Physiologie des régulations BI 632 L3

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1 Physiologie des régulations BI 632 L3 Cours 3 Christophe Porcher Christophe.porcher@univ-amu.fr Institut de Neurobiologie de la Méditerranée - INSERM U901

2 La régulation de la glycémie 1. Synthèse et dégradation du glucose 2. Régulation du taux de glucose circulant 3. Mécanismes d absorption du glucose

3 Le glucose est un élément énergétique obligatoire Certains tissus sont totalement gluco-dépendants : 1. Le cerveau 2. La rétine 3. L épithélium des gonades 4. Les hématies Les repas sont des apports intermittents, mais la glycémie reste stable dans le temps (système réglé). La régulation de la glycémie met en jeu le système hormonal, ainsi que plusieurs organes (foie et pancréas principalement). Cette régulation fait partie des processus de maintien de l'homéostasie au sein de l'organisme.

4 Définition de la glycémie : Concentration plasmatique en Glucose 4,5 et 6,5 mmol/l ou 0,8-1g/l La régulation de la glycémie est assurée par les sécrétions endocrines du pancréas qui pénètrent dans le flot sanguin par la veine mésentérique.

5 La glycémie est une variable régulée par voie hormonale Les hormones pancréatiques jouent un rôle prépondérant : Autres hormones : Insuline : action hypoglycémiante Glucagon : action hyperglycémiante GH et ACTH (Antéhypohyse) Glucocorticoïdes (Cortex surénallien ) Adrénaline (Médullosurrénale) T3 et T4 (Thyroïde)

6 Evolution de la sécrétion d insuline et de glucagon en fonction de la glycémie

7 Après un repas (état post-prandial) : l insuline domine Insuline : hormone de la phase alimentaire glycogénogenèse

8 A jeun : le glucagon domine Glucagon : hormone du jeûne glycogénolyse

9 Rappel sur le métabolisme du glucose

10 La glycolyse : mécanisme de régénération de l'atp ATP: la monnaie unique de l'économie énergétique cellulaire

11 1. Glycolyse : dégradation du glucose La glycolyse se déroule dans le cytosol de la cellule Elle transforme le glucose (sucre 6 carbones) en 2 acides pyruviques (sucre 3 carbones) et permet la fabrication de 2 ATP. Les 2 molécules de pyruvate seront par la suite transformées soit par le cycle de Krebs (aérobiose), soit par fermentation (anaérobiose).

12 2. Glycolyse : le cycle de KREBS Le cycle de Krebs (8 étapes) dégrade un dérivé de l'acide pyruvique (l'acétyl-coa) en dioxyde de carbone (CO 2 ) et ATP. 1 mol glucose = 2 mol CO 2, 4 mol NADH + H +, 1 mol FADH 2 et 1 mol ATP La réduction des coenzymes NAD et FAD par la chaîne respiratoire

13 3. Glycolyse : la chaîne de transport d électrons Les coenzymes réduits (NADH + H+ et FADH2) vont êtres réoxydés par la chaîne respiratoire. L'accumulation de protons produite lors du transport d'électrons le long d'une chaîne de molécules (réactions d'oxydo-réduction) fait fonctionner l'atp synthétase. n.b.: cyanure et monoxyde de carbone sont des poisons métaboliques qui inhibent la chaîne de transport des électrons

14 4. Glycolyse : la phosphorylation oxydative 90% de l'atp engendrée par la respiration. L ATP synthétase utilise l énergie libérée par le gradient électrochimique des protons pour fabriquer de l'atp par l'ajout d'un groupement phosphate à l'adp.

15 Respiration cellulaire aérobie : bilan Carburant : glucose, acides gras ou autres molécules organiques (acides aminés, corps cétoniques) chez les animaux, il provient de la digestion et est amené par la circulation sanguine. Comburant : l'oxygène il est extrait de l'air par la ventilation pulmonaire et est amené à la cellule par la circulation sanguine, fixé sur l'hémoglobine des hématies. La réaction globale pour le glucose est :

16 Néoglucogenèse (gluconéogenèse ou néoglycogenèse) C est l inverse de le glycolyse C est la synthèse du glucose à partir de précurseurs non-glucidiques (acides aminés, lactate, glycérol). Seul le foie et le rein peuvent convertir le Glucose 6-phosphate en Glucose

17 La glycogénogenèse La glycogénogenèse est la voie métabolique qui permet, dans le foie et le muscle, la synthèse de glycogène à partir du glucose. But : mise en réserve du glucose issu d'une alimentation riche en glucides. Le mécanisme qui aboutit à la synthèse du glycogène à partir d'un nombre important de molécules de glucose est résumé par la formule : Glycogene Glycogenogenese Glucose

18 La glycogénogenèse Cette synthèse se fait en présence de plusieurs enzymes, dont la synthétase dans le foie et dans les muscles. Elle permet d'éviter, après la digestion, l'accumulation du glucose dans le sang (hyperglycémie). Le glycogène est osmotiquement inactif et évite à une cellule gorgée de glucose d'exploser. La glycogénogenèse est stimulée par l'insuline. Glycogene Glycogenogenese Glucose

19 Glycogénogénèse : schéma général Glucose (sang/lymphe) Glucokinase Enzyme branchant Glucose- 6- phosphate Amylopec6ne Glycogène glycogène synthétase la glycogène synthétase est inhibé par le glucagon (ou l adrénaline). Son activité est alors dépendante d un taux élevé de glucose 6-phosphate (moins active) L insuline stimule la glycogène synthétase et l activité de l enzyme redevient indépendante du taux de glucose 6-phosphate (plus active).

20 La glycogénolyse est la production de glucose à partir de l'hydrolyse du glycogène. Elle permet d'obtenir des molécules de glucose-6-phosphate qui peuvent fournir de l'énergie sous forme d'atp, ou être déphosphorylées par une glucose-6-phosphatase (foie, rein) pour fournir du glucose. Ce glucose libre permet alors de maintenir la glycémie à une valeur proche de 0,8 g/l. Elle s'oppose à la glycogénogenèse, mais comme la néoglucogenèse, elle est stimulée par le glucagon au niveau du foie et par l'adrénaline au niveau du muscle et inhibée par l'insuline. La glycogénolyse

21 La glycogénolyse dans les cellules hépatiques Glycogène glycogène phosphorylase Glucose- 6- phosphate Glucose-6 phosphatase Glucose (sang/lymphe) Dans le foie, la glycogénolyse se prolonge par la glucose-6-phosphatase qui libère le glucose dans la circulation.

22 La glycogénolyse dans les neurones et les cellules musculaires Glycogène glycogène phosphorylase Glucose- 6- phosphate Glycolyse Utilisation intracellulaire Dans les neurones et les muscles, le glucose-6-phosphate est le substrat de la glycolyse.

23 Les organes/tissus impliqués dans le métabolisme du glucose

24 Le foie Le foie est l'organe le plus volumineux du corps humain. Il pèse environ 2 kilos dont 800 grammes de sang. Il se situe dans la loge sous-phrénique droite de la cavité abdominale.

25 L apport de sang au foie et aux hepatocytes: La vascularisation afférente du foie est double. L'artère hépatique fournit l'oxygène et nutriments nécessaires aux multiples activités hépatiques. Elle provient de l'aorte. La veine porte hépatique, véhicule le sang du tractus digestif, de la rate, et des sécrétions endocrines du pancréas.

26 L absorption des monosaccharides à travers la paroi intestinale 1. Pompe Na + /K + 2. Transporteur GLUT5 3. Symporteur SGLT1 4. Transporteur GLUT4

27 La réabsorption du glucose dans le tube contourne proximal du rein 1. Symporteur 2. Transporteur GLUT 3. Pompe Na + /K +

28 C est une glande exocrine et endocrine Un La mélange partie de exocrine tissu exocrine sécrète dans et endocrine le duodénum La partie La partie exocrine endocrine vide ces sécrète sécrétions l'insuline dans et glucagon le duodénum dans le sang La partie endocrine sécrète l'insuline et le glucagon dans le sang

29 Le pancréas

30 Le pancréas endocrine Les îlots de Langerhans sont des cellules endocrines (produisant des hormones) du pancréas regroupées en îlots disséminés entre les acinus séreux (cavités arrondies débouchant sur le canal pancréatique)

31 Immunohistochimie des îlots de Langerhans Somatostatine Insuline Glucagon

32 Structure de l insuline et du glucagon L'insuline est une hormone constituée de 2 chaînes polypeptidiques reliées entres elles par 2 ponts disulfures et 1 pont disulfure intrachaîne dans la chaine A. La chaîne A a 21 acides aminés et la chaîne B a 30 acides aminés. Le glucagon est un polypeptide composé de 29 acides aminées. On parle d'hormone peptidique.

33 La cellule β (repos) du pancréas endocrine

34 Mécanisme de sécrétion de l insuline

35 Mécanisme de sécrétion de l insuline

36 L insuline (cellules ß du pancréas endocrine) Les cellules ß du pancréas sécrètent l insuline = Glucose circulant Les cibles de l insuline sont : les muscles (cellules musculaires), les tissus adipeux (cellules adipeuses) et le foie (les hépatocytes).

37 Tissus cibles de l insuline

38 L insuline induit l insertion de GLUT 4 dans la membrane des cellules adipeuses et musculaires GLUT-4 est un transporteur de glucose stocké dans des vésicules cytoplasmiques. L insuline induit le mouvement des vésicules et l insertion de GLUT 4 dans la membrane

39 Effet sur le tissu musculaire

40 Effet sur le tissu adipeux 1 - stimulation de l expression de Glut4 2 - Stimulation de la synthèse de triglycérides 3 - Stimulation d enzymes : pyruvate deshydrogénase, Acétyl-coA carboxylase, Glycérolphosphate acyltransférase

41 L insuline induit l absorption du glucose en stimulant la glucokinase dans les hepatocytes L insuline stimule la glucokinase pour diminuer la [glucose] intracellulaire. Le glucose est transporté par GLUT-2 vers l intérieur de l hépatocyte.

42 L insuline induit l absorption du glucose en stimulant la glucokinase dans les hépatocytes

43 A l état absorptif, l insuline favorise le métabolisme du glucose dans les cellules

44 Le glucagon empêche l hypoglycémie [glucose] < 1 g/l : la sécrétion de glucagon, insuline Le glucagon : glycogénogenèse $ glycogénolyse néoglucogenèse.

45 Glucagon (Cellules alpha du pancréas endocrine) 1. [glucose] dans le sang 2. glycogénogenèse et glycogénolyse 3. néoglucogenèse dans les hépatocytes 4. lipogenèse et lipolyse 5. production de corps cétoniques

46 Mécanisme d action/ transduction et voies de signalisation Le glucagon active la voie de l AMPc

47 Mécanisme d action du glucagon

48 Réponse endocrine à l hypoglycémie

49 Intéractions au niveau du pancréas : mécanismes paracrines

50 Le diabète sucré : diabète du Type 1 (dépendant de l insuline) Maladie auto-immune où le système immunitaire détruit les cellules bêta du pancréas. Ce type de diabète concerne 10 % de tout les diabétiques. La symptomatologie clinique apparaît lorsqu il ne reste plus que 10-20% de cellules fonctionnelles et que l insulinémie est insuffisante pour maintenir la glycémie dans les valeurs normales

51 Le diabète sucré Diabète du Type 2 (indépendant de l insuline ou insulino-resistant) C est la forme la plus commune du diabète (90% des diabétiques). Ce type de diabète est caractérisé par une résistance à l'insuline avec un niveau d insuline normale. Hyper-insulinisme et diminution de l insulino-sécrétion L insulino-résistance hépatique ( néoglucogenèse) et musculaire ( utilisation du glucose) provoque une glycémie qui stimule les cellules β des îlots de Langherans responsables d un hyperinsulinisme (la glycémie a jeun est donc normale). Après plusieurs années, la sécrétion d insuline, la glycémie et le diabète s installe. C est une maladie à caractère fortement génétique mais la manière de vivre, le poids supplémentaire, l'inactivité, l'hypertension et un mauvais régime sont des facteurs majeurs entraînant son développement.

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53 Dépistage du diabète type 2 : tolérance au glucose (résistance à l insuline) A T0, le sujet consomme une boisson riche en glucose. Chez le diabétique, la [glucose] reste élevée au dessus de 200 mg/dl après 2 heures. Si [glucose] descend au dessous de 150 mg/dl, le sujet ne présente pas de diabète.

54 Résumé L ingestion de nourriture permet l apport de glucides, protéines et graisses pour le métabolisme. L insuline contrôle les activités anaboliques des cellules et le transport de glucose dans ces cellules. Elle empêche l hyperglycémie Le glucagon contrôle les activités cataboliques et empêche l hypoglycémie

55 L action de l insuline domine pendant la période post-prandiale

56 L action du glucagon domine pendant la période de jeûne

57 Le contrôle hormonale de la glycémie par les surrénales Les hormones surrénaliennes : Cortisol Adrénaline

58 Origine cellulaire et biosynthèse des hormones surrénaliennes : cortisol et adrénaline La zone corticale ou cortico-surrénale produit le cortisol et la zone médullaire ou médullo-surrénale de la glande sécrète l adrénaline (~80%) et la noradrénaline (~20%)

59 Les deux grandes voies neuro-endocrines impliquées dans la régulation de la glycémie La sécrétion du cortisol est sous le contrôle de l axe hypothalamohypophysaire (CRH/ACTH). La sécrétion de l adrénaline (et NA) est sous le contrôle du système sympathique

60 Mécanisme d action/transduction et voies de signalisation de l adrénaline

61 Adrénaline

62 Cortisol CRH : Corticotropin Releasing Hormone ACTH : Hormone corticotrope

63 Les voies métaboliques des nutriments

64 Données complémentaires

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