EFFETS BIOLOGIQUES DES RAYONNEMENTS. Marc AMMERICH 2015 Mise à jour Domino

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1 EFFETS BIOLOGIQUES DES RAYONNEMENTS Marc AMMERICH 2015 Mise à jour Domino 1

2 Effets cellulaires Effets liés à l exposition Effets déterministes Effets stochastiques Les sources d exposition de l être humain Les principes fondamentaux de la radioprotection EFFETS BIOLOGIQUES DES RAYONNEMENTS 2

3 REMERCIEMENTS Un très grand merci à Bernard LE GUEN qui a présenté lors des 6 ème journées des Personnes Compétentes en Radioprotection organisées par la SFRP, les évolutions dans le domaine des effets biologiques des rayonnements aux faibles doses. Je me suis permis de reprendre une partie de ses transparents car c est une évolution dans la façon d aborder les effets biologiques aujourd hui. 3

4 Aie! ADN RAYONNEMENT Altération de l'adn effet direct sur la molécule effet indirect : création de radicaux libres 4

5 Action des radicaux libres sur les molécules biologiques : * amplification, * cascade complexe d évènements sur une durée beaucoup plus longue cela constitue l effet indirect Pas spécifique des rayonnements ionisants 5

6 En absence d oxygène: - TLE faible : recombinaison possible HO + H H 2 O e - aq + H + H - TLE élevé : HO + HO H 2 O 2 H + H H2 6

7 En présence d oxygène: EFFETS CELLULAIRES H + O 2 HO 2 perhydroxyle - si beaucoup de H 2 O 2 H 2 O 2 + HO HO 2 + H 2 O L ion superoxyde correspond au premier stade de la réduction de l oxygène H + O 2 HO 2 HO 2 O - 2 7

8 Les cellules se reproduisant le plus vite sont en général les plus radiosensibles villosités intestinales : 3 jours peau : 21 jours globules blancs : 1 mois globules rouges : 4 mois neurones : quelques dizaines d années 8

9 Lésions de L ADN - altération des bases : substitution addition ( adduits) - destruction du désoxyribose - rupture de brins ( simple ou double ) - pontages : intrabrin interbrins ADN-protéines EFFETS CELLULAIRES 9

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11 Les lésions groupées ou LMDS ont-elles des conséquences pour la radioprotection? Beaucoup de travail a été fait ces dernières années pour mieux définir et mesurer ces lésions dans les cellules irradiées et pour déterminer leurs conséquences biologiques. Cependant, LMDS sont difficiles à mesurer en cellules humaines et, leur nombre (si présent) sont tout à fait limités. La plupart des lésions groupées peuvent se composer de CDBs complexe. 11

12 Les lésions groupées ou LMDS ont-elles des conséquences pour la radioprotection? Dans la plupart des cas, les lésions groupées sont réfractaires à une réparation. Ces lésions sont létales pour la cellule et donc non mutagènes. Elles sont ainsi peu susceptibles de contribuer au risque mutagène et cancérogène des RI pour des humains. 12

13 «on a longtemps cru que toute irradiation aussi faible soit-elle était dangereuse car pouvait entraîner une lésion susceptible d évoluer vers un cancer» 2015 c est de nouveau d actualité 13

14 Cellule irradiée Cellule réparée effet nul Cellule détruite effet immédiat Cellule mutée effet tardif 14

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16 Irradiation à faible dose (2 mgy) --->augmente la phosphorylation des protéines impliquées dans des processus métabolique cellulaire (réponse non spécifique liée à la génotoxicité). Irradiation à forte dose (4 Gy)--->augmente la phosphorylation des protéines impliqués dans la protection du génome: réparation de l ADN ou apoptose Une réparation fautive est mutagène et induit un risque de cancer 16

17 Réparation ADN EFFETS CELLULAIRES des différences dans l'efficacité du système de réparation sont soutenues par de diverses données expérimentales ou cliniques, Nature et intensité des effets biologiques observés liées à la quantité d énergie absorbée par les tissus A doses égales, l'effet mutagénique change nettement avec le débit de dose. Quand le débit de dose augmente, la fréquence de mutation après être passé par un minimum augmente fortement 17

18 Ainsi, l'exposition chronique à très bas niveaux de doses peut causer plus de mort cellulaire que celle prévue à partir de l'extrapolation de doses plus élevées. Rothkamm and Löbrich2003 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100(9): Absence de réparation à la plus faible dose (1,2 mgy) 18

19 Pour quelques types cellulaires, la mortalité est très importante à faibles doses d irradiation (pendant les 200 premiers mgy) (Joiner et autres 2001, Marples et autres 2004), avant d'augmenter ensuite. 1) On observe cette hypersensibilité à faible dose dans beaucoup de types cellulaire menant à un taux élevé de mortalité par unité de dose 2) On observe une radiorésistance induite aux doses de plus de 0.5 Gy; et le taux de mortalité par unité de dose devient alors très bas avant d'augmenter de nouveau ensuite. 19

20 A faible dose (1mGy), il n y a pas de signalisation qui conduirait à une réparation du génome Après exposition à faibles doses, les cellules endommagées, potentiellement mutagène sont (probablement en partie seulement) éliminées par apoptose. les gènes lésés à faibles doses (140 genes) incluent la plupart du temps les gènes du métabolisme cellulaire: homéostasie, les protéines messagers, la membrane, le cytosquelette, la synthèse d'arn et de protéine, la chromatine, le métabolisme énergétique, le stress, la mort de cellules et le transport mais rarement des gènes de la réparation d'adn. 20

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23 Réponse cellulaire: EFFETS CELLULAIRES mécanismes de défense fortement non linéaires 2015: attention, étude portant sur des cultures de cellules. La réponse de la cellule semble donc dépendre de: la dose, Le débit de dose le type cellulaire, de la différentiation cellulaire Sensibilité individuelle 23

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25 2015: augmentation des cancers suspectée même aux faibles doses 25

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27 LESION LÉTALE FAVORISÉE À FORTE DOSE OU PAR UN RAYONNEMENT A FORT T.L.E ( ) LÉSION SUBLÉTALE Altération du codage Cellules sexuelles Effets héréditaires Autres cellules Effets somatiques 27

28 EFFETS LIÉS À L EXPOSITION EFFETS DÉTERMINISTES À SEUIL PRÉCOCES (quelques jours à quelques mois) GRAVITÉ FONCTION DE LA DOSE ET DU DÉBIT DE DOSE 28

29 Exposition de la peau EFFETS DÉTERMINISTES à fort débit de dose 5 Gy < D > 10 Gy : Érythème (coup de soleil) 10 Gy < D > 20 Gy : Radiodermite (brûlure du second degré) 25 Gy < D : Radionécrose (risque de cancérisation) sur une longue durée D > 20 Gy : modifications esthétiques 29

30 EFFETS DÉTERMINISTES Exposition de la peau Poils et cheveux 4 Gy < D : Épilation temporaire 15 Gy < D : Épilation définitive 30

31 Exposition de l œil dose unique 2 Gy < D : cataracte au bout de 5 ans (quelques semaines si D ) EFFETS DÉTERMINISTES dose fractionnée 2 Gy < D : cataracte chez certains sujets exposés en quelques semaines 16 Gy < D : cataracte chez tous les sujets exposés 31

32 EFFETS DÉTERMINISTES Exposition de l œil dose fractionnée 15 Gy < D sur la totalité de la vie active empêche l apparition de la cataracte mgy / 50 ans = 300 mgy / an Facteur de sécurité = mgy/an 32

33 Exposition des gonades EFFETS DÉTERMINISTES Dose unique à fort débit de dose Stérilité temporaire Stérilité définitive 0,3 Gy 5 Gy 7 Gy ou moins profondeur 1 cm 7 cm 33

34 Exposition globale 1 à 7 Gy : syndrome hématopoïétique 7 à 15 Gy : syndrome gastro-intestinal > 20 Gy : syndrome nerveux EFFETS DÉTERMINISTES DL 50% = 4,5 Gy 34