MANIFESTATIONS EXTRA-DIGESTIVES DES MICI

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1 MANIFESTATIONS EXTRA-DIGESTIVES DES MICI Gilbert TUCAT La maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique peuvent être associées à des manifestations chroniques inflammatoires qui touchent d autres organes. On évoque l intervention de prédispositions génétiques et du contenu bactérien luminal dans la survenue de ces manifestations extra-digestives. Si certaines de ces manifestations évoluent parallèlement à la maladie digestive, d autres évoluent pour leur propre compte. Parfois elles peuvent même précéder de plusieurs mois l apparition des manifestations intestinales posant alors des problèmes diagnostiques. Les manifestations extra-digestives des MICI font historiquement référence aux manifestations immunologiques qui touchent les articulations, le rachis, les yeux, la peau et le tractus hépato-biliaire. Toutefois on a de plus en plus tendance à y inclure des conséquences des MICI comme l ostéoporose (qui fait l objet d un cours spécifique) et les thromboses. Le mécanisme responsable des manifestations extra-digestives reste mystérieux. Une origine génétique est possible qui pourrait expliquer qu un même individu peut souffrir de différentes manifestations extra-digestives : une étude réalisée à Oxford a montré que les patients ayant des manifestations articulaires ont plus fréquemment que les autres des manifestations dermatologiques ou oculaires [1]. Un mécanisme immunologique est évoqué entre ces manifestations extra-intestinales et les manifestations digestives des MICI mais n a pas encore été élucidé. De multiples organes peuvent être affectés. Certaines localisations sont anecdotiques, d autres sont beaucoup plus fréquentes, c est le cas pour les manifestations rhumatologiques, dermatologiques et oculaires. Toutefois, la prévalence de ces manifestations extra-digestives est extrêmement difficile à apprécier dans la littérature. D une série à l autre, l incidence varie de 6 à 25 %. Ces discordances tiennent au caractère rétrospectif de la plupart des séries, et surtout à la prise en compte ou non de certaines manifestations telles que les arthralgies qu il est toujours difficile de rattacher, a posteriori, à la maladie digestive. CN Berstein et col. [2,3], dans une cohorte de MICI suivie 10 ans, retrouve une incidence de manifestations rhumatologiques, dermatologiques, oculaires et hépato-biliaires de 6,2 % et des manifestations extra-digestives multiples chez seulement 0,3 % des patients. Il est à noter que cette série inclut la cholangite sclérosante (présente chez 3 % des patients) et, par contre, ne prend pas en compte les arthropathies périphériques. I- Les manifestations articulaires Ce sont les manifestations extra-digestives les plus fréquentes des MICI. Si on exclut l ostéopénie et l ostéoporose qui feront l objet d un cours distinct, on distingue essentiellement deux types de manifestations articulaires : les arthropathies périphériques et le rhumatisme axial. En considérant ces 2 types de rhumatisme, on estime que 16 à 33 % des patients porteurs de MICI souffrent de manifestations ostéo-articulaires [4]. En fait arthropathies périphériques et rhumatisme axial entrent dans le cadre des spondylarthropathies (SpA) séronégatives. Cette entité, définie par l European Spondylarthropathy Study Group (tableau I), associe à une douleur inflammatoire rachidienne ou une synovite au moins un des éléments suivants : un antécédent familial, un psoriasis, une maladie inflammatoire intestinale, une urétrite, une cervicite ou une diarrhée aiguë dans le mois qui a précédé l apparition de l arthrite, des douleurs fessières, une sacro-iliite radiologique. Seuls les patients porteurs d une MICI avec sacro-iliite asymptomatique ne remplissent pas les critères de l ESSG. 1

2 I-1 Les arthropathies périphériques Les expressions articulaires périphériques au cours de la RCH et de la maladie de Crohn sont comparables. Ce sont les manifestations les plus fréquentes, elles affectent 7 à 16 % des patients. Toutes les articulations peuvent être touchées, mais il s agit plus souvent d oligoarthrites asymétriques touchant les genoux, les chevilles, les poignets, les coudes ou les articulations métacarpo-phalangiennes. Bien que décrites, les arthropathies érosives sont rares. Les séries prospectives montrent que les manifestations articulaires périphériques sont plus fréquentes au cours de la maladie de Crohn (10 à 20 %) que de la RCH (5 à 14 %). Certaines séries montrent une forte association entre la localisation colique de la MICI et la survenue d arthropathies périphériques. Au cours de la RCH, quel que soit son mode évolutif, les arthropathies sont plus fréquentes en cas d atteinte diffuse que de colite distale. Les symptômes articulaires peuvent précéder les manifestations digestives chez 19 % des patients, être concomitants dans 34 % des cas et apparaître après les signes digestifs chez 48 % des patients. Après un premier épisode articulaire, la récidive survient dans 54 % des cas. Il y a quelques années, on considérait que 20 à 40 % des patients porteurs d un rhumatisme axial souffraient simultanément d arthropathies périphériques. Toutefois, des séries plus récentes semblent faire apparaître une plus faible prévalence de cette association. Les nouvelles modalités de prise en charge des MICI pourraient en partie rendre compte de la modification de l histoire naturelle des manifestations articulaires. TR Orchard et col. [5] ont proposé de distinguer deux formes d arthrites périphériques au cours des MICI dont l évolution et l atteinte articulaire sont différentes : L arthrite de Type 1 (pauci-articulaire) touche moins de 5 articulations (dont une articulation portante). Elle accompagne une poussée de MICI, se manifeste par un gonflement articulaire, spontanément résolutif, peut durer jusqu à 10 semaines, mais peut devenir chronique dans 10 à 20 % des cas. La prévalence de l atteinte de Type 1 dans cette étude rétrospective est de 4 à 6 %, l activité des manifestations articulaires est corrélée à celle de la MICI, et ce type d arthropathie est clairement associé à d autres manifestations extra-digestives en particulier l érythème noueux et l uvéite (tableau II). Elle serait associée au groupe HLA- DRB1*0103. L arthrite de Type 2 (polyarticulaire), touche au moins 5 articulations, en particulier les articulations métacarpo-phalangiennes. Sa prévalence est de 1 à 3 %. Elle est souvent chronique pouvant évoluer pendant 3 ans, n évolue pas parallèlement aux manifestations digestives et n est associée qu à une uvéite. Elle serait associée au groupe HLA-B44. Dans les MICI avec manifestations articulaires périphériques, il n a pas été retrouvé d association avec HLA-B27. Toutefois si, dans les manifestations périphériques, on distingue les Types 1 des Types 2, on retrouve une prévalence élevée de HLA-B27, B35 et DR103 dans le Type 1 et de HLA-B44 dans le Type 2 (Tableau III). Il semble que les arthropathies de Type 1 surviendraient chez les patients ayant une susceptibilité génétique et qu un facteur environnemental bactérien pourrait déclencher le rhumatisme. Le traitement des arthropathies périphériques est avant tout celui des manifestations intestinales puisque, bien souvent, elles évoluent parallèlement. Toutefois l utilisation de sulfasalazine peut être préférée à celle d un 5-ASA. L utilisation d AINS doit être 2

3 évitée compte tenu de la mauvaise tolérance chez les patients porteurs de MICI mais peut être utile dans certains cas. I-2 Le rhumatisme axial Il est habituel de distinguer la sacroiliite (SI) de la spondylarthrite (SA). SI et SA sont plus fréquemment observées que les arthropathies périphériques, mais sont moins fréquentes que les arthralgies. La prévalence de la SI est plus élevée que celle de la SA aussi bien au cours de la RCH que de la maladie de Crohn. Il n y a pas de parallélisme entre la sévérité de la MICI et celle de la SA ou de la SI. La SI est caractérisée par une inflammation des articulations sacro-iliaques, parfois bilatérale mais volontiers unilatérale. Le plus souvent asymptomatique, elle a une prédominance féminine. Elle peut se traduire cliniquement par des douleurs lombaires basses et une raideur matinale qui s améliore après une période de dérouillage. Compte tenu de son caractère fréquemment asymptomatique, sa prévalence est diversement appréciée en fonction des critères de sélection retenus (cliniques, radiologiques scanographiques ou scintigraphiques). Toutefois, un interrogatoire précis permet de révéler l existence de douleurs lombaires d allure inflammatoire dans la majorité des cas. Dans les séries clinico-radiologiques, elle est évaluée entre 4 et 20 %. En revanche, les séries scintigraphiques font apparaître une prévalence de 50 %. Alors que la spondylarthrite (SA) est plus fréquente chez l homme, le sex ratio des SpA au cours des MICI est équivalent. La SA est symptomatique chez moins de la moitié des malades. Elle peut être évoquée cliniquement si 4 des 5 critères de Calin sont présents (âge de début < 40 ans, survenue insidieuse, raideur matinale, durée > 3 mois, douleurs améliorées par l exercice) avec une sensibilité de 95 % et une spécificité de 76 %. Elle est observée chez 1 à 12 % des patients porteurs de MICI. En fait cette prévalence de la SA est, comme les autres manifestations extra-digestives des MICI, difficile à apprécier avec précision. Ainsi, dans une étude prospective hollandaise [6], 103 patients consécutifs porteurs de MICI chez qui le diagnostic de SpA n avait pas été antérieurement porté ont été soumis à un interrogatoire, un examen, des radiographies des articulations sacro-iliaques, et à un typage HLA. Trente neuf pour cent avaient des manifestations cliniques : 30 % des douleurs dorsales, 10 % une synovite, 7 % une douleur à l insertion des tendons. La majorité de ces patients remplissaient les critères de SpA de l European Spondylarthropathy Study Group (Tableau I) et 10 % ceux de SA. Un tiers des patients avaient une SI, chez 18 % la SI était asymptomatique. Si l haplotype HLA-B27 est observé chez près de 90 % des patients porteurs de SpA idiopathique, la prévalence de ce gène n est que de 50 à 75 % chez les patients porteurs de MICI et souffrant de SpA. La présence de HLA-B60 augmente le risque de SA au cours des MICI. Le traitement du rhumatisme axial est bien établi. Il nécessite une prise en charge à la fois par le rhumatologue et le gastro-entérologue. L essentiel du traitement est physique avec une kinésithérapie régulière afin de maintenir une bonne mobilité rachidienne et des séances intermittentes de physiothérapie et d hydrothérapie. En cas de rhumatisme axial, il est classique de remplacer le 5-ASA par de la sulfasalazine qui a fait la preuve de son efficacité dans le traitement des spondylarthropathies. Les antalgiques peuvent être nécessaires notamment lors des poussées inflammatoires et bien que les anti-inflammatoires non stéroïdiens doivent être classiquement évités au cours des MICI, ils peuvent parfois constituer une alternative thérapeutique. Les données de la littérature ne permettent pas de se faire une réelle idée sur l efficacité des immunosuppresseurs qui ne semble pas évidente. L azathioprine semble peu 3

4 efficace, les données sur le méthotrexate sont discordantes. Dans les formes invalidantes les anti-tnf peuvent être envisagés. L infliximab a pu être proposé avec un excellent résultat à la fois sur les symptômes digestifs et articulaires (Tableau IV). L adalumimab est également efficace tandis que l etanercept n entraîne une amélioration que sur les manifestations articulaires et paraît même suivant certaines publications, aggraver les manifestations digestives. I-3 Les enthésiopathies Il s agit de douleurs au niveau des insertions des tendons essentiellement au niveau du tendon d Achille, de l insertion du tendon du fascia plantaire source de talalgies. Ces manifestations sont observées chez 5 à 10 % des patients porteurs de MICI et sont donc moins fréquentes que chez les patients porteurs de SpA idiopathiques. I-4 L ostéo-arthropathie hypertrophiante Sa fréquence est loin d être négligeable puisque, dans une série portant sur 327 patients porteurs de MICI, un hippocratisme digital a été observé chez 38 % des maladies de Crohn et chez 15 % des RCH. Sa présence est corrélée au degré de fibrose intestinale, à l activité de la maladie et sa régression peut être observée après résection intestinale. A l hippocratisme digital peut s associer une synovite et une périostose engainante responsables de douleurs articulaires et péri-articulaires pouvant nécessiter une corticothérapie à forte dose. I-5 L ostéonécrose aseptique Elle touche préférentiellement les têtes fémorales mais peut concerner les condyles fémoraux, l humérus et les talons. Sa prévalence est estimée à 0,5 %. Les MICI prédisposent à la survenue de l ostéonécrose induite par les corticoïdes mais une ostéonécrose peut survenir en dehors de toute prise de corticoïde. D autres facteurs vasculaires, métaboliques et mécaniques entrent en compte dans son déterminisme. Le diagnostic en est souvent difficile, pouvant simuler une arthropathie périphérique, c est dire tout l intérêt de l IRM pour en faire le diagnostic. Son traitement repose sur la mise en décharge voire sur un traitement chirurgical. I-6 A signaler également : la possibilité d arthralgies déclenchées par certains traitements des MICI qu il s agisse de la ciclosporine, de l azathioprine, du 6-mercaptopurine, de l infliximab et de l adalumimab (il s agirait de réaction retardée de type maladie sérique ou de lupus induit), de douleurs articulaires transitoires pouvant apparaître lors de la décroissance de la corticothérapie, de tendinites ou de périarthrites lors de la prise de ciprofloxacine. I-7 L ostéopénie et l ostéoporose Elles feront l objet d un cours distinct. II-Les manifestations cutanées La fréquence des manifestations dermatologiques est très difficile à évaluer et varie suivant les séries de 2 à 85 % [7]. Toutefois, dans une étude prospective réalisée chez 100 patients porteurs de MICI [8], l examen dermatologique systématique a permis de déceler des lésions cutanéomuqueuses en rapport avec la MICI chez 65 % des patients atteints de maladie de Crohn et chez 40 % de ceux atteints de RCH. L étude prospective de l Hôpital Saint Antoine [9] portant sur 2402 MICI (1521 Crohn, 744 RCH) retrouve chez 5,8 % des MICI au moins une manifestation dermatologique : érythème noueux (4 %), pyoderma gangrenosum (0,75 %). On distingue classiquement : 4

5 les dermatoses réactionnelles qui évoluent parallèlement aux poussées de la maladie Les dermatoses granulomateuses qui évoluent pour leur propre compte et ne s observent que dans la maladie de Crohn Les dermatoses carentielles en rapport avec une malabsorption Enfin des dermatoses inclassables. II-1 Les dermatoses réactionnelles II-1-1 L érythème noueux. C est la manifestation cutanée la plus fréquente qui réalise une éruption douloureuse, le plus souvent typique, bilatérale, faite de papules surélevées, de nodules érythématoviolacés, fermes et mobiles par rapport aux plans profonds, de quelques millimètres de diamètre à plusieurs centimètres, prédominant sur les faces d'extension des bras et des jambes. L érythème noueux peut parfois prendre un aspect moins typique par son caractère unilatéral, sa localisation à la face postérieure des jambes ou des membres supérieurs. Son incidence est extrêmement variable suivant les séries, plus fréquente dans la maladie de Crohn (essentiellement en cas de localisation colique) pour certains (6 à 15 % au cours de la maladie de Crohn contre 1 à 9 % dans la RCH), fréquence équivalente dans la maladie de Crohn et la RCH pour d autres. Une prédominance féminine a également été rapportée ainsi qu une association fréquente à des manifestations ophtalmologiques et à un pyoderma gangrenosum. C est ce que confirme l analyse multivariée de Saint Antoine [9] qui montre que l érythème noueux survient préférentiellement chez les femmes, au cours de la maladie de Crohn et qu il est souvent associé à des manifestations articulaires et oculaires et à pyoderma gangrenosum. Survenant plus souvent au cours de la première année d une MICI diagnostiquée, il apparaît essentiellement en période d activité de la maladie, sans être toutefois corrélé à la sévérité de la maladie. L érythème noueux répond en général au traitement de la MICI, il est rarement nécessaire d avoir recours à des anti-inflammatoires non stéroïdiens ou à la colchicine 2 mg/j pendant 3 jours puis 1 mg/j pendant 3 semaines). II-1-2 L aphtose. La prévalence de l aphtose buccale est de l ordre de 20 %. Il s agit le plus fréquemment d aphtes communs évoluant par poussées de 1 à 5 éléments, disparaissant en 1 à 2 semaines, sans laisser de trace. Ils siègent sur les lèvres, la face inférieure de la langue, les joues, le plancher de la bouche. Le parallélisme avec l évolution de la maladie inflammatoire n est observé que dans 10 % des cas. Des bains de bouches avec de l acide acétylsalicylique (250 à 500mg dans un verre d eau) ou avec de la tétracycline peuvent être proposés. Certains proposent des préparations à base de corticoïdes. Moins fréquente est l aphtose miliaire faite de très nombreux aphtes de moins de 1 mm de diamètre. Les aphtes à tendance extensive peuvent par contre atteindre 5 cm de diamètre, creusants et irréguliers, ils peuvent persister des mois et laisser des cicatrices. L aphtose bipolaire avec atteinte génitale est plus rare et fait discuter une maladie de Behcet. Les aphtes de grande taille, douloureux, peuvent être traités par colchicine (1mg/j), dapsone (100 mg/j) ou thalidomide (100 mg/j). La pentoxifylline peut parfois être utile. II-1-3 Le pyoderma gangrenosum. Il s observe chez 2 à 5 % des MICI avec atteinte colique, les MICI constituant la première cause de pyoderma (15 à 40 %). Le mécanisme de l association entre MICI et pyoderma reste inconnu. Une étude sur les mutations du gène NOD2/CARD15 chez 20 MICI porteurs de pyoderma a montré une hétérozygotie pour un des trois variants, une 5

6 prévalence qui est même plus faible qu attendue. Il apparaît habituellement après une dizaine d années d évolution de la MICI, fréquemment au cours d une poussée. Dans plusieurs études, il est signalé qu il est plus fréquemment observé en cas de manifestations articulaires. Trois fois plus fréquent au cours de la RCH par rapport à la maladie de Crohn, il siège le plus souvent au niveau des membres inférieurs, favorisé par un traumatisme. Il débute par une pustule qui s étend pour constituer ensuite une profonde ulcération entourée d un bourrelet violacé. L aspect de la lésion contraste avec son caractère indolore. L évolution est prolongée, capricieuse, une cicatrisation inesthétique gaufrée et hyperpigmentée est fréquente. Des récidives s observent chez plus de 35 % des patients. Il existe de rares formes péristomiales qui apparaissent en moyenne 2 mois après la réalisation de la stomie. Il s agit d un diagnostic clinique. La biopsie systématique est déconseillée car une aggravation de l ulcération peut s observer à l occasion d un traumatisme minime et à fortiori d une biopsie (effet Köbner). Ainsi la biopsie ne se justifie que lorsque l aspect est atypique et qu il existe un fort doute en faveur d une autre pathologie vascularite par exemple voire une infection. Le pyoderma ne répond pas toujours au traitement de la MICI. Toute excision chirurgicale doit être proscrite. Des soins locaux avec application de corticoïdes, de 5-ASA peuvent être bénéfiques. Bien souvent des traitements par voie générale s avèrent nécessaires : corticoïdes à forte dose (1 à 2 mg/kg/j) ou en bolus (méthylprednisolone 1g/j x 5j) suivi d un relais oral. En cas de cortico-résistance, de nombreux produits ont été essayés minocycline, thalidomine, colchicine. Aucun n a prouvé son efficacité de façon formelle. Les immunosuppresseurs dont la ciclosporine et l azathioprine ont donné des résultats encourageants. Plusieurs publications font état de régression sous tacrolimus par voie orale mais également par voie locale dans des pyoderma péristomiaux. Un traitement local permet, d après certaines séries, d obtenir des régressions en 6 semaines, parfois un traitement d entretien est nécessaire [10]. L infliximab s est révélé efficace dans quelques observations de pyoderma gangrenosum au cours de maladie de Crohn, l effet est souvent rapide mais la récidive est possible nécessitant des retraitements. Toutefois un essai multicentrique, randomisé, en double aveugle [11] récent a prouvé l efficacité de l infliximab. Il semble que les patients porteurs de RCH ou ayant un pyoderma périnéal aient un taux de réponse plus faible. Par contre, l ancienneté du PG semble influencer sur la réponse : 90 % des PG évoluant depuis moins de 3 mois ont répondu à l IFX contre 50 % de ceux évoluant depuis plus de 3 mois. Des résultats comparables ont été rapportés avec l adalimumab dans quelques observations isolées. Si, chez certains patients porteurs de RCH, le pyoderma gangrenosum a pu régresser après colectomie, la présence d un pyoderma ne peut être un argument à lui seul pour poser l indication d une colectomie d autant que des pyodermas peuvent survenir après résection intestinale dans la région péristomiale et récidiver en cas de pochite après coloproctectomie totale. II-1-4 Le syndrome de Sweet Rare au cours de la RCH, exceptionnel au cours de la maladie de Crohn, le syndrome de Sweet est caractérisé par l'apparition de papules, de nodules ou de plaques rougeâtres, violacées sur les extrémités, le visage ou sur le cou. Cette dermatose s associe fréquemment à une fièvre (50 %), des arthralgies (60 %), des manifestations oculaires à type de conjonctivite d iridocyclite (40 %) et à une hyperleucocytose. Il touche plus souvent les femmes (86 %) que les hommes et évolue le plus souvent parallèlement aux manifestions digestives, mais il peut également précéder celles-ci. 6

7 Le syndrome de Sweet régresse spontanément en quelques semaines. Les corticoïdes à la dose de 1 mg/kg/j pendant 7 à 10 jours permettent une disparition constante en 24 à 48 heures des lésions cutanées. L infliximab a également été proposé dans cette indication [10]. II-1-5 Le syndrome de Sapho En fait, il semble plus s agir d une association privilégiée entre ce syndrome (associant au moins deux des symptômes suivants : synovite, acné grave, pustulose palmo-plantaire, hyperostose, ostéite aseptique) et les MICI qu une manifestation extra-digestive de ces affections. II-1-6 La pyostomatite végétante Rare (quelques dizaines d observations), il s agit en fait de pustules touchant la face interne des joues, les gencives, les lèvres et le palais, épargnant la langue et le plancher buccal. Il est considéré comme un marqueur de haute spécificité des MICI. II-1-7 Les éruptions vésiculo-pustuleuses Considérées parfois comme des éléments abortifs ou débutants de pyoderma gangrenosum, elles sont rares et plus volontiers observées au cours de la RCH que de la maladie de Crohn. II-1-8 Citons également : La pustulose sous-cornéenne de Sneddon-Wilkinson, l erythema elevatum diutinum, la pustulose à IgA intra-dermique II-2 Les lésions granulomateuses spécifiques : Elles ne s observent qu au cours de la maladie de Crohn. II-2-1 Les lésions ano-périnéales Elles feront l objet d un cours spécifique II-2-2 Les lésions oro-faciales Citons les ulcérations linéaires à bords hyperplasiques des sillons gingivo-juguaux, les lésions polypoïdes de la muqueuse vestibulaire, l hyperplasie œdémateuse et fissurée de la face interne des joues, des lèvres pouvant réaliser un aspect en pavés, la chélite granulomateuse. Elles entrent dans le cadre des Crohn métastatiques. II-2-3 Les lésions du tronc et de l abdomen Il s agit de nodules ulcérés qui siègent avec prédilection dans les plis de la paroi abdominale, dans les plis mammaires. II-2-4 Lésions génitales : Chez la femme peuvent survenir des ulcérations linéaires vulvaires, un œdème labial. Chez l homme un œdème scrotal et/ou pénien ou un phimosis. II-3 Les manifestations carentielles En cas d atteinte ou de résection étendue du grêle au cours d une maladie de Crohn, des carences en vitamines B1, PP, folates, peuvent être responsables de troubles pigmentaires, d hyperkératose, d éruptions eczématiformes. La correction de cette carence permet la régression des lésions. Les carences en zinc, surtout observées au cours de nutrition entérale peuvent se manifester par une éruption érythémato-squameuse péri-orificielle avec vulvite oedémateuse ou un 7

8 érythème scrotal, une chute de cheveux et des dystrophies unguéales. Ces carences en zinc répondent à un traitement par gluconate de zinc par voie orale à raison de 30 mg/j. II-4 Autres manifestations Il s agit en fait d associations privilégiées et de maladies auto-immunes qui n évoluent pas parallèlement aux poussées de la maladie digestive. L épidermolyse bulleuse acquise (EBA) se caractérise par l'apparition de bulles cutanées de contenu séreux ou hémorragique, laissant des cicatrices atrophiques et violacées caractéristiques. Elles siègent préférentiellement sur le dos des mains, les pieds, les coudes et les genoux mais peuvent également toucher les muqueuses. Exceptionnellement l EBA peut se limiter à une atteinte muqueuse sans manifestation cutanée. Dans 30 % des cas, l EBA est associée à une MICI et surtout à une maladie de Crohn, et peut précéder de plusieurs années l apparition de la MICI, ce qui conduit les dermatologues à proposer un bilan digestif chez tout porteur d EBA. Le psoriasis est plus fréquemment rencontré au cours des MICI que dans la population générale. Une incidence de 5,5 à 7,5 % est observée au cours de la RCH et de 5 à 11 % au cours de la maladie de Crohn. Il s agit en fait non d une manifestation extradigestive mais d une association : le psoriasis est une des comorbidité les plus fréquentes au cours des MICI et les patients souffrant d un psoriasis ont un risque plus élevé d avoir une MICI. Pemphigus, dermatite herpétiforme dermatose à IgA linéaire, vitiligo, pelade ont également été décrits au cours des MICI. III-Les manifestations ophtalmologiques. Les manifestations ophtalmologiques au cours des MICI sont relativement peu fréquentes touchant 4 à 10 %, (mais 50 % en cas d arthropathie associée) [13]. Une étude de cohorte récente [14] montrent que les patients souffrant de MICI ont plus de risque d avoir des manifestations oculaires (odds ratio [OR] 5.6, 95% intervalle de confiance [CI] ) en particulier un syndrome sec (OR 5.3, 95% CI ) que les témoins. Globalement les manifestations ophtalmologiques surviennent plus fréquemment au cours de la maladie de Crohn que de la RCH, plus souvent en cas d atteinte colique et iléo-colique qu en cas d atteinte isolée du grêle et plus fréquemment chez la femme que chez l homme. Chez un patient porteur de MICI, le risque de développer une uvéite par rapport à une population témoin est multiplié par 6,3 pour la femme, par 3,2 pour l homme. Les manifestations oculaires sont responsables d uvéite, d atteinte de la cornée et de sclérite, plus rarement de rétinite et de névrite optique. III-1 L uvéite C est la manifestation ophtalmologique la plus fréquente. C est une inflammation qui affecte les structures antérieures de l œil et en particulier l iris. Cette inflammation est responsable d une réaction cellulaire dans la chambre antérieure appelée l iritis. Lorsque les structures postérieures sont touchées, des globules blancs s accumulent dans le vitré réalisant une vitrite. Les autres atteintes postérieures sont responsables d infiltrats inflammatoires de la rétine, de la choroïde et d engainements vasculaires. Volontiers bilatérale, l uvéite peut être asymptomatique, se manifester par une simple gêne oculaire voire d une vive douleur, une rougeur oculaire, une photophobie, un larmoiement. L acuité visuelle peut être normale ou discrètement réduite. Elle est affirmée par l examen à la lampe à fente montrant la présence de cellules et de particules inflammatoires flottant dans l'humeur aqueuse. Dans la majorité des cas, l inflammation régresse en quelques semaines avec des collyres mydriatiques et corticoïdes, parfois des corticoïdes par voie générale et des 8

9 immunosuppresseurs sont nécessaires. Quelques études rétrospectives et prospectives, mais avec un nombre limité de cas, ont montré que l infliximab pouvait être efficace dans les uvéites sévères (Tableau IV) [12]. Des résultats comparables ont été rapportés avec l adalumimab. III-2 Les atteintes de la cornée Elles sont rares au cours des MICI. Elles se traduisent par une douleur oculaire, une irritation, une sensation de corps étranger parfois associées à une baisse de l acuité visuelle. Le pronostic de ces lésions dépend en fait du contrôle de la MICI. Les collyres corticoïdes, bien que parfois utiles, doivent être utilisés avec précaution car ils peuvent être responsables d amincissent de la cornée et de perforation. Les corticoïdes par voie générale et les immunosuppresseurs sont préférables. III-3 L épisclérite L épisclérite, inflammation des tissus recouvrant la sclérotique, se traduit par une rougeur de l œil et des sensations d irritation ou de brûlure. Une douleur ou une sensation de tension à la pression est habituelle ; il n y a ni diminution de l acuité visuelle, ni photophobie, ni perte de la réponse pupillaire à la lumière. Son traitement repose sur l application de compresses froides, de collyres vasoconstricteurs et de collyres corticoïdes. Elle évolue le plus souvent parallèlement aux manifestations digestives. III-4 La sclérite Parfois difficile à différencier de l épisclérite par un observateur non entraîné, elle est plus sévère car elle peut détériorer la vision. La sclérite, inflammation de la paroi de l œil, est responsable d une douleur oculaire térébrante sévère, qui peut s'étendre aux régions voisines de la tête et du visage, d une photophobie, d une baisse de l acuité visuelle. L œil peut être congestionné au point de prendre une couleur rouge foncé, presque violacée. Cette présentation peut être sectorielle ou diffuse. Il est important d orienter le patient vers un ophtalmologiste. La sclérite nécessite un traitement agressif par voie générale avec des corticoïdes, des immunosuppresseurs. Les récidives sont fréquentes, mais le pronostic est généralement bon. Dans les formes chroniques, bilatérales résistant aux traitements classiques, les anti-tnf ont pu être proposés. III-4 Signalons également les complications oculaires des traitements des MICI Plusieurs médicaments utilisés dans le traitement des MICI peuvent être responsables de complications ophtalmologiques. Les corticoïdes au long cours peuvent être responsables de cataracte. Les symptômes sont souvent minimes justifiant une surveillance ophtalmologique systématique des patients sous corticoïdes au longs cours. La survenue d un glaucome est plus souvent observée après usage au long cours de collyres corticoïdes mais tout patient sous corticoïde au long cours doit subir une mesure régulière de la pression oculaire. Des cas de névrite optique, d ophtalmoplégie de nystagmus ont été rapportés avec la ciclosporine. Des irritations de la cornée, de la conjonctive et des paupières peuvent survenir lors de traitement par méthotrexate. IV- Les manifestations hépato-biliaires et pancréatiques 9

10 La cholangite sclérosante, l hépatite chronique, la péricholangite, la cirrhose, les pancréatites feront l objet d un cours distinct. V- Autres manifestations extra-intestinales De multiples manifestations cliniques ont été rapportées au cours des MICI. Celles-ci sont parfois les conséquences des associations morbides ou au contraire des complications liées au traitement. V-1 Manifestations hématologiques L anémie ferriprive est la plus fréquente, affirmée par les examens de laboratoire, son traitement repose sur la correction du processus inflammatoire et sur une correction de la carence martiale. Celle-ci est réalisée par voie orale voire par voie veineuse (fer sucrose). Il est classique de considérer que la voie orale est mal tolérée mais une étude récente a montré l absence de différence significative de la tolérance d une supplémentation par voie orale chez les patients porteurs de MICI comparés à des patients souffrant de troubles fonctionnels intestinaux. L anémie hémolytique auto-immune avec test de Coombs direct positif est également fréquente. Elle s observe essentiellement au cours de la RCH (0,2 à 1,7 %) tandis qu elle est rarement décrite au cours de la maladie de Crohn. Elle apparaît souvent précocement dans l histoire de la MICI et est d autant plus fréquente que la maladie est sévère et étendue. Le traitement repose sur la corticothérapie à forte dose associée éventuellement à l azathioprine. En cas d échec, avant d envisager une splénectomie voire une colectomie, un essai avec le méthotrexate peut être discuté. Des observations de purpura thrombopénique ont également été rapportées nécessitant un traitement analogue. Des thrombocytoses, des réactions leucémoïdes peuvent être favorisées par l hyposplénisme. V-2 Manifestations vasculaires La prévalence des accidents thromboemboliques au cours des MICI est de 1 à 3 %, mais les séries autopsiques font apparaître des chiffres allant jusqu à 40 %. Elles sont essentiellement de nature veineuse, les thromboses artérielles sont rares (les thromboses artérielles surviendraient essentiellement dans les associations d une MICI à une maladie de Takayasu ou de Behcet). Ces complications thromboemboliques touchent tous les territoires mais il est classique d insister sur les thromboses touchant le territoire cérébral, ce qui justifie l intérêt d une prophylaxie par héparine de bas poids moléculaire au cours des poussées très sévères. Plusieurs anomalies de l'hémostase ont été incriminées : thrombocytose, anomalies de la fibrinolyse, mutations du facteur V Leiden et/ou du facteur II et du gène de la méthylène-tetrahydrofolate-réductase, augmentation de l'activité des facteurs VII, V, VIII, élévation du fibrinogène et de la lipoprotéine A, diminution de l'activité de l'antithrombine. Récemment, le rôle de l hyperhomocystéinémie a été évoqué dans plusieurs études notamment au cours de la maladie de Crohn. Bien que cette hypothèse ne soit pas confirmée actuellement, il paraît logique de corriger l hyperhomocystéinémie par une supplémentation en acide folique. Toutefois les discordances entre les différentes séries ne permettent pas de se faire une idée précise. Il semble que, plus que la MICI en elle-même, ce soit les facteurs de risque que constituent l alitement, l infection, l inflammation et les interventions chirurgicales qui représentent les éléments déterminants de thrombose veineuse sauf en cas d association à une maladie de Behcet (risque multiplié par un facteur 14). Signalons toutefois une étude récente démontrant, chez les patients hospitalisés pour MICI, une plus forte prévalence des 10

11 thromboses veineuses et un risque de décès 2 fois plus important que chez les patients hospitalisés n ayant pas de MICI. V-3 Manifestations cardiaques Les manifestations cardiaques au cours des MICI sont rares. Des observations de péricardite, de myocardite, d endocardites, de troubles du rythme ont été rapportées. L atteinte myocardique peut être secondaire à une toxicité médicamenteuse, à une carence nutritionnelle mais peut parfaitement être une manifestation extra-intestinale de la MICI. La myocardite peut se manifester par une insuffisance cardiaque ou un trouble du rythme. Les aminosalicylates et les immunosuppresseurs se sont révélés efficaces dans certaines observations. Dans certains cas, l etanercept a permis la régression de la myocardite mais il ne semble pas que de tels résultats aient été obtenus avec l infliximab et l adalumimab. Les péricardites ne sont également pas très fréquentes, un peu plus d une centaine de cas ont été rapportés [15], la plupart rattachées à une manifestation extra-articulaire de la MICI. Ce n est que dans une dizaine de cas qu un traitement par aminosalicylate a été mis en cause. Par contre, un seul cas de péricardite constrictive a été enregistré au cours d une RCH traitée par mésalazine. Il est impossible de préciser s il s agit d une manifestation extradigestive ou d un effet secondaire du traitement. V-4 Manifestations pulmonaires En dehors des pneumopathies interstitielles rattachées à la prise de sulfasalazine ou de mésalazine (survenant en général 2 à 6 mois après le début du traitement et se manifestant par avant tout par une dyspnée, de la fièvre voire des douleurs thoraciques), et des pneumopathies interstitielles ou immunoallergiques liées à la prise de methotrexate, des manifestations respiratoires ont été rapportées au cours des MICI, plus souvent au cours de la RCH que de la maladie de Crohn [16]. Il semble que des troubles de la fonction respiratoire puissent être observés chez 40 à 60 % des patients porteurs de MICI. Ainsi le VEMS est diminué en moyenne de 12 %, la capacité vitale de 10 % et la DLCO de 20 %. Par contre ces anomalies sont le plus souvent asymptomatiques, elles sont indépendantes de la prise de mésalazine et du type de MICI. Ces troubles évoluent parallèlement à l activité de la MICI. A un moindre degré, l atteinte respiratoire peut être manifeste, il peut s agir : d atteinte de l arbre bronchique responsable de bronchites chroniques, de bronchiectasies, de bronchiolites, d atteintes interstitielles avec pneumopathie, infiltrats pulmonaires, de nodules parenchymateux, d exceptionnelles fistules colobronchiques et iléobronchiques au cours de la maladie de Crohn. L endoscopie bronchique peut révéler la présence d un aspect inflammatoire, des rétrécissements. L histologie montre la présence d infiltrats inflammatoires et d ulcérations muqueuses. L administration de stéroïdes inhalés peut être efficace dans la bronchite chronique, mais souvent inutile dans les suppurations bronchiques chroniques, les bronchiectasies et les bronchiolites. Les corticoïdes par voie orale sont souvent efficaces au cours des pneumopathies interstitielles, des lésions nodulaires. L utilisation des corticoïdes par voie générale peut s avérer, également, nécessaire en cas de pneumopathie interstitielle étendue. Des lavages bronchiques avec de la méthylprednisolone peuvent être proposés en cas d inflammation sévère des voies respiratoires. V-5 Manifestations neurologiques 11

12 Mis à part les accidents vasculaires cérébraux (0,12 à 4 %), en rapport avec un accident thromboembolique, les manifestations neurologiques sont plutôt du domaine anecdotique. Récemment, une revue de la littérature [17] récente estime que les manifestations neurologiques s observent chez 0,25 à 35,7 % des patients. Ces manifestations sont le plus souvent des conséquences de la maladie (carences nutritionnelles par carence d apport ou malabsorption : vitamines B1, B12, D, E...) ou de son traitement que ce soit un effet secondaire médicamenteux (métronidazole, sulfasalazine, stéroïdes, ciclosporine, biothérapies) ou une infection favorisée par le traitement (corticoïdes, immunosuppresseurs, biothérapies). Des atteintes du système nerveux central ou périphérique peuvent s expliquer par 6 mécanismes différents qui peuvent s associer : carences vitaminiques (B1, B12, D, E acide folique, nicotinamide..) par carence d apport ou malabsorption, utilisation d agents métaboliques, infections favorisées par un traitement immunosuppresseur, effet secondaire de médicaments (métronidazole, sulfasalazine, stéroïdes, ciclosporine, biothérapies), complications de la chirurgie, thromboembolies, anomalies immunologiques. Des myélopathies, des neuropathies périphériques, des syndromes de Guillain-Barré, des myopathies et des myasthénies ont été rapportées. Des associations de MICI et de sclérose en plaques (SEP) ont également été décrites dans certaines familles. A la Mayo Clinic, une surveillance épidémiologique a permis de montrer que la prévalence des SEP au moment du diagnostic de MICI était 3,7 fois plus élevée que la prévalence attendue. D autres auteurs ont également noté une incidence plus élevée des affections démyélinisantes. Cette augmentation d incidence, notamment de la SEP et de la névrite optique, est un peu plus importante au cours de la RCH que la maladie de Crohn. Ainsi en particulier la notion de SEP doit être recherché et prise en compte d autant qu il a été démontré que les anti-tnf étaient susceptibles de favoriser une poussée de SEP. Citons également la leucoencéphalite multifocale progressive dont un cas a été rapporté au d une maladie de Crohn traitée par natalizumab (également 2 cas chez des patients traités pour sclérose en plaques). Ceci a conduit à suspendre un certain temps l autorisation obtenue auprès de la FDA. Mais compte tenu du caractère exceptionnel de cet effet secondaire, le natalizumab est de nouveau disponible mais sous réserve d une inclusion dans un programme international de surveillance. La leucoencéphalite multifocale progressive, liée à une réactivation du virus JC, est imprévisible, vraisemblablement favorisée par la prise (antérieure à la prescription de natalizumab) de traitements immuno-suppresseurs. Aucun traitement de la leucoencéphalite multifocale n est actuellement disponible. V-6 Manifestations rénales En dehors des lithiases oxaliques observées au décours des résections intestinales, de l exceptionnelle toxicité rénale des 5-ASA (qui doit toujours être dépistée par une mesure de la clairance de la créatinine lors des traitements prolongés), il faut mentionner des néphropathies interstitielles en dehors de toute prise de 5-ASA, des néphropathies tubulaires régressives sous traitement de la MICI mais surtout l amylose. Elle touche 1 % des patients porteurs de MICI, de type AA. L amylose est 10 à 13 fois plus fréquemment observée au cours de la maladie de Crohn qu au cours de la RCH et, au cours de la maladie de Crohn, elle est 4 fois plus fréquente en cas d atteinte colique qu en cas d atteinte du grêle. Elle se manifeste en général une dizaine d années après les premiers signes de la maladie par une protéinurie, un syndrome néphrotique et peut évoluer vers l insuffisance rénale. Son diagnostic repose sur la découverte d amylose sur les biopsies hépatique, rectale ou rénale. Le traitement de la MICI entraîne exceptionnellement la régression de l amylose. L association azathioprine-colchicine permet parfois la régression du syndrome néphrotique. 12

13 La transplantation rénale peut être envisagée mais quoiqu il en soit, le taux de survie à 15 ans ne dépasse pas 60 %. V-7 Manifestations thyroïdiennes Plusieurs observations de dysthyroïdies au cours de MICI ont été rapportées dans la littérature [18]. Dans une série rétrospective, une hyperthyroïdie a été mise en évidence chez 3,7 % des patients porteurs de MICI. Les études de population ont révélé que la prévalence des dysfonctionnements thyroïdiens est 2 à 4 fois supérieure chez les patients porteurs de RCH que dans une population témoin. Dans la majorité des cas, la maladie thyroïdienne précède l apparition de la RCH. Le rôle du déséquilibre de la balance Th1/Th2 a été invoqué dans la pathogénie de ces deux affections. V-8 Crohn métastatique On entend sous ce terme des lésions granulomateuses survenant à distance du tube digestif. Elles sont exceptionnelles. Les lésions dermatologiques ont déjà été abordées précédemment (Cf : Les manifestations cutanées : les lésions granulomateuses spécifiques), mais tous les organes peuvent être touchés : rein, foie, bronches, poumons, os. Le diagnostic de Crohn métastatique repose sur un aspect histologique identique à celui de la maladie de Crohn incluant les granulomes épithélioïdes non caséeux. Ces lésions évoluent volontiers avec la maladie digestive mais peuvent également la précéder. Le traitement repose sur la corticothérapie par voie générale à la dose initiale de 1 mg/kg/j puis à dose dégressive. Ce traitement est efficace chez 2/3 des patients, toutefois une corticodépendance est fréquemment observée justifiant l utilisation d immunosuppresseurs. L infliximab a également prouvé son efficacité dans quelques publications rétrospective mais aucun essai randomisé n a confirmé ces résultats (Tableau IV). Conclusion Les manifestations extra-intestinales permettent d orienter le diagnostic en cas de symptômes digestifs non spécifiques, inversement de suspecter l origine intestinale de manifestations systémiques. Beaucoup d entre elles restent méconnues car asymptomatiques, ce qui rend difficile l évaluation de leur fréquence. Il est parfois malaisé de faire la part de ce qui revient à la maladie intestinale ou à une complication iatrogène. Certaines de ces manifestations méritent une prise en charge pluridisciplinaire. Dans tous les cas elles témoignent que les MICI ne sont pas une maladie purement digestive mais une maladie inflammatoire dans le déclenchement de laquelle interviennent des facteurs génétiques et environnementaux dont la cible essentielle est le tube digestif mais qui touche l ensemble de l organisme. 13

14 Synthèse Les manifestations rhumatologiques sont les plus fréquentes. En dehors des arthralgies, les arthropathies périphériques sont les plus courantes, on distingue : les arthrites pauci-articulaires touchant moins de 5 articulations, qui évoluent parallèlement aux manifestations digestives, des arthrites polyarticulaires touchant au moins 5 articulations dont l évolution n est pas parallèle aux manifestations digestives. Le rhumatisme axial, contrairement à la spondylarthrite ankylosante (SA), touche autant la femme que l homme, la présence de HLAB27 est présent chez 50 à 75 % des patients (contre 90 % dans la SA). La sufasalazine est souvent efficace, les AINS classiquement contre-indiqués peuvent constituer une alternative thérapeutique et ne doivent pas être définitivement écartés chez ces patients. Les immunosuppresseurs sont peu actifs, L infliximab peut être proposé dans les formes sévères. Les manifestations ophtalmologiques touchent essentiellement la chambre antérieure de l œil, elles sont peu fréquentes mais leur incidence est augmentée par la présence de manifestation articulaire. L uvéite peut être une indication d un traitement par infliximab. La sclérite constitue une urgence justifiant un traitement par voie générale. Les manifestations cutanées sont plus fréquentes au cours de la maladie de Crohn que de la RCH. L érythème noueux n a rien de spécifique, il peut avoir un aspect atypique par sa localisation, survient en général au début de la maladie. L aphtose pose parfois des problèmes thérapeutiques. Le pyoderma gangrenosum est rare : les MICI représentent 30 % des étiologies du pyoderma, il est plus fréquent en cas d atteinte colique, il évolue parallèlement aux manifestations digestives, L infliximab est efficace surtout dans les formes récentes. Parmi les autres manifestations beaucoup moins fréquentes, les manifestations vasculaires méritent une attention particulière compte tenu du risque de thrombose veineuse au cours des poussées sévères et de l importance de leur prophylaxie par des héparines de bas poids moléculaire. 14

15 Tableau I : Critères de l ESSG d après Dougados M et col. : The European Spondylarthropathy Study Group preliminary criteria for the Classification of spondylarthropathy. Arthritis Rhum 1991;34: Douleurs rachidiennes inflammatoires ou synovite et une des manifestations suivantes : Douleurs fessières à bascule Enthésites Sacroiliite MICI Antécédent familial de SpA 15

16 Tableau II : Association arthropathies et autres manifestations extra-intestinales d après Orchard TR et col [5] RCH Pas de signe articulaire Arthropathie de Type 1 Arthropathie de Type 2 Nombre de patients Erythème noueux 4 (0,5 %) 3 (8,6 %)* 1 (4,2 %) Uvéite 10 (1,2 %) 6 (17,1 %)** 4 (16,7 %)*** Pyoderma gangrenosum 4 (0,5 %) 0 1 (4,2 %) Chirurgie pour RCH 81 (9,7 %) 6 (17,1 %) 4 (16,7 %) Maladie de Crohn Nombre de patients Erythème noueux 7 (2,1 %) 7 (24,1 %) + 0 Uvéite 9 (2,9 %) 5 (17,2 %) ++ 5 (26,3 %) +++ Pyoderma gangrenosum 5 (1,5 %) 1 (3,4 %) 0 Chirurgie pour Crohn 192 (56,8 %) 6 (20,7 %) # 8 (42,1 %) * p = 2,0 x 10 5 ** p = 9, *** p = 1,2 x p = 5,0 x p = 0, p = 5,1 x 10 6 # p = 8,3 x

17 Tableau III : HLA et arthropathies périphériques d après Orchard TR, Thiyagaraja S, Welsh KI et al. Genes of the HLA region are important in determining clinical phenotype in the peripheral arthropathies of inflammatory bowel disease. Gut 1998;42 (Suppl1) : A9 Type HLA Arthropathie Nombre Type 1 (n = 57) % Arthropathies Nombre Type 2 (n = 45) % Témoins Nombre (n = 603) % HLA-B * HLA-B ** HLA *** HLA-DR **** Type 1 vs Type 2 : * p = 0,0003, RR =5,9. ** p = 0,001, RR = 5,0. *** p < 0,0001, RR = 5,1. **** p < 0,0001, RR = incalculable Type 1 vs Témoins : + = p < 0,0001, RR = 4,0. ++ p = 0,01, RR = 2, p < 0,0001, RR = 12,1 Type 2 vs Témoins : +++ p = 0,01, RR = 2,1 17

18 Tableau IV: Infliximab et Manifestations extradigestives des MICI : Résultats des essais thérapeutiques (d après Barrie et col [10] Manifestations extra-intestinales Etude rétrospective Etude prospective ouverte Essai randomisé contrôlé Spondylarthrite ankylosante Oui Oui Oui Erythème noueux Oui Non Non Crohn cutané métastatique Oui Non Non Arthropathie périphérique Oui Oui Oui Psoriasis Oui Oui Oui Pyoderma gangrenosum Oui Oui Oui Uvéite Oui Oui Non 18

19 REFERENCES 1. Loftus AV. Management of extraintestinal manifestations and other complications of inflammatory bowel disease. Curr Gastroenterol Rep 2004 ;6 : Bernstein CN, Blanchard FF, Rawsthorne P et al. The prevalence of extraintestinal disease in inflammatory bowel disease: a population-based study. Am J Gastroenterol 2001;96: de Vos M. Review article: joints involvement in inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2004;20 Suppl.4: Brakenhoff LKPM, van der Heijde DM, Hommes DW, Huizinga TWJ, Fidder HH.The joint gut axis in inflammatory bowel diseases. Journal of Crohn's and Colitis 2010;4: Orchard TR, Wordsworth B, Jewell D. The peripheral arthropathies on inflammatory bowel disease: their articular distribution and natural history. Gut 1998;42: de Vlam K, Mielants H, Cuvelier C et al. Spondyloarthropathy is underestimated in inflammatory bowel disease: prevalence and HLA association. J Rheumatol 2000;27: Delaporte E. Manifestations dermatologiques des maladies inflammatoires de l intestin : signes cliniques et traitement. Research Clinical Forum 1998;20: Tavarela Veloso F. Review article: skin complications associated with inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2004;20 Suppl.4: Farhi D, Cosnes J, Zizi N, Chosidow O, Seksik P, Beaugerie L, Aractingi S, Khosrotehrani K. Significance of erythema nodosum and pyoderma gangrenosum in inflammatory bowel diseases: a cohort study of 2402 patients. Medicine 2008;87:: Marzano AV, Trevisan V, Lazzari R, Crosti C. Topical tacrolimus for the treatment of localized, idiopathic, newly diagnosed pyoderma gangrenosum. J Dermatolog Treat Oct Brooklyn TN, Dunnill MGS, Shetty A, Bowden JJ, Williams JDL, Griffiths CEM, Forbes A, Greenwood R, Prober CS. Infliximab for the treatment of pyoderma gangrenosum: a randomised, double-blind placebo-controlled trial. Gut 2006; 55: Barrie A, Plevy S. Treatment of immune-mediated extraintestinal manifestations of inflammatory bowel disease with infliximab. Gastroenterol Clin North Am. 2006;35: Mintz R, Feller ER, Bahr RL, Shah SA. Ocular manifestations of inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2004;10 : Cury DB, Moss AC. Ocular manifestations in a community-based cohort of patients with inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2010 à paraître. 15. Oxentenko AS, Loftus EV, Oh JK et al. Constricitve pericarditis in chronic ulcerative colitis. J Clin Gastroenterol 2002;34: Casella G, Villanacci V, Di Bella C, Antonelli E, Baldini V, Gabrio Bassotti G. Pulmonary diseases associated with inflammatory bowel diseases. Journal of Crohn's and Colitis 2010;4: Zois CD, Katsanos KH,, Kosmidou M, Tsianos EV. Neurologic manifestations in inflammatory bowel diseases: Current knowledge and novel insights. Journal of Crohn s and Colitis 2010;4: Bonapace AS, Srinivasan R. Simultaneous occurrence of inflammatory bowel disease and thyroid disease. Am J Gastroenterol 2001;96: