Nouveaux Antibiotiques

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1 Nouveaux Antibiotiques Pr Christian Chidiac 16 octobre 2014

2 A Changing Landscape for Numbers of Approved Antibacterial Agents Number of agents approved Resistance Bars represent number of new antimicrobial agents approved by the FDA during the period listed. IDSA. Bad Bugs, No Drugs. July 2004; Spellberg B Clin Infect Dis. 2004;38: ; New antimicrobial agents. Antimicrob Agents Chemother. 2006;50:1912

3 Télavancine : Indications Thérapeutiques Traitement des pneumonies nosocomiales, Y compris les PAVM, Connues ou suspectées d être dues à SARM. Ne doit être utilisé que dans les situations où l'absence d'alternatives adaptées est connue ou suspectée. Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

4 Télavancine : Posologie et Mode d Administration Adultes 10 mg/kg, une / 24 heures, pendant 7 à 21 jours. Population pédiatrique Sécurité et efficacité non établieschez les enfants < 18 ans aucune donnée disponible. Insuffisant rénal ClCr > 50 ml/mn : 10 mg/kg/24h ClCr ml/mn : 7,5 mg/kg/24h IRA, ClCr < 30 ml/mn y compris si dialyse : Contre-indication Insuffisant hépatique : Aucune donnée si insuffisance hépatique sévère (score Child-Pugh C) Patients obèses, Patients âgés : Adaptation au poids et à l âge

5 Télavancine : Mises en Garde Spéciales, Précautions d Emploi Insuffisance rénale Dans les études cliniques, un risque accru de mortalité a été observé chez les patients présentant une insuffisance rénale aiguë préexistante qui recevaient VIBATIV. Mortalité toutes causes confondues : IRA + : télavancine: 32/73 (44 %) vs vancomycine : 16/64 (25 %) IRA - : 118/678 (17 %) vs 124/688 (18 %) L utilisation de télavancine est contre-indiquée chez les pts présentant une insuffisance rénale aiguë préexistante chez les pts présentant une insuffisance rénale sévère

6 Télavancine : Mises en Garde Spéciales, Précautions d Emploi La fonction rénale (créatininémie et débit urinaire pour recherche d une oligurie/anurie) doit être contrôlée chaque jour pendant au moins les 3 à 5 premiers jours de traitement et toutes les 48 à 72 heures ensuite. La dose initiale et les adaptations posologiques pendant le traitement doivent être basées sur la clairance de la créatinine calculée ou mesurée conformément au schéma posologique En cas de diminution importante de la fonction rénale au cours du traitement, le bénéfice de la poursuite du traitement par VIBATIV doit être évalué. Autres facteurs susceptibles de majorer le risque de néphrotoxicité Administration concomittante de médicaments néphrotoxiques Maladie rénale préexistante Comorbidité prédisposant à une dysfonction rénale (diabète, insuffisance cardiaque congestive, hypertension.

7 Télavancine : Mises en Garde Spéciales, Précautions d Emploi Red man syndrome Hypersensibilité, anaphylaxie Allongement QTc Ototoxicité Colite, colite pseudomembraneuse Interaction avec les tests de coagulation INR, Temps de Céphaline Activé, TCA, tests du facteur Xa basés sur la coagulation

8 Telavancin Against MSSA in a Rabbit Meningitis Model and Determination of Kinetic Parameters Inoculum Killing rate/h (Δlog10 cfu/ml.h) Killing rate/h (Δlog10 cfu/ml.8h) TLV 5.02± ± ±0.93 VAN 5.20± ± ±1.19 TLV 5.02± ± ±0.93 VAN 5.20± ± ±1.19 Mean (SD) CSF concentrations of telavancin following intravenous administration of 30 mg/kg at 0 and 4 h. Each group : 10 animals Relatively reduced activity of telavancin against MSSA Low CSF/MIC ratio of from 0.9 to 1.9 2/4 CSF samples from rabbits that were not sterilized contained the lowest levels of telavancin. Higher dosage should be tested Stucki A AAC 2006;50:

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10 Télavancine : Mises en Garde Spéciales, Précautions d Emploi

11 Nouvelles Céphalosporines Forte affinité pour PBP2a (et PBP2x) : Active sur les SARM Active sur PSDP Deux produits assez proches (prodrug) Ceftaroline fosamil AMM EMA 2012 ICPTM et PAC Ceftobiprole medocaril AMM EMA 2013 PAC

12 Ceftaroline AMM européenne, août 2012 Infections compliquées peau et tissus mous (2 études phiii) durée de traitement 5 à 14 jours Pneumonies communautaires hospitalisées (2 études phiii) durée de traitement 5 à 7 jours Céphalosporine/ Bactéricide Liaison de très forte affinité pour la PLP2a spécifique du SARM (en plus de PLP1, PLP2 et PLP3) Liaison de meilleure affinité pour PLP2a et 2b et PLP2x +++ du S. pneumoniae résistant à la pénicilline et aux CIIIG anti-pneumococcique PA-SME (0,4 CMI) = 2 à 10h > PAE = 1 à 2h pour Sp et SD (AAC 2007; 53: )

13 Ceftaroline Autorisation de Mise sur le marché : Zinforo est indiqué chez les adultes dans le traitement des infections suivantes : Infections compliquées de la peau et des tissus mous (ICPTM) Pneumonies communautaires (PC)

14 Ceftaroline : Infections Compliquées de la peau et des tissus mous

15 La non-infériorité a été démontrée dans les différentes études aux seuils prédéfinis (borne inférieure de l IC de la différence > -10%), dans la population mitt

16 Ceftaroline et ICPTM Limite des études : Il n y a pas de données sur la ceftaroline dans le traitement des ICPTM chez les groupes de patients suivants : les immunodéprimés, les patients présentant un choc septique/un sepsis sévère, des fasciites nécrosantes, des abcès périrectaux et chez les patients avec des brûlures étendues et du 3ème degré. Il existe une expérience limitée dans le traitement des infections du pied chez le diabétique. La prudence est recommandée lors du traitement de tels patients Bactéries à Gram positif (Staphylococcus aureus, incluant les souches résistantes à la méticilline, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Groupe des Streptococcus anginosus (incluant S. anginosus, S. intermedius et S. constellatus), Streptococcus dysgalactiae) Bactéries à Gram négatif (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii)

17 Ceftaroline vs Ceftriaxone in a Highly Penicillin Resistant Pneumococcal Pneumonia Rabbit Model using Simulated Human Dosing Modèle de pneumonie lapin avec cinétique humanisée équivalente à 600 mg x 2/j en IV de ceftaroline et 1g IV /j de CRO Croizier-Bertin D AAC July 2011

18 In Vivo Efficacy of Ceftaroline Fosamil in a Methicillin-Resistant and PVL-Producing Staphylococcus aureus Rabbit Pneumonia Model

19 In Vivo Efficacy of Ceftaroline Fosamil in a Methicillin-Resistant and PVL-Producing Staphylococcus aureus Rabbit Pneumonia Model

20 Ceftaroline et PAC

21 Ceftaroline et PAC

22 Ceftaroline et PAC

23 Ceftaroline et PAC Limite des études : Aucun cas de PC due à un SARM n a été inclus dans les études. Les données cliniques disponibles ne peuvent pas étayer l efficacité de la ceftaroline vis-à-vis de souches de S. pneumoniae non sensibles à la pénicilline. Il n y a pas de données sur la ceftaroline dans le traitement de la PC dans les groupes de patients suivants : les immunodéprimés, les patients présentant un choc septique/un sepsis sévère, les patients avec une maladie pulmonaire grave sous-jacente, ceux avec un index de sévérité des pneumonies PORT de classe V, et/ou une PC nécessistant une ventilation à l admission, les patients nécessitant des soins intensifs. La prudence est recommandée lors du traitement de tels patients Bactéries à Gram positif (Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus uniquement les souches sensibles à la méticilline). Bactéries à Gram négatif (Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae).

24 Ceftaroline et Tranparence: ICPTM 4. Place de Zinforo dans la stratégie thérapeutique 4.1 Dans le traitement des ICPTM : La ceftaroline peut être proposée dans les infections associées aux soins (nosocomiales ou non) non nécrosantes de type cellulites extensives, abcès, plaies ou escarres surinfectées sans notion de colonisation antérieure à pyocyanique. Elle a l avantage d être aussi efficace qu une association d antibiotique de type vancomycine/aztréonam. En revanche, en cas d infection des parties molles et/ou cutanée avec nécrose ou de suspicion d infection à pyocyanique, l efficacité sera potentiellement moins bonne en raison de la moindre activité In vitro et de l absence de données cliniques. La ceftaroline n est pas moins bien tolérée que la vancomycine et ne nécessite pas de surveillance des concentrations plasmatiques et de la fonction rénale.

25 Ceftaroline et Tranparence: PAC 4.2 Dans le traitement des PAC La ceftaroline n a pas démontré d intérêt dans les pneumopathies communautaires en raison : de l absence de données d efficacité en cas de pneumopathies à staphylocoque et à S. pneumoniae non sensibles à la pénicilline, d un risque de sélection de résistance du à son spectre trop large. En conséquence, la ceftaroline n a pas de place dans les PAC compte tenu de l existence d alternatives thérapeutiques plus simples d emploi et de spectre plus étroit.

26 Ceftaroline et Tranparence : Bilan La Commission considère que le service médical rendu par ZINFORO est important dans le «traitement des infections compliquée de la peau et des tissus mous», sous réserve du respect des mises en gardes et précautions particulières d emploi. La Commission considère que le service médical rendu par ZINFORO est insuffisant dans le «traitement des pneumonies aiguës communautaires» pour justifier une prise en charge par la solidarité nationale au regard des alternatives existantes.

27 MAIS Propriétés de classe (C3G injectables), l activité sur les SARM démontrée in vitro, l activité démontrée sur des modèles expérimentaux d endocardite infectieuse et d osteomyélite aigue à SARM chez le lapin ++++ Intérêt de la ceftaroline dans les situations suivantes : Pneumonie fortement suspectée à SARM, en réanimation : contexte post grippal, pneumonie nécrosante, hémorragique, gravissime, la ceftaroline se substituant au cefotaxime recommandé par l AFSSAPS (avis HAS, Tableau 2.5, page 10/27). Pneumonie documentée à SARM, en réanimation, lorsque les autres anti-staphylococciques actifs sur le SARM ne peuvent être utilisés (allergie vraie, toxicité). Endocardite infectieuse documentée à SARM, lorsque les autres anti-staphylococciques actifs sur le SARM ne peuvent être utilisés (allergie vraie, toxicité) dans le cadre des associations proposées par les recommandations. Les DHBN et FN, documentées à SARM, lorsque les autres anti-staphylococciques actifs sur le SARM ne peuvent être utilisés (allergie vraie, toxicité) dans le cadre des associations proposées par les recommandations, en assurant une couverture contre P. aeruginosa et les anaérobies selon la clinique et les résultats microbiologiques. Infections ostéoarticulaires complexes, documentées à SARM, lorsque les autres antistaphylococciques actifs sur le SARM ne peuvent être utilisés (allergie vraie, toxicité) dans le cadre des associations proposées par les recommandations, et après avis en Réunion de Concertation Pluridisciplinaire IOAc. Et avec accord du référent antibiotique local ou de l infectiologue (Hotline).

28 Ceftaroline : IcPTM Non-infériorité démontrée dans les différentes études aux seuils prédéfinis (borne inférieure de l IC de la différence > -10%), dans la population mitt et CE

29 Ceftaroline : PAC

30 Ceftobiprole

31 Ceftobiprole Ceftobiprole médocaril Cephalosporine de 3 ème génération, active sur SARM Indications revendiquées : Infections compliquées de la peau et des tissus mous, y compris pied diabétiquesans ostéomyélite associée Pneumonies CAP in hospitalized patients NP (non VAP)

32 Ceftobiprole & Pneumonies

33 Ceftobiprole

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39 Ceftobiprole & PN non VAP

40 Ceftobiprole & NP

41 Ceftobiprole & Infections Compliquées Peau et Tissus mous

42 Ceftobiprole & Infections Compliquées Peau et Tissus mous

43 Ceftobiprole The CHMP adopted a GCP inspection request in February 2009 for the inspection of the two pivotal clinical trials BAP00154 and BAP The inspection request involved four investigator sites and the CRO, responsible for monitoring and study management. All of these sites were involved in the conduct of both trials. The inspections were conducted between June-July Taking into account the results of the CHMP requested inspections, as summarised in the Integrated Inspection Report (IIR) issued on 15 September 2009, the inspection team concluded from the observed deviations that the conduct of the studies BAP00154 and BAP00414 was not fully compliant with GCP. The GCP inspectors recommended the exclusion of the data from 2 out of the 4 investigator sites inspected. Although no critical findings were identified during the inspection of the CRO, inadequate monitoring was observed at 2 out of the 4 investigator sites inspected

44 Ceftobiprole It is therefore concluded that: These trials cannot be considered to have been conducted in accordance with GCP as required by Annex I of Directive 2001/83/EC. The statement provided in the clinical overview and in the Clinical Study Report concerning GCP compliance can no longer be considered valid. It is recommended that the studies BAP00154 and BAP are not reliable for evaluation in connection with the evaluation of the Zeftera MAA.

45 Ceftobiprole Infections compliquées peau et tissus mous Pneumonie communautaire hospitalisées Pneumonies nosocomiales non VAP?