Métabolisme de lʼalcool éthylique

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1 Métabolisme de lʼalcool éthylique

2 Pharmacocinétique Absorption Rapide : estomac, surtout duodénum et haut jéjunum par diffusion simple Pic en une demi-heure Ralentie si estomac plein 1 verre standard donne 0,2 g d'alcoolémie à une heure Distribution Très rapide dans les organes fortement vascularisés, lente dans les muscles et absence de diffusion dans la graisse D'où la différence entre homme et femme le rôle de lʼâge Volume de distribution 0,5 l/kg chez la femme, 0,6 l/kg chez lʼhomme

3 Pharmacocinétique (2) Elimination Après métabolisme oxydatif ou excrétion Métabolisme hépatique prépondérant +++ > 80 % gastrique par les bactéries coliques alcool arrive au colon par voie sanguine transformé en acétaldéhyde >>> foie Effet de premier passage: de 5 à 25% de la dose ingérée Excrétion (sous forme inchangée) FAIBLE urine, air expiré, sueur

4 Homme 6 verres standard avant ou après le petit déjeuner Alcoolémie baisse de 0,15 g par heure Plus rapide à forte alcoolémie Taux d'élimination X 2 par consommation chronique Taux légal < 0,5 g/l sang ou 0,25 mg/l d'air expiré (x2100) Contravention entre 0,5 et 0,8 g/l ou 0,25 et 0,4 mg/l Délit > 0,8 g/l ou 0,4 mg/l 1 g = 22 mmole

5 Métabolisme oxydatif Alcool NAD + NADPH + H 2 O 2 Alcool déshydrogénase ADH MEOS Catalase OH NADH NADP + Acétaldéhyde déshydrogénase ALDH Acétaldéhyde NAD + NADH Acétate CO 2 + H 2 O

6 Alcool déshydrogénase (ADH) Dimère de 2 sous unités 7 gènes dans le chromosome 4 7 iso-enzymes connues réparties en 5 classes

7 ADH classe I Gène allèle sous unité Km Vmax localisation ADH1 ADH1 α 4,4 23 foie ADH2 ADH2*1 β1 0,05 9 foie ADH2*2 β2 0, poumon ADH2*3 β ADH3 ADH3*1 γ1 1,0 88 foie ADH3*2 γ2 0,63 35 estomac Forte affinité et très abondante dans le cytosol

8 ADH classe I Gène allèle sous unité Km Vmax localisation ADH1 ADH1 α 4,4 23 foie ADH2 ADH2*1 β1 0,05 9 foie ADH2*2 β2 0, poumon ADH2*3 β ADH3 ADH3*1 γ1 1,0 88 foie ADH3*2 γ2 0,63 35 estomac Forte affinité et très abondante dans le cytosol

9 ADH classes II à V ClGène allèle sous unité Km Vmax localisation II ADH4 ADH4 π 34,0 20 foie Affinité faible mais très abondante, rôle si alcoolémie élevée III ADH5 ADH5 x >1000 tous tissus IV ADH7 ADH7 µ σ estomac Nʼexiste pas chez les asiatiques V ADH6 ADH6???

10 ADH régulation et polymorphisme Jeûne Régime hypocalorique diminuent la vitesse dʼélimination Carence en zinc Consommation excessive Polymorphisme génétique β1 faible activité forte affinité β2 et β3 forte activité moindre affinité Répartition variable selon lʼethnie Rôle modeste sur le métabolisme car limité par la vitesse de ré-oxydation mitochondriale du NADH et dʼoxydation de lʼacétaldéhyde ADH2*2 (β2) protecteur contre mésusage (<5% caucasiens, 85% asiatiques)

11 Métabolisme oxydatif Alcool NADPH + MEOS Acétaldéhyde NADP + Acétate

12 MEOS Microsomal ethanol oxydation system Situé dans le réticulum endoplasmique lisse Enzyme cytochrome P450 2E1 (CYP2E1) Km 10 mm pour éthanol > ADH 80 autres substrats Particularités Production de OH Localisation préférentielle péri-veinulaire Inductible par lʼalcool chez lʼhomme (x 5-10) Vitesse dʼélimination augmente modérément Polymorphisme génétique: pas de rôle significatif

13 Localisation peroxysome H 2 O 2 CATALASE

14 Métabolisme oxydatif Alcool Acétaldéhyde déshydrogénase ALDH Acétaldéhyde NAD + NADH Acétate

15 Aldéhyde déshydrogénase (ALDH) Enzyme ubiquitaire aux nombreuses isoformes (16 gènes) Dans le foie ALDH1A1 cytosol Km µm ALDH2 mitochondrie +++ Km < 1µM Polymorphisme génétique ALDH2*1normal ALDH2*2 inactif 50% chez les asiatiques Consommation dʼalcool >> accumulation ALD=effet antabuse Homozygotes déficit total consomment pas ou peu dʼalcool Hétérozygotes déficit partiel fréquence du mésusage dʼalcool diminué fréquence des cancers des VADS augmentée si mésusage

16 Modification du métabolisme de lʼalcool au cours de la consommation chronique à risque Tolérance métabolique = augmentation du taux dʼélimination Augmentation des capacités de ré-oxydation du NADH Induction du cytochrome CYP2E1 Augmentation de lʼacétaldéhyde dans le sang et les tissus Augmentation de lʼoxydation de lʼalcool Réduction de lʼoxydation de lʼacétaldéhyde Mesurée dans les veines sus-hépatiques