Responsables de rédaction : P. Barberger Gateau, L. Letenneur et K. Pérès. Dernière mise à jour : janvier 2004.

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1 Résultats PAQUID Responsables de rédaction : P. Barberger Gateau, L. Letenneur et K. Pérès. Dernière mise à jour : janvier Suivi de la cohorte Épidémiologie descriptive de la démence et de la maladie d'alzheimer Facteurs de risque de la démence et de la maladie d'alzheimer Plainte mnésique et risque de démence Mild Cognitive Impairment (MCI) Altération des performances cognitives dans le vieillissement normal et à la phase préclinique de la démence Altération des performances cognitives dans le vieillissement pathologique à des stades avérés Activités instrumentales de la vie courante (IADL) et risque de démence Prévalence des incapacités Corrélations entre la dépendance et les autres variables d état de santé Évolution de la dépendance Facteurs prédictifs d évolution de la dépendance à 1 an Incidence et facteurs prédictifs d'entrée en institution Évaluation des besoins en aide ménagère Santé subjective Vieillissement respiratoire Nutrition et vieillissement Résultats divers

2 Suivi de la cohorte En Gironde, le taux de participation aux différents suivis à domicile a été de 69% à un an, 68% à trois ans, 71% à cinq ans, 62% à 8 ans et 66% à 10 ans. En Dordogne, les taux ont été sensiblement supérieurs, 82% à trois ans, 79% à cinq ans, 71% à 8 ans et 76% à 10 ans. Au total, à domicile pour les dix premières années, parmi les 3777 sujets initialement non déments, 3015 ont été vus au moins une fois (80%), 474 sont décédés avant d'être revus à domicile (12,6%), 271 ont refusé tous les suivis (7,2%) et 17 seulement ont été perdus de vue (0,4%). Parmi les sujets ayant eu au moins un suivi, 16,5 % ont eu un seul suivi, 14,7 % deux suivis, 12,8% trois suivis, 18,1% quatre suivis et 17,8 % ont accepté tous les suivis. La structure démographique de la cohorte évolue avec le temps, avec une représentation plus importante des femmes au suivi à 10 ans qu initialement. Sujets vus initialement. N=3777 Age T0 Effectif total Hommes % (n=1577) Femmes % (n=2200) Sexe ratio (F/H) < 80 ans ,8 72,1 1,29/ ,3 15,1 1,47/ ,1 9,3 2,13/1 90 ans 103 1,7 3,5 2,81/1 Ensemble ,7 58,2 1,39/1 Sujets vus au suivi 10 ans. N=1461 Age T10 Effectif total Hommes % (n=538) Femmes % (n=923) Sexe ratio (F/H) < 80 ans ,3 38,2 1,36/ ,3 24,8 1,68/ ,5 23,2 2,04/1 90 ans 164 6,9 13,8 3,43/1 Ensemble ,8 63,2 1,72/1 La situation familiale a également évolué. Les hommes ayant participé au suivi à 10 ans sont majoritairement mariés, alors que la plupart des femmes participantes sont veuves. Initialement, 56% des sujets étaient mariés (79% chez les hommes et 39% chez les femmes).

3 Situation familiale à 10 ans selon le sexe et pour l ensemble des sujets Hommes % (n=538) Femmes % (n=923) Ensemble % n=1461 Marié(e) 71,2 23,1 40,8 Veuf(ve) 21,2 68,7 51,2 Célibataire 3,5 3,8 3,7 Divorcé(e) 0,7 3,4 2,5 Séparé(e) divorce) (sans 0,7 0,0 0,3 Concubin(e) 2,2 0,7 1,2 Autre 0,5 0,3 0,3 Total 100 % 100 % 100 % Épidémiologie descriptive de la démence et de la maladie d'alzheimer La cohorte PAQUID a été une des premières études européennes à permettre une estimation de l incidence de la démence à partir d un échantillon de la population générale. Durant les 5 premières années de suivis, 190 déments incidents ont été diagnostiqués, dont 140 maladies d Alzheimer. L incidence de la démence est estimée à 15,9 pour 1000 personne-années, et l incidence de la maladie d Alzheimer à 11,7 pour 1000 personnes-années. L évolution du risque de démence en fonction de l âge est relativement stable avant 75 ans et s établit à environ 3,5 pour 1000 personne-années. Après 75 ans, l incidence croît de façon linéaire pour atteindre 60 pour 1000 personnes-années chez les 90 ans et plus. La maladie d Alzheimer représente la majeure partie de toutes les démences. Son incidence augmente de façon très forte en fonction de l âge après 75 ans. Par contre, l incidence des autres démences en fonction de l âge montre une relative stabilité, même aux âges élevés (Letenneur et al 1994, Int J Epidemiol). L analyse de l incidence de la démence en fonction de l âge et du sexe a montré des résultats intéressants. La courbe d incidence est plus élevée chez les hommes avant 75 ans. Au-delà, l incidence chez les femmes devient nettement plus importante (Commenges et al 1998, Stat Med ; Letenneur et al 1999, J Neurol Neurosurg Psychiatr). Au cours des 10 ans de suivi, 437 cas incidents de démence ont été identifiés, dont 302 sujets atteints de maladie d Alzheimer. En raison du vieillissement de la cohorte, l incidence de la démence est estimée à 22 pour 1000 personne-années, et à 15 pour 1000 personne-années pour la maladie d Alzheimer. On retrouve une différence de l incidence de la démence selon le sexe.

4 Courbe d incidence de la démence en fonction du sexe. Paquid Une fois la démence déclarée, la médiane de survie des personnes peut être estimée globalement à 4,5 ans, les femmes résistant plus longtemps que les hommes face à cette maladie (Helmer et al 2001, Am J Epidemiol). La survenue d'une démence majore le risque de décès des personnes âgées, multipliant ce risque par 1,8, avec notamment une augmentation du risque de décès par maladie cérébrovasculaire et pathologie respiratoire. Données actualisées en 2003 : prévalence des démences et de la maladie d'alzheimer : Après les 10 premières années de suivi de la cohorte PAQUID, les estimations de prévalence des démences et de la maladie d'alzheimer ont été réactualisées par rapport aux estimations initiales (Ramaroson et al, Rev Neurol 2003). Les participants à la cohorte PAQUID étant maintenant âgés de 75 ans et plus, ces estimations ne concernent que les personnes de cette tranche d'âge. Tableau : Prévalence de la démence et de la maladie d'alzheimer en fonction de l âge et du sexe (N =1461). Etude PAQUID suivi à 10 ans ( ) Hommes Femmes Ensemble % Démence Alzheimer Démence Alzheimer Démence Alzheimer ,7 4,6 5,7 3,7 6,5 4, ,5 9,6 16,6 15,3 15,1 13, ,9 15,2 29,9 23,8 27,6 21,0 90 et plus 27,0 21,6 52,8 46,5 47,0 40,9 Total 13,2 9,1 20,5 17,1 17,8 14,2 Parmi les 1461 personnes de 75 ans et plus vues au suivi 10 ans de PAQUID (en ), 261 présentaient une démence, soit une prévalence de la démence estimée à 17,8%. Environ 80% des personnes démentes avaient une maladie d'alzheimer. En extrapolant ces résultats à la population française, il y aurait actuellement en France environ personnes démentes de 75 ans et plus dont présentant une maladie d'alzheimer. Selon le score au MMSE, ces personnes démentes peuvent être classées en : 26,1% de démences sévères (MMS entre 0 et 9), 33,0% des démences modérées (MMS

5 entre 10 à 18), 32,1% de démences légères (MMS entre 19 à 23) et 8,8% de démences très légères (MMS entre 24 à 30). Les personnes démentes sont en majorité des femmes (pour 72,4%), particulièrement dans les stades les plus avancés de la maladie. Tous stades de sévérité confondus, environ 60% de ces personnes démentes vivent à domicile ; cette proportion de sujets encore à domicile chute à 33% pour les personnes à un stade sévère de la démence. Les répercussions de la démence au niveau de la population sont importantes. 1) Sur l'hébergement des personnes âgées puisque plus des deux tiers des résidents d'institution présentent une démence. 2) Sur la dépendance puisque 74% des personnes dépendantes pour au moins une des activités de base de la vie courante (toilette, habillage, locomotion, alimentation, aller aux WC) sont démentes. 3) Sur l'allocation Personnalisée d Autonomie puisque 72% des personnes potentiellement bénéficiaires de cette allocation (personnes classées dans les groupes iso-ressources 1 à 4) sont démentes. Facteurs de risque de la démence et de la maladie d'alzheimer Niveau d études et activités sociales : Au cours de l'analyse des données transversales recueillies lors de la constitution de la cohorte, nous avions mis en évidence une très forte association entre niveau d'études et risque de démence ou de MA (Dartigues et al 1992, Neuroepidemiology). Nous avons retrouvé cette relation avec le risque incident, mais l'impact du niveau d'études est moins important, et surtout, il paraît plus lié à un meilleur niveau atteint qu'à un cumul des années d'études. C'est en l occurrence le fait d'atteindre le niveau du certificat d'études primaires qui est associé à un risque moindre de démence ou de MA (Letenneur et al 1999, J Neurol Neurosurg Psychiatr). Les activités sociales et de loisirs sont également liées au risque de démence. Nous avons ainsi montré que le fait de jardiner, de voyager, de tricoter et de bricoler était associé à un risque moindre de démence alors que d'autres activités n'y étaient pas liées (comme la lecture, les jeux de société ou la garde des petits enfants) (Fabrigoule et al 1995, J Am Geriatr Soc, Fabrigoule 2002, Lancet Neurol). Ce sont en fait les activités qui nécessitent la planification des tâches et l'initiative qui paraissent associées à un risque moindre de démence. Profession : Quand on parle de la relation entre le niveau d'études et la démence, la première question que l'on se pose est : quel est le rôle du statut professionnel au cours de la vie dans cette relation? Nos résultats analysant l'effet de la profession ne mettent pas en évidence de relation entre statut professionnel et maladie d'alzheimer, confirmant le fait que la survenue de cette maladie est associée de façon plus importante avec les capacités cognitives dans l'enfance et l'adolescence qu'avec le fonctionnement cognitif dans la vie adulte (Helmer et al 2001, J Neurol Neurosurg Psychiatr). Par contre, les démences non-alzheimer, et particulièrement celles associées à un syndrome extra-pyramidal, semblent associées au statut professionnel, avec une augmentation du risque de survenue chez les agriculteurs, particulièrement pour les femmes.

6 Célibat : Le célibat a rarement été étudié en tant que facteur de risque de la démence, alors qu il a été identifié comme facteur associé à une diminution de l espérance de vie et à un risque augmenté de développer des pathologies psychiatriques (notamment la schizophrénie). Les quelques études concernant la relation entre statut matrimonial et démence ont montré des résultats divergents. Dans la cohorte PAQUID, les sujets mariés ou vivant en couple ont été comparés aux sujets célibataires, aux sujets veufs, et aux sujets séparés ou divorcés (Helmer et al 1999, Neurology). Les célibataires ont un risque significativement plus élevé de développer une démence (RR=1,9, p<0,05) par rapport aux sujets mariés. Les autres groupes ont des risques semblables aux sujets mariés. Cette association semble spécifique de la maladie d Alzheimer (RR=2,7, p<0,01). La relation persiste après ajustement sur d'autres facteurs de risque qui pourraient expliquer cette différence (sexe, niveau d études et consommation de vin). La prise en compte du réseau social du sujet ou de la pratique d activités de loisirs, deux éléments favorisant la stimulation cognitive du sujet, ne modifie pas les résultats. Deux hypothèses peuvent expliquer cette relation : les célibataires auraient plus fréquemment une personnalité pré-morbide qui pourrait expliquer à la fois leur statut matrimonial et la démence, ou la vie en couple pourrait favoriser la stimulation cognitive des sujets. Aluminium : La relation entre démence, MA et exposition à l'aluminium dans l'eau d'adduction est décrite avec les travaux de l'équipe BioStat. Tabac : Parmi les autres toxiques potentiels, nous avons étudié l association avec la consommation de tabac. Sans ajustement, nous avons retrouvé une association de la même intensité que celle donnée dans la littérature. Mais après ajustement sur le niveau d études et la profession, la liaison démence-tabac n est plus significative et se trouve expliquée par ces facteurs de confusion (Letenneur et al 1994, Ann Epidemiol). Sur les cas incidents de démence, il apparaît que les sujets consommateurs de tabac ont un risque plus élevé de démence. Consommation de vin : Les résultats obtenus avec la consommation d'alcool sont très surprenants. L'alcool est considéré comme un toxique majeur au niveau cérébral, responsable d'encéphalopathies chroniques par effet toxique direct ou induit par carence vitaminique. Dans la région de Bordeaux, le vin est la seule boisson alcoolisée consommée régulièrement par les sujets de plus de 65 ans. Les autres boissons (bière, apéritifs, digestifs, etc...) sont consommées par moins de 2.5% des sujets. Avec les données recueillies initialement, nous avons montré une association significative entre consommation de vin et performances cognitives, les sujets consommant modérément (entre 0,25 et 0,5 litre de vin par jour) ayant les meilleures performances. Toutefois, cette association n'était plus significative après ajustement sur la catégorie socioprofessionnelle (Letenneur et al 1993, Ann Int Med). Nous avons étudié cette relation avec les déments incidents de la cohorte. Une consommation modérée de vin initiale est associée à un risque 5 fois moins élevé de démence incidente à trois ans, qui ne change pratiquement pas après ajustement sur la catégorie socioprofessionnelle, les performances cognitives initiales ou les activités sociales. La même relation est observée avec la MA (Orgogozo et al 1997, Rev Neurol ; Lemeshow et al 1998, Am J Epidemiol). Ces résultats inattendus nous paraissent assez convaincants pour justifier des études complémentaires visant à rechercher le mécanisme d'action d'un éventuel effet protecteur du vin (effet antioxydant ou action sur le métabolisme des lipides).

7 Flavonoïdes : Le stress oxydatif semble jouer un rôle important dans la survenue de la démence. Les flavonoïdes, contenus dans le vin, le thé, les fruits et les légumes, sont des substances ayant un fort pouvoir anti-oxydant. Ces substances pourraient être l un des facteurs expliquant l effet protecteur du vin. Lors du suivi à 3 ans, les sujets de Gironde ont répondu a un questionnaire de fréquence de consommation des principales classes d aliments, alors qu en Dordogne, une enquête nutritionnelle détaillée (PAQUINUT) a été réalisée par une diététicienne auprès de 169 sujets. Une étude de la relation entre consommation de flavonoïdes contenus dans l alimentation et le risque de démence a été réalisée sur 1300 sujets suivis sur une durée de 5 ans. La quantité de flavonoïdes ingérés a été estimée à partir d un questionnaire nutritionnel et les sujets ont été classés en 3 groupes en fonction de leur consommation de flavonoïdes. Le risque de démence incidente était significativement diminué (RR=0,55, p<0,05) pour les sujets consommant le plus de flavonoïdes, comparés aux deux autres groupes. La relation reste stable après la prise en compte du sexe, du niveau d études, du poids et de la consommation de vitamine C des sujets (Commenges et al 2000, Eur J Epidemiol). Au total, cette étude a montré que l apport de flavonoïdes était inversement proportionnel au risque de démence. Elle conforte l hypothèse du lien entre stress oxydatif et risque de démence. D autre part, elle renforce l idée que l effet protecteur du vin serait en partie dû aux flavonoïdes qu il contient. Apolipoprotéine E (Apo E) : L'Apo E est une protéine transporteuse du cholestérol. Plusieurs auteurs ont montré que le fait de porter l allèle νολισπε 4 de l apolipoprotéine E (ApoE) était associé à un risque plus élevé de développer une maladie d Alzheimer. Nous avons étudié dans quelle mesure la présence de cet allèle avait une influence sur l évolution sur 9 ans des performances cognitives mesurées par le MMSE chez 600 sujets (Winnock et al 2002, J Neurol Neurosurg Psychiatry). Les sujets porteurs de l allèle νολισπε 4 avaient initialement des performances plus basses. Cependant, l évolution du score au MMSE était similaire chez les sujets porteurs ou non porteurs de l allèle νολισπε 4. Plus étonnant, quand le niveau d études était pris en compte dans l analyse, il n y avait plus de différence de performance initiale au MMSE chez les porteurs et non porteurs de l allèle νολισπε 4. Il est apparu que les sujets porteurs de l allèle νολισπε 4 avaient plus souvent un bas niveau d études que les non porteurs, expliquant ainsi les performances plus faibles. Ce résultat suggère que le génotype de l ApoE pourrait influencer la cognition durant la vie entière. Cholestérol : Nous avons analysé les relations transversales entre le taux de cholestérol sanguin et le risque de démence dans une étude cas-témoin nichée dans la cohorte. Des dosages biologiques ont été effectués lors du suivi 8 ans sur 334 sujets âgés alors de 73 ans et plus, incluant 37 déments et 297 témoins non déments. Le cholestérol total n était pas lié au risque de démence, mais un taux élevé d HDL cholestérol (supérieur à 1,62 mmol/l) était significativement associé avec un risque très diminué de démence (OR =0,10) après ajustement sur l âge, le niveau d études, la consommation de vin (qui devenait non significative) et la présence d au moins un allèle e4 (Bonarek et al 2000, Neuroepidemiology). Consommation de poisson : Il existe une relation inverse entre la fréquence de consommation de poisson ou de crustacés et le risque cumulé de démence incidente dans les 7 ans qui suivent, variant de 2,1 pour 100 personne-années chez les consommateurs quotidiens à 6,6 chez les non consommateurs. Après ajustement sur

8 l'âge et le sexe par un modèle de Cox à entrée retardée, la consommation au moins hebdomadaire de poisson était associée à un effet significativement protecteur de démence (RR=0,66). Un niveau d'études élevé expliquait en partie cette relation. La même tendance, mais non significative, était retrouvée pour les démences de type Alzheimer (RR=0,69) (Barberger-Gateau et al 2002, BMJ). Travail réalisé en collaboration avec l'équipe Epidémiologie de la nutrition et des comportements alimentaires. Graphique : Incidence de la démence en personne-années selon la consommation de poisson et le niveau d'études - PAQUID. Vitamines E et A et MalondDiAldéhyde (MDA) : Une étude a été réalisée sur un sous-échantillon de la cohorte PAQUID, constitué de 182 participants ayant eu un prélèvement sanguin. Les sujets ayant une concentration plasmatique en vitamine E basse (dans le tercile inférieur de la distribution, 21 µmol/l) avaient un risque augmenté de développer une démence (Odds Ratio=3,1, p=0,03), par rapport à ceux ayant un taux élevé ( 25,5 µmol/l). Les résultats obtenus sur les concentrations plasmatiques en vitamine A et MDA n'étaient pas significatifs (Helmer et al 2003, Eur J Clin Nutr). Indice de Masse Corporelle (IMC) : La maladie d Alzheimer est souvent associée à une perte de poids chez le sujet âgé. Cependant, il est difficile de déterminer dans cette association quelle est la cause et quelle est la conséquence. Dans PAQUID, les sujets ayant un IMC bas à l inclusion (IMC<21) ce qui correspond souvent à un état de malnutrition ont un risque 1,5 fois plus élevé de devenir déments dans les huit années suivantes que les sujets qui ont un IMC normal (23<IMC<26) (Nourhashemi et al 2003, Neurology). Par contre, si on exclue des analyses les sujets qui deviennent déments en début d étude (après 1 à 3 ans de suivi) pour ne garder que les cas de démence qui surviennent plus tardivement, cette relation entre IMC et risque de démence n est plus significative. Ces résultats suggèrent qu un IMC bas ne serait pas vraiment un facteur de risque à long terme de démence ; mais plutôt un état associé à une phase débutante de démence précédent le diagnostic de celle-ci.

9 Il semble donc important en terme de santé publique de surveiller la perte de poids chez le sujet âgé car elle peut être un signe pré-clinique d une démence débutante. Enfin nous n'avons pas trouvé de relation significative entre consommation d'antiinflammatoires non stéroïdiens et risque de démence (Fourier et al 1996, J Clin Epidemiol), ni entre symptomatologie dépressive et détérioration cognitive ultérieure (Dufouil et al 1996, Am J Epidemiol). Ces résultats confortent le caractère multifactoriel de la pathologie démentielle et de la MA. Il est intéressant de noter que bien que les prévalences d'exposition aux facteurs de risque varient considérablement entre les pays concernés par EURODEM, les taux d'incidence de démence et de MA sont tout à fait similaires (Launer et al 1999, Neurology). Plainte mnésique et risque de démence Peu de travaux ont permis de définir précisément la plainte mnésique, et plus particulièrement de distinguer un trouble fonctionnel bénin d un trouble prémonitoire de démence. Ceci explique probablement que la plainte mnésique soit avant tout considérée par les médecins comme l expression d une anxiété ou d un symptomatologie dépressive. Six groupes ont été définis à partir d un échantillon de 1500 sujets de PAQUID, en fonction de leur statut par rapport à la plainte mnésique et leur performance cognitive. L incidence de la démence dans les différents groupes est présentée.

10 Groupes N Incidence de la démence (%) I : II : Pas de trouble ressenti ni exprimé, performances normales Pas de trouble ressenti ni exprimé, performances basses 413 0, ,96 III : Trouble ressenti mais non exprimé, performances normales IV : Trouble ressenti mais non exprimé, performances basses 401 0, ,45 V : Trouble ressenti et exprimé, performances normales 124 1,42 VI : Trouble ressenti et exprimé, performances basses 109 3,64 La plainte mnésique est significativement prédictrice de démence pour les groupes IV (RR=3,8), V (RR=3,3) et VI (RR=6,1). La prise en compte du niveau d études, de la symptomatologie dépressive et de l estime de soi ne change pas ces résultats (Dartigues et al 1997, Thérapie). Ainsi, la plainte exprimée au médecin est prédictrice de démence indépendamment de la performance à un test de mémoire. Contrairement à une idée fort répandue, elle doit donc être prise au sérieux par les médecins dès lors qu elle est exprimée, même si les performances aux test restent les meilleurs prédicteurs de démence. Mild Cognitive Impairment (MCI) Le «Mild Cognitive Impairment» (MCI) est un syndrome défini à l origine pour qualifier des sujets vus en consultation mémoire qui présentaient un état intermédiaire entre le vieillissement normal et la maladie d Alzheimer. Il regroupe des sujets non déments, se plaignant de troubles de mémoire et ayant des performances faibles à un test de mémoire, mais dont les fonctions cognitives globales sont normales et pouvant accomplir de façon autonome des activités de la vie quotidienne. Dans la cohorte PAQUID, l incidence du MCI est d environ 1% par an chez les sujets de 70 ans et plus, ce qui montre qu il s agit d un syndrome relativement rare en population générale par rapport à la démence (3% par an dans la même tranche d âge) (Larrieu et al 2002, Neurology). Comme pour la maladie d Alzheimer, les femmes sont plus à risque que les hommes ; en revanche, l incidence du MCI ne

11 varie pas avec l âge alors que pour la maladie d Alzheimer elle augmente de façon exponentielle. L étude de l évolution des sujets MCI sur une période de 5 ans montre qu ils ont un risque 5 fois plus élevé de développer une maladie d Alzheimer que les sujets normaux. Cependant, d autres sujets présentant des troubles cognitifs sans présenter tous les critères du MCI sont également à haut risque. En revanche, pour les autres types de démence, les sujets MCI ne sont pas plus à risque que les sujets normaux, ce qui suggère que le MCI évolue vers une démence de type Alzheimer de façon spécifique. Ces résultats montrent que le concept de MCI est intéressant pour repérer en population générale des sujets à haut risque de maladie d Alzheimer, mais il devrait peut-être être élargi à d autres sujets également à haut risque d autre type de démence. Une étude portant sur un échantillon plus restreint de sujets présentant un MCI suivis pour un essai thérapeutique s est intéressé aux facteurs prédicteurs de la conversion à la démence. Cette étude a montré que parmi les différentes variables biologiques (parmi lesquelles génotype ApoE4 et taille du lobe temporal) et neuropsychologiques recueillies, une performance faible à un test de barrage de cibles impliquant des processus d attention sélective était le meilleur prédicteur de la conversion à la démence 2 ans plus tard (Amieva et al. in press, Dem Geriatr Cog Disord). Altération des performances cognitives dans le vieillissement normal et à la phase préclinique de la démence La mise en évidence d'altérations cognitives à la phase préclinique d'une démence ou d'une maladie d'alzheimer est un enjeu important dans la perspective maintenant réaliste de thérapeutiques efficaces, en particulier susceptibles de s'opposer à l'accumulation anormale de protéine ß-amyloïde. A partir du bilan psychométrique initial, nous avons montré que les performances à trois tests psychométriques, le MMS, le set test d'isaacs et le test de Benton étaient prédictrices indépendantes de survenue d'une maladie d'alzheimer ou d'une démence au cours des trois ans suivant le test initial (Dartigues et al 1997, Neuroepidemiology). Le test des similitudes réalisé au suivi à un an est également prédicteur indépendant d'une démence incidente à trois ans (Fabrigoule et al 1996, Brain Cog). De même, une analyse des performances des sujets de la cohorte PAQUID a montré que le temps de réalisation du test de barrage de Zazzo, un test d attention sélective, permet de distinguer à un stade prédémentiel des sujets qui deviendront déments 3 ans plus tard de sujets qui n'évolueront pas vers une démence, alors que les performances en termes de bons signes barrés ne distinguent pas les futurs déments des sujets contrôles (Amieva et al. in press, Brain Cog). De la même manière, dans la littérature, de nombreux tests psychométriques se sont révélés prédicteurs de démence. Il est donc maintenant parfaitement établi qu'il existe une phase préclinique de la démence ou de la MA, évoluant pendant trois à dix ans et détectable par des tests psychométriques dont certains sont très simples et utilisables en médecine générale (Rouch et al 1998, J Am Geriatr Soc). En outre, une batterie psychométrique simple a été mise en place afin de pouvoir établir un dépistage de la démence à partir du MMS, du test de rétention visuelle de Benton et du Set Test d Isaacs (Jacqmin-Gadda 2000, J Clin Epidemiol). Une feuille de calcul

12 Excel (ScreenDEM) est disponible pour réaliser ce dépistage à partir des scores aux différents tests. Afin de mieux comprendre les perturbations cognitives de cette phase préclinique, nous avons fait une analyse en composantes principales de l'ensemble des tests réalisés lors du suivi à un an, suivi au cours duquel la batterie psychométrique a été la plus complète. Une seule composante, avec une valeur propre supérieure à un, a été mise en évidence, expliquant 46% de la variance et corrélée à la plupart des scores aux tests psychométriques. Cette composante s'est avérée extrêmement prédictrice du risque de démence et de MA deux ans plus tard. L analyse des tests psychométriques qui lui sont corrélés laisse à penser que cette composante représente un facteur général correspondant aux aspects les plus contrôlés impliqués dans ces tâches (Fabrigoule et al 1998, Brain, Amieva et al 2000, Dem Geriatr Cog Disord). A côté du vieillissement cérébral pathologique caractérisé essentiellement par la démence, nous avons étudié l'évolution des performances cognitives chez les sujets qui n'ont pas développé de démence au cours des cinq premières années de suivi. Les méthodes statistiques ont été exposées dans les travaux de l'équipe biostat. Pour se limiter à l'évolution du MMS, on ne note pas d'altération du MMS avec l'âge chez ces sujets au cours du suivi. La discordance de ces résultats avec les analyses transversales publiées dans la littérature peut s'expliquer par un effet cohorte ou un effet répétition du test (Jacqmin-Gadda et al 1997, Rev Epidémiol Santé Publ ; Jacqmin-Gadda et al 1997, Am J Epidemiol). Etant donné que de nombreux résultats, dont ceux de notre cohorte, ont montré que le niveau d'études joue un rôle "protecteur" vis-à-vis de la démence, nous nous sommes intéressés à l'influence du niveau d'éducation sur les performances neuropsychologiques dans le vieillissement normal. L'étude que nous avons menée avait pour objectif d'identifier les fonctions cognitives pouvant être constitutives d'une "réserve cognitive" chez les sujets à haut niveau d'éducation qui seraient alors capables de compenser, au niveau cognitif et fonctionnel, des lésions cérébrales débutantes et entreraient donc plus tardivement dans la phase symptomatique d'une démence de type Alzheimer. L'analyse a porté sur 1022 sujets, de 66 ans et plus, de l'étude PAQUID, ayant réalisé l'ensemble des tests neuropsychologiques du premier suivi et ne présentant pas de troubles neurologiques. L'analyse multivariée montre un rôle très significatif du niveau d'études sur l'ensemble des tests et plus particulièrement sur les tests d'attention. L'exercice d'une profession de type "intellectuelle" influence aussi, mais dans une moindre mesure, les performances des tests présentant une forte composante attentionnelle. En revanche, les loisirs pratiqués lors de la retraite n'ont pas d'effet significatif sur les performances neuropsychologiques mesurées chez les sujets âgés. Une Analyse en Composante Principale (ACP) nous a permis d'extraire les composantes cognitives sous-jacentes aux tests neuropsychologiques et les composantes "attention" et "abstraction" sont les plus influencées par le niveau d'études, la profession n'étant associée qu'à l'attention. Ces deux sphères cognitives pourraient être les deux piliers soutenant, chez les sujets à haut niveau d'études, les autres fonctions cognitives à des stades précoces de la pathologie Alzheimer et retardant ainsi leur entrée dans le processus démentiel (Le Carret et al 2003, Dev Neuropsychol). De plus, une analyse qualitative d'un test de mémoire visuelle montre que les sujets âgés à haut niveau d'études présentent de meilleures performances que les sujets âgés à bas niveau d'études.

13 Cette plus grande efficience serait associée à la mise en œuvre de stratégies de réalisation du test plus adaptées et pourrait être l'un des éléments explicatifs de la "capacité de réserve" cognitive (Le Carret et al 2003, Brain Cog). Altération des performances cognitives dans le vieillissement pathologique à des stades avérés. La perturbation précoce des aspects contrôlés des activités cognitives nous a conduits à développer, parallèlement à PAQUID, un travail de recherche clinique sur l'attention contrôlée afin de mettre au point une psychométrie plus fine pour mieux analyser cette fonction à la phase préclinique de la MA (Amieva et al 1999, Brain Cog). Parmi ces processus attentionnels, nous nous sommes plus particulièrement intéressé aux mécanismes d'inhibition cognitive pour lesquels différents résultats suggèrent une atteinte massive et précoce dans la Maladie d'alzheimer. Ces résultats ayant été retrouvés dans une série de tâches particulièrement variées, la question était de savoir si ces déficits relevaient d'un phénomène de levée générale de l'inhibition dans la MA, ou de déficits spécifiques de certains mécanismes inhibiteurs. Pour cela, une batterie de tâches informatisées d'inhibition a été mise au point. Cette batterie comprenait une tâche d'amorçage négatif impliquant des mécanismes d'inhibition opérant dans le phénomène de sélection de l'information, une tâche de Stroop impliquant l'inhibition d'un automatisme verbal non pertinent, une tâche de "Go-no go" impliquant l'inhibition d'une réponse motrice et un test de "Stop signal" impliquant l'inhibition d'une réponse venant d être initiée conditionnée par un stimulus sonore externe. Cette batterie a été soumise à 28 patients atteints d'une MA débutante et 28 sujets âgés normaux appariés sur l'âge, le sexe et le niveau d'études. Les performances des sujets atteints de MA se sont avérées massivement altérées à la tâche d'interférence du test de Stroop. L'effet d'amorçage négatif était inexistant chez les patients Alzheimer alors que chez les sujets normaux, ce phénomène s'est manifesté dans la deuxième partie du test, témoignant d'un mécanisme d'inhibition développé par les sujets âgés normaux au cours du test. La tâche de "Stop Signal" n'a révélé qu'une altération limitée des patients Alzheimer se manifestant par une légère tendance à faire plus d'erreurs, la tâche de "Go-no go" quant à elle s'est avérée relativement préservée. Ces résultats montrent que les mécanismes d'inhibition ne seraient pas uniformément touchés dans les phases débutantes de MA, suggérant l'existence de déficits d'inhibition spécifiques plutôt que généraux (Amieva et al, 2002, J Clin Exp Neuropsychol, Amieva et al. in press, Brain, Amieva et al. in press, Arch Clin Neuropsychol). Parallèlement à la problématique de dépistage précoce des démences, des recherches cliniques sont aussi menées dans le but de mieux définir les troubles cognitifs observés chez les personnes démentes. Parmi ces déficits, les difficultés d'orientation spatiale dans les endroits non familiers sont des symptômes handicapants pour l'autonomie des patients atteints de démence de type Alzheimer (DTA). Afin de mieux comprendre la nature de ces difficultés d'orientation dans l'espace et en particulier la part respective des déficits de planification des trajets et de représentation de l'espace, un protocole d'étude a été mis au point dans un labyrinthe à échelle humaine en collaboration avec Constant Rainville, chercheur à l'institut de Gérontologie de Montréal. Ce protocole comprend :

14 une tâche d'apprentissage d'un trajet dans une perspective de résolution de problème et d'apprentissage spatiale. une tâche de pointage directionnel égocentrique vers des sites que les personnes ont visité lors de leur trajet. une tâche de reconnaissance du trajet emprunté sur un choix de cinq dessins. Une analyse préliminaire des résultats a porté sur 17 sujets DTA débutants à modérés (MMS compris entre 15 et 25) et sur 13 sujets normaux. Les sujets DTA présentent des performances déficitaires par rapport aux témoins en terme de temps de réalisation de la tâche et en terme d'erreurs sur les points de décision. Cependant, les patients comme les normaux améliorent leur temps de réalisation au cours des 5 répétitions du trajet alors que le nombre d'erreurs des patients ne diminue pas contrairement au normaux. Les tâches de pointage montrent aussi une nette détérioration des performances chez les patients ce qui traduit une nette difficulté à élaborer et /ou à utiliser une carte cognitive de l'espace parcouru. Concernant la tâche de reconnaissance, les sujets DTA échouent plus fréquemment que les sujets normaux, les erreurs étant d'ordre métrique plutôt que topographique. Ces résultats objectivent la contribution des processus de planification et de représentation spatiale aux déficits d'orientation des sujets DTA. Activités instrumentales de la vie courante (IADL) et risque de démence Parmi les 8 activités instrumentales (IADL) incluses dans l échelle de Lawton, quatre items se sont avérés très corrélés aux fonctions cognitives évaluées par le MMS, indépendamment de l âge, du sexe et du niveau d études. Ce sont: l utilisation du téléphone, des moyens de transport, la responsabilité pour la prise de médicaments, et la capacité à gérer son budget. Les sujets ont été considérés comme dépendants pour chacune de ces quatre activités s ils ne pouvaient pas effectuer l activité au plus haut niveau d autonomie. Pour l utilisation du téléphone, le sujet autonome doit être capable de chercher un numéro de téléphone dans un annuaire et de composer le numéro correctement. Pour l utilisation des moyens de transport, le sujet doit être capable de conduire sa propre voiture ou d utiliser les transports en commun sans être accompagné. Pour la prise de médicaments, l autonomie totale exige que le sujet soit responsable de la prise de ses médicaments à la bonne dose au bon moment. L autonomie pour les aspects financiers suppose que le sujet est capable de payer des factures, de faire des chèques et de gérer son budget. Ces définitions correspondent au premier degré de chaque item sur l échelle de Lawton. Elles correspondent également à la discrimination entre un haut niveau de fonctionnement nécessitant des capacités d initiative et de planification, et des niveaux inférieurs faisant appel à des processus plus automatisés. Un score variant de 0 à 4 a été construit en additionnant le nombre d items pour lesquels il existe une dépendance, comme défini ci-dessus. La prévalence de la démence augmente considérablement en fonction de ce score, de 0,2% chez les sujets totalement autonomes, jusqu à 37,5% chez ceux ayant un score égal à 4. Parmi les 65 déments vus à la visite initiale, 94% étaient dépendants pour au moins un des quatre IADL, tandis que parmi les non-déments, 71% étaient totalement indépendants. Ces résultats suggèrent que le score des 4 IADL pourrait être inclus dans la procédure de dépistage de la démence. Les 4 IADL identifiés ici peuvent

15 aider à l interprétation du critère C du DSM-IIIR pour le diagnostic de démence qui précise que «la perte des capacités intellectuelles doit interférer significativement avec les activités sociales ou professionnelles». Ces résultats suggèrent l intérêt de prendre en compte l évaluation fonctionnelle des sujets pour ces 4 IADL dans la stratégie diagnostique de la démence (Barberger-Gateau et al 1992, J Am Geriatr Soc ). Un algorithme de dépistage très simple à l usage des médecins généralistes, combinant ce score aux 4 IADL, le MMS et le niveau d études a ainsi pu être proposé (Rouch et al 2000, Concours Med). Le même score des 4 IADL s avère également très prédicteur du risque de démence incidente un an plus tard. Le risque relatif de démence incidente ajusté sur l âge augmente très significativement de 10,6 chez les sujets ayant un score de 1 jusqu à 318 chez ceux ayant un score de 4. La relation persiste indépendamment du score au MMS initial (Barberger-Gateau et al 1993, Age Ageing). L atteinte des IADL apparaît entre 3 et 5 ans avant le diagnostic clinique de démence. Une aggravation d un point en 3 ans au score des 4 IADL multiplie par 2,5 le risque de démence dans les 2 ans qui suivent, indépendamment du MMS (Barberger-Gateau et al 1999, J Am Geriatr Soc). Ces résultats ont été validés et expliqués par l étude des corrélations entre performances aux 4 IADL et aux tests neuropsychologiques, qui montrent que chaque IADL a des composantes cognitives spécifiques, et que leur ensemble recouvre un vaste éventail d aptitudes cognitives. Une analyse en composantes principales intégrant les 4 IADL et les tests neuropsychologiques utilisés lors du suivi à un an a retrouvé un premier facteur correspondant aux aspects les plus contrôlés, auquel les IADL sont très associés, alors que le second facteur est spécifique des IADL (Barberger-Gateau et al 1999, J Gerontol Psychol Sci). A la suite de ces résultats, nous avons conceptualisé les relations entre démence et incapacité à l aide du modèle du «disablement process» ou «processus d évolution vers l incapacité» de Verbrugge et Jette (Soc Sci Med 1994,38 :1-14). Dans ce modèle la relation entre pathologie (toute cause de démence) et l incapacité est expliquée par les déficiences et limitations fonctionnelles aux tâches cognitives de base. Le syndrome démentiel est défini par la coexistence de déficiences et limitations fonctionnelles cognitives, et d une incapacité aux activités de la vie courante, IADL puis ADL. Les facteurs de risque de la maladie, mais aussi des facteurs intrinsèques et extrinsèques agissent tout au long de ce processus pour le moduler, en l accélérant ou le ralentissant (Barberber-Gateau et al 2002, Dement Geriatr Cogn Disord).

16 Prévalence des incapacités (Barberger-Gateau et al 1991, Rev Gériatrie) PAQUID Gironde et Dordogne (N=3770). Pourcentage de sujets dépendants pour au moins un des six items de l échelle de Katz (ADL) parmi ceux vivant au domicile à la visite initiale. PAQUID Gironde. Pourcentage de sujets dépendants pour chaque item de l échelle de Katz (ADL) parmi ceux vivant au domicile à la visite initiale.

17 AGE Total SEXE H F H F H F Effectif Toilette 2,0 0,9 4,8 3,3 6,0 12,0 3,3 Habillage 2,0 1 3,8 3,2 6,0 10,4 3,1 Aller WC 0,7 0,6 3,4 2,4 3,6 5,9 2,0 Locomotion 1,1 1,2 2,9 4,5 3,6 6,3 2,7 Continence 5 6,4 14,2 17,4 20,2 29,9 12,2 Alimentation 0,2 0,3 0 0,5 2,4 1,4 0,4 PAQUID Gironde. Pourcentage de sujets dépendants pour chaque item de l échelle de Lawton (IADL) parmi ceux vivant au domicile à la visite initiale. AGE SEXE H F H F H F Téléphone 1,1 1,3 4,3 3,3 9,5 14,5 Courses 9,7 13,8 29,3 38,8 52,4 71,5 Repas 12, ,4 52,4 43,9 Entretien 4,4 1,1 12,9 7, ,3 Lessive 8,6 2,3 26,6 11,5 52,4 35,3 Transports 5,2 6,9 18,9 25,6 41,7 61,1 Médicaments 2,1 1,7 9,6 6,4 14,3 20,8 Budget 3,1 1,3 9,6 6,6 11,9 24,4 Corrélations entre la dépendance et les autres variables d état de santé Les déficiences visuelles sont associées au fait d être dépendant pour les IADL, la mobilité et l échelle de Rosow et Breslau, indépendamment des variables sociodémographiques, de la santé mentale et des autres variables d état de santé. Les déficiences auditives ne sont associées qu à la dépendance aux IADL chez les femmes et à l échelle de Rosow dans les deux sexes. (Barberger-gateau et al 1992, J Gerontol) La dyspnée stade 2 et plus (sensation d essoufflement pour marcher à la même vitesse que les autres personnes du même âge) est un symptôme présent chez 25% des sujets de PAQUID à la visite initiale. Elle est très liée à la dépendance pour

18 chacune des échelles considérées, mais plus particulièrement à 8 items, qui forment une échelle sensible à des degrés variables de dyspnée. Marcher 500m à 1 km, monter des escaliers, faire du gros travail dans la maison sont 3 items sensibles à une dyspnée de faible grade; faire les courses et utiliser les moyens de transport sont affectés à partir d une dyspnée stade 2, tandis que l habillage et la continence ne sont limités que par une dyspnée importante, stade 3 et au-delà (Barberger- Gateau et al 1995, Dishabil Rehab). Une symptomatologie dépressive est significativement liée à l existence d une dépendance pour chacune des échelles considérées, indépendamment des caractéristiques socio-démographiques, de l état de santé et des fonctions cognitives (Barberger-Gateau et al 1992, J Gerontol). L incapacité fonctionnelle explique en partie la liaison entre la symptomatologie dépressive et le score au MMS observée par ailleurs (Fuhrer et al 1992, Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci) Les fonctions cognitives, évaluées par le score total au MMS, sont également corrélées de façon indépendante à chacune des variables d incapacité considérées (Barberger-Gateau et al 1992, J Gerontol) et plus particulièrement aux IADL (Barberger-Gateau et al 1992, J Am Geriatr Soc). Les douleurs rachidiennes, dont se plaignent 21% des sujets, sont associées à une incapacité accrue pour les IADL comme faire les courses, assurer l entretien de la maison, faire les courses et la lessive, prendre les moyens de transport mais aussi pour la toilette et l habillage. Les douleurs articulaires sont associées à une limitation pour faire les courses et utiliser les moyens de transport et pour toutes les activités de l échelle de Rosow (Brochet et al 1991, Rachis). Toutefois la liaison disparaît si l on ajuste sur les autres variables socio-démographiques et d état de santé. Évolution de la dépendance Les différentes échelles d incapacité utilisées dans PAQUID correspondent à des degrés croissants de dépendance. L échelle de Rosow et Breslau explore la mobilité globale, qui est affectée très tôt dans le processus de vieillissement, qu il soit normal ou pathologique. Les IADL exigent un niveau d organisation neuropsychologique plus complexe que les ADL, qui comportent des activités de base comme la toilette ou l alimentation et ne sont atteints que dans la phase terminale du processus d incapacité. Un indicateur hiérarchisé à 4 classes mutuellement exclusives a été construit : sujets totalement autonomes, sujets dépendants uniquement pour au moins l une des 3 activités du Rosow, sujets dépendants pour au moins une activité du Rosow et un IADL, sujets dépendants pour au moins un item de chacune des 3 échelles (continence exclue). Cet indicateur hiérarchisé permet de classer 99,3% des 3751 sujets sans donnée manquante lors de la visite initiale, démontrant que les 3 échelles d incapacité utilisées composent une hiérarchie presque parfaite transversalement. Le risque cumulé de décès sur les 5 ans croît avec l indicateur de 13,3% à 75,2%. Les probabilités de transition d un état de dépendance vers un autre montrent une relative stabilité du niveau de dépendance au fil des suivis. La progression se fait surtout vers l état immédiatement supérieur. Entre 15 et 30% des sujets (en fonction de leur état initial) ont connu au moins une phase transitoire de réversibilité de leur

19 niveau de dépendance. Les profils évolutifs sont différents chez les hommes et les femmes.

20 Codage de l indicateur : 0 sujet totalement autonome 1 sujet dépendant seulement pour mobilité (au moins 1 des 3 items du Rosow) 2 sujet dépendant pour mobilité et IADL (au moins 1 item sur 5 ou sur 8 selon le sexe) mais PAS pour les ADL 3 sujet dépendant mobilité et IADL et ADL (continence exclue) D sujet décédé Profils évolutifs les plus fréquents chez les femmes. PAQUID T0-T3-T5. N= ,5% incapacité légère stable ,1% incapacité modérée stable 2DD 8,4% décédées au suivi 3 ans 122 6,8% progression incapacité 000 5,8% restées autonomes Profils évolutifs les plus fréquents chez les hommes. PAQUID T0-T3-T5. N= % restés autonomes 111 9,4% restés dépendants légers 1DD 8,0% décès au suivi 3 ans 2DD 7,8% décès au suivi 3 ans 001 5,1% progression légère incapacité Des modèles multi-états ont été développés pour l analyse des données longitudinales, prenant en compte la réversibilité et la censure des données. Le modèle le plus simple considère 3 états : autonome, dépendant, décédé. Un modèle de Markov non-homogène a permis d estimer les intensités de transition entre l autonomie, la dépendance lourde (définie par un besoin d aide pour au moins trois des quatre activités de base que sont la toilette, l habillage, la locomotion et l alimentation) et le décès (Gaüzère et al 1999, Population). L évolution est très différente chez les hommes et les femmes, qu il s agisse de la dépendance ou de la mortalité. Nous avons également étudié l'évolution en dix ans de l'autonomie entre deux générations de personnes vivant à domicile, âgées de 75 à 84 ans (respectivement nées entre 1903 et 1912 pour la génération G1, et entre 1913 et 1922 pour la génération G2). Dans ces deux groupes de sujets ont été mesurés les activités de base et instrumentales de la vie courante, la mobilité et le confinement, permettant ainsi d'apprécier leur degré d'incapacité et de désavantage social. Les sujets de la seconde génération ont beaucoup gagné en autonomie par rapport à ceux de la génération index (p<0,0001). Près d'un quart des sujets serait totalement autonome contre 13,5% il y a dix ans. Aucune évolution significative n'a été constatée pour les

21 cinq activités de base, alors qu'une progression de l'autonomie a été observée pour quatre des cinq principales activités instrumentales, pour la mobilité et le confinement. Des stratifications sur le sexe et le niveau d'études mettent en évidence des différences d'évolution de l'autonomie entre les deux générations selon ces facteurs (Peres et al 2001, Gérontol Société). Évolution de l incapacité entre 2 générations de personnes âgées de 75 à 84 ans espacées de 10 ans. % Dép. Global*** Hommes*** Femmes*** G1 G2 G1 G2 G1 G2 Autonomes 13,4 23,3 22,4 34,7 7,4 15,5 Dép. 1 48,2 46,0 48,8 38,6 47,8 51,1 Dép. 2 32,8 26,4 23,3 21,1 39,2 30,0 Dép. 3 5,5 4,2 5,5 5,5 5,6 3,4 Différence significative entre les 2 générations *** p global < Facteurs prédictifs d évolution de la dépendance à 1 an L incidence à un an de la dépendance chez les sujets vivant initialement de façon autonome à leur domicile est de 5,6% pour les ADL (apparition d une dépendance pour au moins un des 6 ADL) et de 3,3% pour la mobilité. Les facteurs prédictifs d apparition de la dépendance sont l âge, pour toutes les échelles, auquel s ajoutent les déficiences visuelles et le score au MMS pour les IADL et la mobilité, la symptomatologie dépressive pour les ADL, et la dyspnée pour les IADL. Il existe une réversibilité importante de la dépendance. L absence de détérioration cognitive initiale est le facteur majeur de retour à l indépendance, pour les trois échelles (Sauvel et al 1994, Rev Epidémiol Santé Publ ; thèse Sauvel Bordeaux 1991). Incidence et facteurs prédictifs d'entrée en institution L'incidence cumulée d'entrée en institution en Gironde est de 0.3% à un an, 3,6% à trois ans et 7,1% à cinq ans. Les facteurs prédicteurs principaux sont l'âge, l'absence de téléphone, l'absence de visite de la famille et les performances cognitives (Metzger et al 1997, Rev Epidémiol Santé Publ). Évaluation des besoins en aide ménagère Le besoin potentiel en aide ménagère a été défini par le fait de vivre seul associé à une perte d autonomie pour au moins un des 5 IADL correspondant à des tâches ménagères. Sur les 2792 sujets de PAQUID vivant initialement à leur domicile en Gironde, le taux de couverture du besoin ainsi défini est de 48,7%, tandis que le taux d adéquation (proportion des bénéficiaires de l aide qui ont effectivement un besoin potentiel) n est que de 45,2%. Ces taux insuffisants montrent la persistance d un assez grand nombre de besoins non satisfaits, surtout en zone rurale (Aublet- Cuvelier et al 1991, Rev Epidémiol Santé Publique).