MODÉLISATION D UNE MALADIE OCULAIRE AVEC LES SMA

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1 8 e Conférence Internationale de MOdélisation et SIMulation - MOSIM au 12 mai Hammamet - Tunisie «Évaluation et optimisation des systèmes innovants de production de biens et de services» MODÉLISATION D UNE MALADIE OCULAIRE AVEC LES SMA Olfa FAKHFAKH Laboratoire LI3-ISG Tunis Ecole Nationale des Sciences de l Informatique Université Manouba Tunisie fakhfakh.olfa@gmail.com Ouajdi KORBAA Laboratoire LI3-ISG Tunis ISITCom Hammam Sousse Université de Sousse Tunisie Ouajdi.Korbaa@Centraliens-Lille.org RÉSUMÉ : La dégénérescence maculaire liée à l âge (DMLA) est une maladie oculaire qui atteint la macula. Elle se manifeste par une diminution de la vision et l apparition d une tâche sombre. Les problèmes posés par la DMLA s aggravent avec le vieillissement de la population mondiale. Ce travail présente l utilisation des Systèmes Multi-Agents pour la modélisation du comportement des différents composants de la rétine afin d observer l émergence et le développement de la maladie. L intérêt de cette simulation pour les biologistes est de permettre l analyse et la prédiction de l évolution de cette maladie pour appliquer les traitements adéquats. MOTS-CLÉS : Systèmes Multi-Agents, Maladie de la dégénérescence maculaire liée à l âge, Modélisation, Simulation. 1 INTRODUCTION La recherche en informatique tente d aider à la résolution des problèmes environnementaux, sociaux ou médicaux. Ces problèmes sont caractérisés par des modèles très complexes mettant en œuvre plusieurs composantes et contraintes. Un phénomène biologique fait intervenir de très nombreux paramètres dont l influence exacte est souvent difficile à déterminer. S il est facile de proposer un modèle mathématique décrivant l évolution d une maladie par exemple, il est difficile de modéliser et de comprendre ce qui se passe au niveau de chaque cellule. La communauté s est tournée, donc, vers d autres outils : les systèmes multi-agents (SMA) pour leur correspondance structurelle et comportementale avec les systèmes biologiques et ce à n importe quel niveau de granularité. Nous nous intéressons, dans le cadre de ce travail, à l étude du développement et du diagnostic de la maladie oculaire : la Dégénérescence Maculaire Liée à l Age (DMLA). Cette maladie est la principale cause de diminution importante de l acuité visuelle chez les personnes âgées de plus de 50 ans et la première cause de cécité et de baisse d acuité visuelle dans les pays industrialisés [17]. Outre plus qu un million de personnes en France et de 25 à 30 millions dans le monde souffrent de DMLA [11]. Du fait du vieillissement de la population, sa prévalence pourrait augmenter de près de 50% d ici 2020 [13]. Mais malheureusement il n existe actuellement aucun traitement médical ayant démontré son efficacité dans certaine forme de la DMLA et surtout que ses facteurs risque ne sont pas encore déterministes. [3][4][19] Notre objectif est de modéliser le comportement des différents composants de la rétine afin d observer l apparition et le développement de la maladie. On vise aussi à simuler la progression de la maladie avec les systèmes multi-agents pour détecter ou prévoir la DMLA. Ce document est organisé de la manière suivante : Nous consacrons le paragraphe 2 à la justification du choix des SMA dans la simulation en biologie. Nous présentons dans le paragraphe 3 la maladie de la dégénérescence maculaire liée à l âge. La description de la solution adoptée à la modélisation de la DMLA avec les SMA ainsi que la conception du système de modélisation réalisé feront l objet du paragraphe 4. 2 Modélisation Multi-Agent en biologie La simulation en biologie vise à modéliser un phénomène biologique ayant plusieurs paramètres et faire évoluer un système ayant une réalité dans le monde physique afin d essayer de reproduire les différents comportements observés. L idée serait que le système multi-agent considéré donne des pistes pour mieux comprendre le phénomène étudié : en jouant sur les paramètres et en observant les comportements du système, on peut réussir à trouver des facteurs importants qui n avaient pas été observés. L intérêt

2 de la simulation agent pour les biologistes est quelle permet de modéliser et de simuler simplement des systèmes comprenant des cellules et des molécules en interaction grâce à l outil informatique. Les systèmes multi-agents sont le meilleur outil pour cette simulation grâce à leur correspondance structurelle et comportementale avec les systèmes biologiques et ce à n importe quel niveau de granularité.[18] De plus, les principaux atouts de la modélisation multi-agents résident dans sa modularité et son incrémentation et l émergence.[12] [20] Les cellules peuvent être modélisées par des agents et le tissu cellulaire correspond alors à l environnement de ces agents. L ensemble des agents en interaction dans leur environnement constitue le système multi-agents qui peut représenter un système biologique entier. Plusieurs travaux récents se sont intéressés à la modélisation du comportement cellulaire.[5] Nous pouvons citer comme exemple : le système multi-agents large échelle modélisant le fonctionnement des neurones. [9] En particulier, la DMLA est un phénomène biologique très complexe qui nécessite une modélisation et simulation afin de pouvoir suivre son évolution et observer l émergence de cette maladie dans les différents stades. de DMLA restent mal précisés. La DMLA se présente sous deux formes : la forme sèche et la forme humide. L état normal de la rétine est décrit par la figure 1. La forme sèche de la maladie est caractérisée par l accumulation de Drusen et la forme humide par le développement des néovaisseaux choroïdiens, ceci est expliqué par les figures 2et 3. Figure 1: Etat normal de la rétine 3 La maladie de la dégénérescence maculaire liée à l âge La DMLA est une maladie dégénérative rétinienne chronique, évolutive et invalidante, qui débute après l âge de 50 ans. Elle atteint de manière sélective la macula en provoquant une dégénérescence des cellules visuelles rétiniennes.[1] Les photorécepteurs (des cellules visuelles) requièrent une dose massive d oxygène afin de transmettre des signaux de vision au cerveau. En métabolisant l oxygène, ces cellules produisent beaucoup de déchets qui doivent être rejetés de manière efficace afin que toutes les cellules puissent fonctionner normalement. La livraison d oxygène et le rejet des déchets est la tâche de l Épithélium Pigmentaire (EP), de la membrane de Bruch (MB) et de la choroïde qui travaillent ensemble comme une unité sanitaire. L oxygène va des vaisseaux sanguins vers la choroïde, est transféré à la MB et puis vers l EP, et finalement aux photorécepteurs. Les déchets des photorécepteurs font le trajet inverse et sont rejetés. Les problèmes se manifestent lorsqu il y a un maillon faible dans la chaîne.[8][10][6] En vieillissant, la MB s épaissit donc émit moins d oxygène et les cellules de l EP se détériorent donc digère moins de déchets causant ainsi la formation des Drusen. Les photorécepteurs sont alors en manque d oxygène et ne peuvent plus envoyer des signaux visuels au cerveau et finissent par mourir.[2][14] L excès de radicaux libre (par additifs alimentaires, une exposition excessive au soleil et au pollution) favorise le développement de la maladie. Les facteurs de risques Figure 2: Etat de la rétine avec une DMLA sèche Figure 3: Etat de la rétine avec une DMLA humide Dans [15], les auteurs ont proposé une approche de simulation de la rétine utilisant les SMA. L environnement proposé qui modélise la zone centrale du globe oculaire est composé de plusieurs entités hétérogènes : des agents et des objets. Les objets du système sont : Choroïde, Membrane de Bruch, Néovaisseaux, Cellules ganglionnaires, Résidus et Drusen. Les agents sont l EP, les cônes qui sont les photorécepteurs et la couche de l EP qui est considérée comme une organisation. La figure 4 présente l architecture du modèle proposé. DIMA (Développement et Implémentation de systèmes Multi-Agents) est l environnement de développement de ce système. Les sorties de ce système sont une représentation

3 Figure 4: Diagramme de classe du modèle DIMA [15] temps réel qui schématise ce qui se passe au niveau d une partie des cellules rétiniennes d un point de vue échange d oxygène ainsi que le rejet et la digestion des déchets, une image représentant le champ visuel vu par le patient à chaque stade de la maladie, l âge d apparition de chaque stade de la maladie et le taux de cônes en vie par cellule EP. Le simulateur se limite à l étude de l effet de trois facteurs : l âge, la nutrition et l hérédité. L approche utilisée par [16] a le mérite d ouvrir la voie dans un axe aussi novateur qu intéressant. Cependant, elle présente quelques inconvénients ou limites. D abord, d un point de vue informatique étant donné qu elle utilise des entités hétérogènes. En effet, cela peut poser des problèmes de communication et envoie de messages entre agents et objets lors de l implémentation. Par exemple l agent EP et l objet MB collaborent pour passer l oxygène aux photorécepteurs, ainsi que pour indiquer la quantité de Drusen cumulée. Donc un grand nombre de messages s échange entre les deux, et ceci n est pas réalisable entre un agent et un objet. Ensuite, d un point de vue applicatif étant donné qu elle donne en sortie de cônes en vie par cellules EP avec une grande précision malgré que les facteurs d atteinte de la DMLA ne soient pas encore déterministes et les facteurs de risques pris en compte sont trop limités. niveau de granularité. Ainsi les caractéristiques des SMA répondent aux besoins du problème. En effet, la rétine est un environnement variable dont de nouvelles cellules se créent et d autres disparaissent, d où le système (rétine) doit pouvoir aussi s adapter dynamiquement au retrait/ajout de nouveaux composants et aux modifications de l environnement. Ceci est plus aisé avec les SMA grâce à la modularité, l évolutivité et l ouverture. De plus, cette maladie fait intervenir plusieurs entités hétérogènes appartenant à des niveaux hiérarchiques différents. Ces entités ont besoin de communiquer pour échanger les informations nécessaires au fonctionnement de la rétine. D où l avantage d utiliser les SMA par rapport l Orienté Objet car les SMA présentent l atout de communication, négociation et collaboration qui ne sont pas définies pour un objet. En outre chaque système naturel; en particulier notre système biologique; présente une certaine intelligence et souvent l émergence de nouveaux comportements sans qu elles soient préalablement définies. Cette émergence résulte des interactions multiples entre les agents du système. C est exactement ce qui exige notre modèle puisque la détection de la maladie nécessite une intelligence et on ne sait pas à priori la vie sociale à mettre si on désire modéliser avec les objets. Donc les cellules de la rétine seront modélisées par des agents et le tissu cellulaire de la macula correspond alors à l environnement de ces agents. L ensemble des agents en interaction dans leur environnement constituera le système multi-agents qui représentera la rétine. Ainsi notre système est composé d agents autonomes. Chaque agent s intéresse à une partie bien déterminée de la procédure de vision. Ces agents coopèrent entre eux afin d assurer le fonctionnement normale de la rétine avec le rôle métabolique et celui phagocytaire, ainsi de détecter la maladie. La communication entre les différents agents est assurée par envoi de messages. 4 Proposition de modélisation de la DMLA par SMA 4.1 Modélisation multi-agents de la DMLA Notre objectif est de modéliser le comportement de la rétine afin d observer l apparition et le développement de la maladie DMLA. Nous cherchons ainsi à simuler la progression de la maladie pour détecter ou prévoir la DMLA. Nous avons opté aux systèmes multi-agents comme outils de simulation pour leur correspondance structurelle et comportementale avec les systèmes biologiques et ce à n importe quel Figure 5: Modélisation des cellules de la macula

4 La figure 5 présente l architecture proposée du système multi-agents qui modélise la rétine humaine avec ces différentes membranes. En effet, on trouve dans cette figure le trajet de l oxygène (en bleu) et celui de déchet (en noir) entre les agents cellules. L oxygène va des vaisseaux sanguins vers la choroïde, est transféré à la membrane Bruch et puis vers l EP, et finalement aux photorécepteurs. Les déchets des photorécepteurs font le trajet inverse et sont rejetés. Les résidus sont cumulés sous forme de Drusen entre l EP et la MB. En cas de manque d oxygène la choroïde crée de nouveaux néovaisseaux qui détruisent la MB et l EP. 4.2 Architecture générale proposée du SMA L architecture de notre système SyMMO (Système de Modélisation de Maladie Oculaire) est celle d un système multi-agents communicant. Les agents considérés ont besoin les uns des autres pour réaliser leur fonction en coordonnant leur travail. Ils décident en fonction des stimulus de leur environnement et communiquent entre eux par envoi de messages. Les décisions ne sont pas prises par un observateur global mais par chacun des agents. la macula sont des agents réactifs qui réalisent leurs fonctions naturels sans intelligence. Et nous proposons un agent cognitif qui a comme rôle détecter la maladie et de préciser sa forme. Nous disposons aussi deux catégories d agents : l agent Cellules et l agent Détecteur. Les agents cellules sont des membranes de la macula qui sont des acteurs principaux pour la vision humaine et dans lesquelles se développe la maladie DMLA. Ces cellules sont les Photorécepteurs, l Epithélium Pigmentaire, la membrane de Bruch et la Choroïde. Chaque cellule sera modélisée par un agent réactif qui est diriges par des mécanismes de motivation le poussant à accomplir une tâche, tels que la satisfaction d un besoin interne comme maintenir un niveau énergétique et un taux d oxygène. Ces agents cellules ont a un comportement reflexe Stimulus/Action et utilisent des mécanismes de réaction aux évènements, comme la digestion des déchets par l Epithélium pigmentaire dés leur rejet par les Photorécepteurs. La deuxième catégorie d agents est le détecteur qui est un agent cognitif et a pour rôle de détecter la maladie avec ses différents stades. Cet agent dispose d une base de connaissance comprenant l ensemble des informations et des savoir-faire nécessaires à la réalisation de leurs tâches et à la gestion des interactions avec les autres agents et avec son environnement. En effet, à partir des états des différents agents cellules, l agent détecteur détermine l état global de la rétine et la forme de la maladie. Par exemple si l agent Membrane de Bruch a alerté une déchirure et l agent EP a annoncé un décollement en plus plusieurs agents Photorécepteurs sont disparus alors l agent détecteur déclare une DMLA humide. 4.4 Description interne de l agent Choroïde Figure 6: Architecture du SyMMO La figure 6 illustre les différents agents et les relations qui les relient. Une flèche double-sens entre deux agents signifie que des données ou des messages sont échangés entres ces deux agents. Par ailleurs, une simple flèche signifie que la communication est dans un seul sens. Par exemple, l agent Photorécepteur rejette les déchets à l agent EP et ce dernier envoie l oxygène au Photorécepteur. Par contre la Membrane de Bruch envoie les mesures de résidus à l agent Détecteur et l agent Détecteur n envoie aucun message aux agents Membrane de Bruch. L ordre de transmission de messages est aléatoire, c est-à-dire pas d agent coordinateur qui gère l envoie de message. 4.3 Description des agents Notre système SyMMO est composé de deux types d agents ; réactif et cognitif. En effet les cellules de Nous décrivons dans Table1 la description interne de l agent Choroïde tout en dégageant ses objectifs, ses comportements, ses opérations, ses accointances et ses connaissances. 4.5 Communication entre les agents La communication entre les différents agents est par envoie de messages. Chaque agent possède ses propres connaissances et ne les partage pas avec les autres agents. Les agents sont capables de dialoguer entre eux et chaque concept a la même signification pour tous les agents puisqu ils partagent une ontologie commune. Par conséquence on définie les ontologies suivantes : Oxygène, Déchet, Lumière, Signal, Etat et Néovaisseaux. Par exemple l ontologie oxygène est définie pour tous les agents Cellules et elle a comme attribut le taux d oxygène émie ou reçu. L ontologie lumière est définie pour les agents photorécepteurs et elle signifie les photons de lumière reçu de l extérieur et émis au cerveau et elle est définie aussi pour l agent

5 Agent Choroïde Rôle : - Rôle métabolique : approvisionner la membrane de Bruch en Oxygène. Comportements : - Oxygéner la Membrane de Bruch périodiquement selon la tension de l œil du patient. - Développer des Néovaisseaux pour compenser le manque d oxygène. - Informer l agent Détecteur la dimension des Néovaisseaux développés pour signaler le stade de la maladie. Opérations : - Calculer le taux d oxygène émis à la Membrane de Bruch. - Calculer la dimension des Néovaisseaux qu il faut développer. Accointances : L agent Choroïde communique avec deux types d agents : - Agent Membrane Bruch : C est une relation dans un seul sens. En effet, l agent Choroïde passe l oxygène à la MB. - Agent Détecteur : C est une relation dans un seul sens. En effet, l agent Choroïde informe l agent Détecteur de la dimension des Néovaisseaux développés. Connaissances Statiques : - Age - O2 requis : Taux d oxygène nécessaire pour se nourrir Connaissances Dynamiques : - O2 émis : taux d oxygène émis à la Membrane de Bruch qui dépend de l état de la personne. - Période d émission d O2 qui dépend de la tension de la personne. - Néovaisseaux développés qui est proportionnelle à la quantité d oxygène manquante. Figure 7: Diagramme de collaboration Une partie pour la visualisation d une section de la macula dans laquelle toutes les membranes sont schématisées et on visualise d une façon claire et détaillée le changement d état de chacune d elle pour chaque forme et stade de la maladie. Un Tableau récapitulatif contient l état des différentes membranes en détail ainsi que le taux d oxygène circulant dans chaque membrane (reçu, consommé et émis) et le taux de déchet rejeté par les photorécepteurs et celui digéré par les EP et aussi celui cumulé sur la MB. On trouve de plus la dimension des Néovaisseaux développé par la choroïde. Fonctionnement normal Puisque toutes les membranes sont en bonne état donc l émission du signal de vision est équivalente à la lumière reçue par les photorécepteurs, comme le montre les figures 8 et 9. Table 1: Description de l agent Choroïde détecteur afin de déterminer le niveau de cécité visuelle en comparant la quantité de lumière reçu à celle émis. La figure 7 présente le diagramme de collaboration. Il s agit d une description des interactions entre les agents composant le système. Le diagramme de collaboration se concentre sur les relations d interaction entre les agents. Il représente un ensemble de rôles joués par les agents dans un contexte particulier, ainsi que les liens entre eux. La dimension temporelle est ajoutée grâce à des numéros de séquence. Nous présentons avec ce diagramme le fonctionnement normal de la macula et les différents messages échangés entre ces agents avec un ordre chronométrique. 4.6 Mise en œuvre L interface de notre application contient trois parties. Une partie de configuration des paramètres de patient permet à l utilisateur d entrer des paramètres qui peuvent être utiles pour la détection de la DMLA. Figure 8: Exemple d interface de macula normale Macula atteinte par une DMLA humide On remarque que le manque excessif d oxygène a fait développer une grande dimension de NVC ce qui a mené à déchirer la Membrane de Bruch, décoller et couper les liaisons entre les EP, et faire disparus quelques photorécepteurs. De plus, on trouve que le signal de vision est beaucoup plus inférieur à la lumière reçue. L agent détecteur a signalé donc une hémorragie, il s agit d une DMLA

6 Figure 9: Exemple de détails de macula normale humide comme le montre les figures 10 et 11. que la quantité de Drusen cumulée augmente avec l âge et le taux de lumière reçu par l œil. Ceci est dû à plusieurs facteurs. En effet, en augmentant le taux de lumière, les cellules visuelles seront en manque d oxygène ce qui mène à leur dysfonctionnement, ainsi les photorécepteurs produisent plus de déchets qui s accumulent et ne peuvent plus être rejetés par l EP. Donc le patient sera atteint d une DMLA sèche avec un âge plus récent. Ces résultats démontrent aussi que la cumulation des déchets cause une cécité visuelle, en effet on remarque que le taux de lumière émis est trop inférieur à celui reçu. Les résultats déjà trouvés dans [7] confirment que l exposition excessive au soleil éventuellement à la lumière favorise le développement de la DMLA. D une part ce simulateur permet d expliquer l évolution de la maladie et de comprendre le fonctionnement d une partie du système oculaire. En fait en accélérant dans le temps tout en gardant les données entrées comme la tension de l œil, l âge, le niveau de lumière reçu et certains facteurs de risques comme l environnement et les aliments, le simulateur donne en détail l état de chaque cellule de la macula ce qui permet à aider dans le diagnostique du patient, prévoir la forme de DMLA détectée et le niveau de cécité visuelle à un âge prés. 5 Conclusion et perspectives Figure 10: Exemple d interface de DMLA humide Figure 11: Exemple de détails de DMLA humide Evaluation fonctionnelle Pour notre modèle il est impossible de déterminer les valeurs empiriques du système oculaire. En effet jusqu à l heure actuelle on ne dispose pas les mesures exactes de l oxygène ni de déchet qui circulent entre les membranes de la macula. On se limite alors à la validation qualitative du modèle SyMMO tout en comparant les résultats trouvés à des indicateurs définis au niveau macroscopique comme la moyenne d âge d atteinte de DMLA sèche et humide. Les résultats de la simulation montrent Dans ce papier nous avons proposé un modèle du comportement des différents composants de la rétine en utilisant les systèmes multi-agents. Ce modèle permet d observer l émergence et le développement de la maladie de la dégénérescence maculaire avec ses deux formes sèche et humide. L approche proposée est simple et légère de point de vue mémoire et temps de calcul puisque nous proposons un nombre réduit d agents et la communication entre eux est assurée par des ontologies. De plus nous avons préparé le terrain pour ajouter d autre facteurs de risque et de les mettre avec une certaine probabilité d intervention. Un autre avantage de ce modèle c est qu il permet de visualiser les détails des agents et les messages échangés entre eux pour pouvoir déterminer exactement les causes de la maladie. La contribution de ce travail est double. D une part, nous avons pu toucher de près le domaine de la simulation multi-agents en biologie, voir ses exigences et connaitre ses limites et finalités. D autre part, nous avons eu l occasion idéale de nous y intéresser en concevant une solution fonctionnelle qui répond à différentes questions : Comment modéliser un tel système qui nécessite la considération d un nombre important d entités hétérogènes interagissant à différents niveaux? Comment visualiser l évolution d une maladie en variant les paramètres qui interviennent dans son développement tout en accélérant dans le temps de réponse?

7 Comme perspectives nous envisageons de comparer les résultats obtenus avec des cas réels recensés et de déterminer la probabilité de l atteinte de la DMLA. Les travaux actuels s intéressent à l enrichissement du modèle par la prise en compte d autres facteurs intervenants dans le déclenchement de la maladie ainsi que les effets des traitements sur l évolution des cas. De plus une étude comparative avec des cas réels nous permettra d affiner les valeurs des différents paramètres et d envisager un pronostic précaire de la pathologie. De même l étude de l efficacité du modèle SMA est nécessaire pour en améliorer les performances. REMERCIEMENTS Les auteurs remercient Prof. S. Ben Yahia et Dr. R. Kahloun (Service d Ophtalmologie du CHU Fattouma Bourguiba de Monastir, Tunisie) pour l aide apportée dans la compréhension du problème et la discussion des résultats. REFERENCES [1] AQDM, Association québécoise de la dégénérescence maculaire, consulté le 22/02/2009. [2] Al-Hussainia H, Jeffery G, Lundha P, Schneidersa M. Drusen are associated with local and distant disruptions to human retinal pigment epithelium cells. Institute of Ophthalmology, University College London, United Kingdom, Experimental Eye Research. 88(3): , mars [3] Behar-Cohen F, Berdugo M, Polak F. Dégénérescence maculaire liée à l âge exsudative : efficacité et limites des différents traitements, Journal Français d Ophtalmologie. 31(5): , May [4] Behar-Cohen F, Berdugo M, Sennlaub F. Espoirs thérapeutiques dans la dégénérescence maculaire liée à l âge. Médecine/Science. 23(2):81-103, [5] Boss T, Jonker CM, Treur J. Modeling the dynamics of intracellular processes as an organization of multiple agents. In MAS- BIOMED 05 First International Workshop on Multi-Agent systems for Medicine, Computational biology and bioinformatics , [6] Brent H, Evrier MD. La dégénérescence maculaire liée à l âge. Ophtalmologie, Conférences Scientifiques. 2(2), [7] Chung C, Roy M, Gary G. Association between dietary glycemic index and age-related macular degeneration in nondiabetic participants in the Age-Related Eye Disease Study. American Society for Nutrition, Am J Clin Nutr, 8:86-180, 2008 [9] Colloc J. Un système multi-agents neuronal: vers des systèmes d information épigénétiques. Revue Systèmes d Information et Management.5(4):55-71, [10] Coscas G, Haddad WH, Soubrane G. Dégénérescence maculaire liée à l âge et apoptose. Journal Français d Ophtalmologie. 26(3): , mars [11] Dreyer V, Edmund J, Gregersen E. Occurrence of Drusen, pigmentary changes and exudative changes in the macula with reference to age-related macular degeneration. An epidemiological study of 1000 aged individuals. Official Journal of the Nordic Ophthalmological Societies and the European Association for Vision and Eye Research, Acta Ophthalmologica. 68(4): , May [12] Ferber J. Les systèmes multi-agents, vers une intelligence collective, Inter Editions, Paris, [13] Friedman DS, Muñoz B, O Colmain BJ. Prevalence of age-related macular degeneration in the United States. Arch Ophthalmol. 122: , [14] Grossnihlatis HE, Spraul CW. Characteristics of Drusen and Bruch s membrane in postmortem eyes with age-related Macular degeneration, Archives of Ophthalmology. 115(2): , [15] Hamila W. Simulation multi-agents du fonctionnement de la rétine. Mémoire de mastère de Recherche. Institut Supérieur des Sciences Appliquées et de Technologie de Sousse (ISSAT Sousse), Tunisie, 2009 [16] Hamila W, Rejeb L, Ben Yahia S, Simulation de la rétine par les systèmes multi-agents, Poster-session démonstrations, JFSMA 09 17ème Journées Francophones des Systèmes Multi-Agents, Octobre, [17] Mariotti SP, Pascolini D, Pokharel GP. Global update of available data on visual impairment: a compilation of population-based prevalence studies. Ophthalmic Epidemiol. 11(2):67-115, [18] Muller JP, Van H, Parunak D. Vers une méthodologie de conception de systèmes multi-agents de résolution de problème par émergence. JFIADSMA 98-Journée Francophones IAD et SMA, [19] Nguyen TH, Stievenart JL. Réponse corticale dans la DMLA (Deuxième partie) Étude en IRM fonctionnelle. Journal Français d Ophtalmologie. 27(9-C2):72-86, novembre [20] Wooldridge M. An Introduction to Multi-Agent Systems, JOHN WILEY & SONS, LTD Editions, Angleterre, [8] Cohen SY, Desmettre Th. Dégénérescence maculaire liée à l âge. ATLAS en Ophtalmologie, Edition 05/2009 ELSEVIER.