Les insulines Dispositifs d administration

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1 Les insulines Dispositifs d administration Découverte et production Vue d ensemble des insulines Les dispositifs d injection Autres voies d administration

2 Plan I. Historique production II. Vue d ensemble des insulines III. L injection d insuline IV. Autres voies d administration

3 Plan I. Historique production II. Vue d ensemble des insulines III. L injection d insuline IV. Autres voies d administration

4 I. Historique production d insuline Découverte de l insuline en 1923 : Banting, Best, Mac Leod, Collip, université de Toronto, prix Nobel de médecine Isolement à partir d extraits de pancréas de bœuf et de porc

5 I. Historique production d insuline Jusqu aux années 70, insulines d origine animale Purification améliorée au fil du temps (élimination d impuretés : protéines, hormones pancréatiques autres que l insuline ) Abandon dans le années 80 des préparations à partir de pancréas de bœuf (crise de la vache folle) Production d insuline humaine à partir de bactéries (Escherichia Coli) et de levures (Saccharomyces cerevisiae)

6 I. Historique production d insuline Allongement de la durée d action de l insuline Insuline + protamine (laitance de poisson) = insuline NPH Précipitation des complexes insuline-protamine NPH : Neutral Protamin Hagedorn : Dr Hagedorn montre en 1934 que la protamine contenue dans le sperme de saumon permet de fixer l insuline et de la relarguer régulièrement 14 à 18h. Après injection SC protéolyse du complexe Libération progressive de l insuline

7 I. Historique production d insuline Allongement de la durée d action de l insuline Insuline + protamine (laitance de poisson) = insuline NPH Insuline + Zinc à ph neutre Précipitation des complexes insuline-protamine Formation d un précipité Après injection SC protéolyse du complexe Solubilisation après injection Libération progressive de l insuline Libération progressive de l insuline Rq : Umuline zinc retirée du marché Production par génie génétique d analogues lents ou rapides de l insuline humaine

8 Production d analogues de l insuline Insuline humaine : 2 chaînes d acides aminés reliées par 2 ponts disulfures interchaîne et pont disulfure dans la chaîne A Chaîne A : 21 acides aminés Chaîne B : 30 acides aminés Synthèse d analogues en modifiant la séquence des AA Objectif : modifier le profil pharmacocinétique sans altérer les propriétés biologiques

9 Exemples d analogues de l insuline Analogues rapides : - insuline asparte (novorapid*) : l acide aminé L- aspartique remplace une proline - insuline lispro (humalog*) : inversion entre la proline et la lysine Analogue lent : - insuline glargine (lantus*) : ajout de 2 arginines et remplacement d une asparginine par une glycine

10 Plan I. Historique production II. Vue d ensemble des insulines III. L injection d insuline IV. Autres voies d administration

11 Plan I. Historique production II. Vue d ensemble des insulines II.1 Insulines rapides II.2 Insulines d action ultra-rapides II.3 Insulines NPH II.4 Insulines mélangées II.5 Insulines lentes III. L injection d insuline IV. Autres voies d administration

12 II. Vue d ensemble des insulines II.1 Les insulines rapides Insuline rapide Actrapid Insuman rapide Umuline rapide Insuline rapide

13 II. Vue d ensemble des insulines II.1 Les insulines rapides Insuline rapide Actrapid Insuman rapide Umuline rapide Utilisation : injection 30 min environ avant chaque repas action dure qq heures et cesse avant le repas suivant Objectif : apporter le pic d insuline nécessaire pour contrôler l apport glycémique du repas (insuline prandiale) Dose adaptée selon la mesure de glycémie préprandiale Vérification 1 à 2 h après de l ajustement de la dose

14 II.2 Les insulines d action ultra rapide Analogue ultra-rapide Humalog Novorapid Fabrication par génie génétique Humalog = Insuline lispro

15 II.2 Les insulines d action ultra rapide Analogue ultra-rapide Humalog Novorapid Fabrication par génie génétique Pic d action plus rapide et durée d action plus courte (ne s accumule pas dans les tissus SC) Utilisation : Injection juste avant chaque repas (confort) Permet d éviter les pics glycémiques précoces Action très courte : doivent être associés à une insuline lente

16 II.3 Les insulines NPH ou intermédiaires ou semi-lentes Insuline intermédiaire Insuman basal Umuline NPH Insuline NHP

17 II.3 Les insulines NPH ou intermédiaires ou semi-lentes Insuline intermédiaire Insuman basal Umuline NPH Utilisation : Injection le soir au coucher : assure un niveau basal d insuline pour la nuit Peut être associée à une injection le matin pour couvrir toute la journée

18 II.4 Insulines mélangées rapides + NPH Insuman Comb (15, 25, 50% d insuline rapide) Umuline profil 30 Mixtard 10, 20, 30, 40 et 50

19 II.4 Insulines mélangées rapides + NPH Insuman Comb (15, 25, 50% d insuline rapide) Umuline profil 30 Mixtard 10, 20, 30, 40 et 50 NPH seules ne peuvent compenser le pic glycémique post prandial d où leur association à des insulines rapides Objectif : fournir à la fois l insuline basale et bolus pour diminuer le nombre d injections Utilisation : 2 ou 3 injections par jour 30 min avant les repas d où le développement de mélanges avec les analogues ultra rapides

20 II.4 Insulines mélangées rapides + NPH Inconvénients : Rigides dans le rapport basal / bolus Ne permet pas d adaptation des doses en fonction de la mesure de glycémie Peu indiquées dans le traitement du diabète de type 1 Indications : Diabète de type 2 Patient ne pouvant ou ne souhaitant pas appliquer un schéma plus contraignant

21 II.4 Analogues rapides NPH ou NPL Humalog Mix 25 ou 50 Les différents types d Humalog: Humalog: insuline lispro en solution Humalog NPL: insuline lispro protamine en suspension Humalog Mix25: 25% d insuline lispro en solution et 75% d insuline lispro protamine en suspension Humalog Mix50: 50% d insuline lispro en solution et 50% d insuline lispro protamine en suspension

22 II.4 Analogues rapides NPH ou NPL Humalog Mix 25 ou 50 NovoMix 30, 50 ou 70 Délai d action : 15 min Pic sérique : 30 à 70 min Durée d action 15 h Utilisation : injection matin et soir + 1 injection d analogue rapide à midi

23 II.5 Les insulines lentes / analogues lents 1h 22 à 26h Glargine : LANTUS 45 min à 1h 14 à 22h Detemir : LEVEMIR

24 II.5 Les insulines lentes / analogues lents

25 II.5 Les insulines lentes / analogues lents 1h 22 à 26h Glargine : LANTUS Soluble à ph 4 : solution limpide Après injection précipite en microcristaux libération progressive 1 seule injection / jour 45 min à 1h 14 à 22h Detemir : LEVEMIR Solution limpide et neutre Après injection se lie à l albumine libération progressive 2 injections / jour

26 II.5 Les insulines lentes / analogues lents

27 II. Vue d ensemble des insulines Type d insuline Délai d action Durée d action Moment d injection Insuline rapide min 7 10 h Analogue rapide de l insuline ou insuline ultra-rapide Insuline NPH ou intermédiaire ou semi lente 5 15 min 4 6 h 1-4 h h 30 min avant le repas Juste avant le repas À définir avec le médecin Insuline lente ou analogue lent 2-4 h h À définir avec le médecin

28 Schéma basal - bolus

29 II. Vue d ensemble des insulines Exemples de schémas d'insulinothérapie Une injection le matin et le soir d'une insuline à durée intermédiaire, ou d'un mélange d'insuline rapide et d'insuline à durée intermédiaire

30 II. Vue d ensemble des insulines Exemples de schémas d'insulinothérapie 1 injection d'une insuline intermédiaire ou lente le soir = basal 1 injection d'insuline rapide le matin, à midi et le soir pour compenser l hyperglycémie post prandiale = «basal-bolus»

31 II. Vue d ensemble des insulines Exemples de schémas d'insulinothérapie 1 injection d'une insuline intermédiaire ou lente le soir = basal 1 injection d'insuline rapide le matin, à midi et le soir pour compenser l hyperglycémie post prandiale = «basal-bolus» Avantages : - horaires de repas plus souples, - Possibilité de varier la quantité d'aliments à chaque repas en modifiant la quantité d'insuline avant chaque repas, - Possibilité de modifier l'activité physique et l'alimentation d'une journée sans que cela ne se répercute sur les glycémies du lendemain.

32 Plan I. Historique production II. Vue d ensemble des insulines III. L injection d insuline IV. Autres voies d administration

33 Plan I. Historique production II. Vue d ensemble des insulines III. L injection d insuline III.1 Dispositifs d injection Seringues aiguilles Stylos Pompes III.2 Modalités d injection III.3 Stockage III.4 Conditionnement IV. Autres voies d administration

34 III. L injection d insuline III.1 Dispositifs d injection Seringue Micro fine 0.3 ml soit 30 U, aiguille 8 mm 0.5 ml soit 50 U, aiguille 8 et 12.7 mm 1 ml soit 100 U, aiguille 12.7 mm Omnican 8 mm 12 mm

35 III. L injection d insuline III.1 Dispositifs d injection Aiguilles Souvent conseillées avec le stylo Différentes tailles adaptées à la corpulence, à l épaisseur du tissu sous cutané 5 mm / 0.25 Ø : pédiatrie et adultes minces 8 mm / 0.30 Ø : les plus courantes 12,7 mm / 0.33 Ø : risque d injection IM Exemples : BD microfine (5 mm, 8 mm, 12.7 mm) Omnican sensitive mini ou fine (8 mm, 10 mm) Novofine (6 mm, 8 mm, 12.7 mm) Unifine Owen (8 mm, 12 mm) Optipen (6 mm, 10 mm, 12.7 mm)

36 III. L injection d insuline III.1 Dispositifs d injection Stylos Deux types : Jetables lorsque le contenu en insuline est terminé

37 III. L injection d insuline III.1 Dispositifs d injection Stylos Deux types : Jetables lorsque le contenu en insuline est terminé Rechargeables en changeant la cartouche d insuline

38 III. L injection d insuline III.1 Dispositifs d injection Stylos : utilisation

39 III. L injection d insuline III.1 Dispositifs d injection Pompes portables ou externes Définition Les pompes sont des systèmes d injection d insuline destinés à «mimer» autant que possible la façon dont le pancréas fonctionne normalement. Ce sont donc des injecteurs d insuline qui fonctionnent de façon permanente (insuline basale) et susceptible d injecter aussi des bolus en cas de besoin au moment des repas.

40 III. L injection d insuline III.1 Dispositifs d injection Pompes portables ou externes Eléments composant la pompe Un réservoir d insuline, Un moteur poussant un piston Un programmateur de dose Un cathéter muni d une aiguille relié la pompe à l abdomen du patient

41 III. L injection d insuline III.1 Dispositifs d injection Pompes portables ou externes Avantages Facilité à obtenir un équilibre satisfaisant du diabète Diminution importante du nombre et de la gravité des hypoglycémies Adaptabilité aux besoins en insuline selon les activités, en dose et en répartition Inconvénients Encombrement non négligeable, Impact psychologique du dispositif Obstruction possible du cathéter : hyperglycémie Risque de petites irritations ou infections de la peau à l emplacement du cathéter

42 III. L injection d insuline III.1 Dispositifs d injection Pompes portables ou externes

43 III. L injection d insuline III.1 Dispositifs d injection Pompes portables ou externes Patient susceptibles de bénéficier d un traitement par pompe Diabète instable / Nombreuses hypo ou hyperglycémies, acido-cétoses Mode de vie irrégulier et/ou très actif Diabète réagissant mal à l insulinothérapie par injection répétées Si besoin d un équilibre glycémique parfait : femmes enceintes, complications aigues

44 III. L injection d insuline III.1 Dispositifs d injection Pompe implantables Fonctionne de la même manière qu une pompe externe 2 différences majeures : Implantée sous la peau au niveau de l abdomen Insuline délivrée dans la cavité péritonéale et non en SC Disque 8.1 Ø x 2 cm Programmé à l aide d un communicateur externe Remplies d une insuline très concentrée tous les 2 ou 3 mois

45 III. L injection d insuline III.1 Dispositifs d injection Pompe implantables

46 III. L injection d insuline III.1 Dispositifs d injection L avenir? Pancréas «artificiel» = pompes externes associées à un système de mesure de la glycémie en continu Combinaison d un capteur de glucose en continu et d une pompe à insuline La pompe délivre l insuline selon mesures du capteur

47 III. L injection d insuline III.1 Dispositifs d injection DEXCOM Exemple de pompes externes associées à un système de mesure de la glycémie en continu MEDTRONIC ABOTT 47

48 III. L injection d insuline III.1 Dispositifs d injection Pompe externes associées à un système de mesure de la glycémie en continu Exemple : pompe minimed Medtronic associé au système guardian

49 III. L injection d insuline Surveillance en continue de la glycémie Avantages attendus: Éviter / limiter les mesures de glycémie capillaire (douloureux, contraignant) Repérer précocement variations de glycémie Mieux suivre les glycémie post-prandiales (pics hyperglycémiques précoces) Répérer les périodes à risque hypoglycémique (nuit ) et prévenir les hypoglycémies sévères Améliorer l insulinothérapie Ajustement plus précis des doses d insuline Régulation en «temps réel» selon l activité et les apports glycémique Amélioration de la qualité de vie

50 III. L injection d insuline III.1 Dispositifs d injection Pompes externes associées à un système de mesure de la glycémie en continu

51 III. L injection d insuline III.1 Dispositifs d injection Pompes externes + mesure de la glycémie en continu Limites du dispositif : Important encombrement (deux cathéters) peu réaliste pour une utilisation ambulatoire au long cours Coût important à la fois du dispositif et des consommables (65 / capteur / 6 j et 575 kit transmetteur minilink) Mesures du taux de glucose au niveau péritonéale : Retard (20 min environ) par rapport à la glycémie capillaire Nécessité d étalonnage régulier et de vérification par glycémie capillaire (toutes les 12 h) Capteur sanguin Transmetteur à radiofréquence Dispositif testé dans certains centres hospitaliers mais non homologué en France actuellement

52 III. L injection d insuline III.2 Modalités d injection Méthode selon le conditionnement

53 III. L injection d insuline III.2 Modalités d injection Rapidité d action de l insuline varie selon la région d injection

54 III. L injection d insuline III.3 Stockage Stockage à 4 C (au réfrigérateur) Après ouverture du flacon, conservation à température ambiante pendant 30 jours max Ne pas congeler Ne pas exposer à une température > 36 C Sortir le flacon du réfrigérateur quelques minutes avant injection Très schématiquement l'insuline perd 10 % de son activité en : - deux ans à 20 degrés, - dix semaines à 37 degrés, - quatre semaines à 50 degrés.

55 III. L injection d insuline III.4 Conditionnements Flacons de 10 ml, contenant 100 U/ml, soit U au total, pour la plupart des insulines. Cartouches de 1,5 ou 3 ml, contenant 100 unités U/ml, Ces cartouches sont conditionnées en boîtes de 5. Stylos à insuline jetables, contenant 3 ml d'insuline à 100 U/ml, soit 300 U au total par stylo. Ces stylos jetables sont conditionnés en boîtes de 5, et il y a donc unités par boîte.

56 Plan I. Historique production II. Vue d ensemble des insulines III. L injection d insuline IV. Autres voies d administration

57 Plan I. Historique production II. Vue d ensemble des insulines III. L injection d insuline IV. Autres voies d administration IV.1 Voie inhalée IV.2 Voie orale IV.3 Voie nasale IV.4 Voie transdermique

58 IV. Autres voies d administration IV.1 Voie inhalée Voie pulmonaire évoquée dès 1925 Difficulté : délivrer de façon reproductible une quantité suffisante d insuline malgré les variations inter- et intra- individuelle lors de l inspiration Début d activité : 5 à 60 min après l inhalation Durée d action : 5 à 9 h selon la dose Contraintes de formulation liées à l anatomie pulmonaire

59 Relation pénétration des particules / diamètre aérodynamique Taille des particules d ae > 6 µm d ae = 3 à 5 µm d ae = 1 à 3 µm d ae < 0.5 µm Niveau de pénétration Pharynx Larynx Trachée Administration locale : bronches Administration systémique : alvéoles Exhalées d ae = diamètre aérodynamique (Nisson, 2003)

60 IV. Autres voies d administration IV.1 Voie inhalée : Exubéra (retirée du marché) Première insulinothérapie non injectable Exubera est une insuline en poudre d action rapide à inhaler (par inspiration). utilisée pour le traitement du diabète de type 2 ou de type 1. Inconvénients Contre indications : fumeurs, en cas de maladies respiratoires chroniques (asthme, BPCO, emphysème). Méconnaissance de la toxicité pulmonaire à long terme Encombrement du dispositif d inhalation

61 V. Autres voies d administration IV.2 Voie orale Nombreuses difficultés liées à La protéolyse dans l estomac Faible absorption (défaut de systèmes de transport de l insuline dans la paroi intestinale) Variabilité de dégradation de la capsule entourant l insuline Variabilité de la dose absorbée peu compatible avec la précision de dose nécessaire à l équilibre Echec des tentatives de développement des formes orales jusqu à présent

62 V. Autres voies d administration IV.3 Voie nasale Voie séduisante par sa praticité Difficultés : Absorption limité par la faible surface de la muqueuse nasale Importante variabilité inter- et intra- individuelle de la biodisponibilité de l insuline en raison des quantités de mucus produites Développement abandonné

63 V. Autres voies d administration IV.4 Voie transdermique La peau constitue une barrière efficace contre les agressions de l environnement Mais permet également l administrations de certaines PA (ex : nicotine ) Difficulté : Molécule de grande taille et relativement complexe ce qui complique l administration transdermique Néanmoins essais cliniques en cours (phase I ou II)

64 Conclusion Développement dans les 20 dernières années de formulations et de dispositifs permettant d obtenir un meilleur contrôle de la glycémie Analogues rapides et basals permettant de reproduire les profils dynamiques de l insuline endogène Pompes à insuline interne et externes, nouvelles voies d administrations en cours d exploration