PROTOCOLE D'ESSAI CLINIQUE Numéro de protocole : ISRCTN

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1 [randomisation d un antifibrinolytique dans les lésions cérébrales graves] Acide tranexamique pour le traitement des traumatismes crânioencéphaliques: un essai international randomisé en double insu, contrôlé contre placebo PROTOCOLE D'ESSAI CLINIQUE Numéro de protocole : ISRCTN [COUNTRY] NUMÉRO DATE VERSION FINALE er octobre 2011 MODIFICATIONS (le cas échéant) FRENCH

2 RÉSUMÉ INTITULÉ COMPLET DE L ÉTUDE : TITRE COURT : ACRONYME DE L'ESSAI : NUMERO DE PROTOCOLE : Acide tranexamique pour le traitement des traumatismes crânio encéphaliques : un essai international randomisé en double insu, contrôlé contre placebo randomisation d un antifibrinolytique dans les lésions cérébrales graves CRASH 3 ISRCTN NUMERO EUDRACT : ID CLINICALTRIALS.GOV : NCT CONTEXTE : Plus de 10 millions de personnes décèdent ou sont hospitalisées chaque année dans le monde à la suite de traumatismes crânio encéphaliques (TCE). Plus de 90 % des décès dus à des TCE ont lieu dans les pays à revenu faible et intermédiaire. Les TCE touchent le plus souvent les jeunes adultes et nombreux sont ceux à souffrir d une invalidité à vie ou d'une invalidité de longue durée. Le fardeau économique et social du TCE est considérable. L acide tranexamique (ATX) est fréquemment administré aux patients en chirurgie afin de réduire les saignements et le besoin de transfusion de sang. L ATX permet de réduire le nombre de patients recevant une transfusion de sang d un tiers, le volume de sang transfusé d'au moins une unité et réduit de moitié les besoins en interventions chirurgicales visant à contrôler le saignement chez les patients sur lesquels une intervention est pratiquée. L essai CRASH 2 a démontré que l administration de l ATX réduit considérablement le taux de mortalité dû au saignement (RR=0,85, 95 % IC 0,76 0,96 ; p=0,008), et la mortalité, toutes causes confondues, (RR=0,91, 95 % IC 0, ; p=0,0035) chez les patients souffrant de traumatismes présentant des saignements extra crâniens, sans augmentation du nombre d épisodes d occlusion vasculaire. Une méta analyse des essais randomisés contrôlés de l ATX dans les TCE a démontré une forte réduction de la croissance des hémorragies (RR=0,72 ; 95 % IC 0,55 0,94) et de la mortalité (RR=0,63 ; 95 % IC 0,40 0,99) avec l ATX. Bien que les résultats de ces essais soient prometteurs, les estimations sont imprécises et il n'existe aucune donnée sur les effets de l'atx sur l'invalidité. OBJECTIF : L essai CRASH 3 apportera des preuves fiables concernant l effet de l'acide tranexamique sur la mortalité et l'invalidité chez les patients souffrant de TCE. L'effet de l ATX sur le risque d'épisodes d occlusion vasculaire et de spasmes sera également évalué. RESULTAT : RESULTAT PRINCIPAL : le résultat principal est un décès à l hôpital dans un délai de 28 jours après une lésion (la mortalité liée à une cause particulière sera également examinée). RESULTATS SECONDAIRES : (a) Épisodes d occlusion vasculaire (infarctus du myocarde, embolie pulmonaire, preuves cliniques de thrombose veineuse profonde) (b) Accident vasculaire cérébral (c) Incapacité évaluée à l aide de l échelle d'évaluation de l'invalidité et des critères d évaluation axés sur le patient (d) Spasmes (e) Intervention neurochirurgicale (f) Journées en soins intensifs (g) Autres effets indésirables CONCEPTION DE L ESSAI : Un essai pragmatique contrôlé contre placebo, randomisé en double insu sur patients atteints de traumatismes crânio encéphaliques Page 1 sur 38

3 DIAGNOSTIC ET CRITERES D INCLUSION/EXCLUSION : Adultes souffrant de traumatismes crânio encéphaliques Dont le traumatisme est survenu depuis moins de huit heures Présentant un saignement intra crânien sur la tomodensitogramme ou un score GCS de 12 ou moins, et Ne présentant pas de saignements extra crâniens importants (transfusion de sang immédiate nécessaire) Le principal critère d éligibilité est l incertitude du médecin responsable quant à l utilisation ou non d acide tranexamique pour un patient donné souffrant de traumatismes crânio encéphaliques. PRODUIT D ESSAI, TRAITEMENT DE REFERENCE, POSOLOGIE ET MODE D ADMINISTRATION : Une dose de charge d'acide tranexamique (1 gramme par injection intraveineuse) ou de placebo (chlorure de sodium 0,9 %) sera administrée au plus vite après la randomisation. Une dose d entretien d'acide tranexamique (1 gramme par injection intraveineuse) ou de placebo (chlorure de sodium 0,9 %) sera administrée une fois la dose de charge terminée. LIEU : Cet essai sera coordonné à partir de la London School of Hygiene & Tropical Medicine (université de Londres, R. U.) et réalisé dans le monde entier dans des hôpitaux de pays à revenus faibles, intermédiaires et élevés. DUREE DU TRAITEMENT ET PARTICIPATION : La dose de charge sera administrée le plus tôt possible après la randomisation et la dose d'entretien sera administrée immédiatement après la dose de charge sur 8 heures. CRITERES D EVALUATION : Tous les patients affectés de façon aléatoire à l un des traitements seront analysés ensemble, qu ils aient ou non reçu ou suivi ce traitement, en fonction de l objectif thérapeutique. PHASE CLINIQUE 3 DATE PROGRAMMEE DE LANCEMENT DE L ESSAI 1 décembre 2011 DATE PROGRAMMEE POUR L INSCRIPTION DU DERNIER PATIENT 31 décembre 2016 DATE PROGRAMMEE POUR LE DERNIER RESULTAT 31 janvier 2017 Page 2 sur 38

4 TABLE DES MATIÈRES RÉSUMÉ INTRODUCTION CONCEPTION DE L'ESSAI APERÇU PARAMÈTRES NOMBRE DE PATIENTS NÉCESSAIRES RECRUTEMENT DES INVESTIGATEURS COLLABORATEURS ELIGIBILITE CONSIDÉRATIONS D ORDRE ÉTHIQUE, TRANSMISSION DES INFORMATIONS ET CONSENTEMENT ÉCLAIRÉ ÉCRIT RANDOMISATION TRAITEMENT D'ESSAI AUTRES TRAITEMENTS POUR LE TCE EFFETS INDÉSIRABLES (EI) LEVÉE DE L INSU CRITÈRES D ÉVALUATION COLLECTE ET GESTION DES DONNÉES SURVEILLANCE FIN DE L ESSAI POUR LES PARTICIPANTS ANALYSE ORGANISATION ET RESPONSABILITÉS DE L ESSAI PROMOTEUR ET GROUPE DE GESTION DE L ESSAI INDEMNITÉS COMITÉ CHARGÉ DU PROTOCOLE COMITÉ INDÉPENDANT DE SURVEILLANCE DE L'ÉTUDE (DMC) COMITÉ DE PILOTAGE DE L ESSAI COMITÉS CONSULTATIFS RESPONSABILITÉS DES COLLABORATEURS RESPONSABILITÉS DU GROUPE DE GESTION DE L ESSAI / CENTRE DE COORDINATION DE L ESSAI CONTACTER LE TCC EN CAS D URGENCE PUBLICATION ET DIFFUSION DES RÉSULTATS SOUTIEN FINANCIER ABRÉVIATIONS UTILISÉES RÉFÉRENCES ANNEXES ANNEXE 1 FORMULAIRE D ADMISSION ANNEXE 2 FORMULAIRE DE DÉCLARATION DE RÉSULTATS ANNEXE 3A INFORMATIONS SUCCINCTES POUR LA FAMILLE ANNEXE 3B DESCRIPTION DE LA PROCÉDURE DE CONSENTEMENT ANNEXE 3C FICHE DE RENSEIGNEMENTS POUR LE PATIENT ET SON REPRÉSENTANT ANNEXE 3D FORMULAIRE DE CONSENTEMENT ÉCLAIRÉ POUR LE PATIENT ET SON REPRÉSENTANT ANNEXE 4 JUSTIFICATION SPECIFIQUE AU PAYS SOUS TENDANT LA REALISATION DE L'ETUDE ET AUTRES INFORMATIONS RELATIVES AU PROTOCOLE Page 3 sur 38

5 1. INTRODUCTION Dans le monde, plus de 10 millions de personnes trouvent la mort ou sont hospitalisées en raison d'un traumatisme crânio encéphalique (TCE) chaque année. 1 Environ 90 % des décès provoqués par des TCE se concentrent dans les pays à revenus faibles et moyens. 2 Le TCE frappe principalement des jeunes adultes et engendre chez de nombreux patients une invalidité de longue durée, voire définitive. Le fardeau économique et social du TCE est considérable. Avec l'augmentation rapide du nombre de véhicules, l'incidence du TCE devrait augmenter dans les pays à revenus faibles et moyens. 3 Un traitement efficace, applicable à grande échelle et bon marché contre le TCE pourrait sauver des milliers de vies et réduire de manière conséquente le fardeau de l'invalidité. Un résumé des éléments de preuve pour appuyer la justification de cette étude dans chaque pays figure dans l'annexe 4 de ce protocole. L'acide tranexamique (ATX), un agent antifibrinoloytique, est habituellement administré aux patients en chirurgie pour réduire l'hémorragie et le besoin de transfusion sanguine. Un examen systématique d'essais randomisés de l ATX chez des patients en chirurgie élective, montre que l ATX réduit le nombre de patients recevant une transfusion sanguine d'environ un tiers, le volume de sang transfusé d'environ une unité et le besoin de chirurgie supplémentaire pour contrôler l'hémorragie de moitié. Ces différences sont toutes très significatives d'un point de vue statistique. De plus, il n'existe aucune preuve d'une augmentation des épisodes d occlusion vasculaire avec l ATX. 4 Plus récemment, il a été prouvé que l ATX réduit la mortalité chez les patients victimes d'un traumatisme et souffrant d'une hémorragie extra crânienne importante. L'essai CRASH 2, portant sur patients victimes d'un traumatisme et souffrant d'une hémorragie dans des hôpitaux de 40 pays, a montré que l'administration de l ATX dans les 8 heures suivant la lésion, réduit de manière significative les décès liés à l'hémorragie (RR=0,85, 95 % IC 0,76 0,96 ; p=0,008) et les décès, toutes causes confondues (RR=0,91, 95 % IC 0,85 0,97 ; p=0,0035), comparé à l'administration d'un placebo avec aucune augmentation constatée des incidents vasculaires occlusifs. 5 Parmi les patients traités très vite après la lésion, la réduction de la mortalité avec l ATX est encore plus importante. 6 L'analyse du ratio coût efficacité a montré que l'administration de l ATX à des patients victimes d'un traumatisme et souffrant d'une hémorragie est extrêmement efficace en termes de coût dans les milieux aux revenus faibles, moyens et élevés. 7 A la suite des résultats de l'essai CRASH 2, l ATX a été intégré aux protocoles de traitement des traumatismes dans le monde entier et a été inclus dans la liste des médicaments essentiels de l'oms. Le fait de savoir que l ATX réduit l'hémorragie lors de chirurgies et la mortalité lors d'hémorragies liées à un traumatisme nous permet de penser qu'il pourrait également être efficace dans le cas de TCE. L'hémorragie intra crânienne est répandue après un TCE et s'accompagne d'une augmentation de la mortalité et de l'invalidité. Dans l'essai MRC CRASH 1, portant sur patients souffrant d'un TCE, 73 % des patients ayant subi un TCE modéré ou sévère présentaient une hémorragie intra crânienne au tomodensitomètre. 8 L ampleur de l'hémorragie est fortement liée au résultat clinique. Les patients souffrant d'une hémorragie intra crânienne importante, quel que soit son emplacement, présentent un risque de mortalité considérablement supérieur à ceux souffrant d'une petite hémorragie. 9 Chez de nombreux patients ayant subi un TCE, l'hémorragie intra crânienne se poursuit après l'admission à l'hôpital. 10,11 Parmi les patients ayant subi un TCE modéré ou sévère et pour lesquels une hémorragie intra crânienne a été diagnostiquée par tomodensitométrie peu après leur admission à l'hôpital, l'hémorragie intra crânienne progresse chez 84 % d'entre eux. Page 4 sur 38

6 Environ un tiers des patients ayant subi un TCE présente des résultats de laboratoire montrant une coagulation anormale lors de l'admission à l'hôpital. 12 Ces patients connaissent un risque accru d'hémorragie intra crânienne et une plus grande mortalité. Une augmentation de la fibrinolyse, indiquée par de hauts niveaux de produits de dégradation du fibrinogène, est répandue avec le TCE et constitue un puissant indicateur indépendant de l'hémorragie intra crânienne progressive. 13 Ces observations nous amènent à penser que l ATX pourrait réduire l'hémorragie intra crânienne et améliorer les résultats cliniques des patients ayant subi un TCE. En outre, il a été montré que l'endommagement progressif des tissus et les œdèmes se développent dans les régions entourant les lésions d'hémorragie intra crânienne et peuvent entraîner une dégradation des résultats cliniques. 14 Il a été montré que le tpa (tissue plasminogen activator) est un facteur important dans ce processus d'œdème périlésionnel En bloquant la transformation de plasminogène en plasmine, l ATX neutralise les effets du tpa et pourrait par conséquent également avoir un effet bénéfique en cas d'hémorragie intracérébrale traumatique en réduisant les œdèmes périlésionnels via un effet neuroprotecteur spécifique. Deux études ont évalué les effets de l ATX dans les traumatismes crânio encéphaliques. L'étude CRASH 2 sur l'hémorragie intracrânienne était un essai imbriqué et randomisé, réalisé sur 270 patients atteints d'un traumatisme et pour lesquels la présence d'un TCE avait été prouvée par tomodensitométrie avant la randomisation. Un deuxième examen tomodensitométrique a été réalisé 24 à 48 heures après la randomisation. Une réduction de la croissance de l'hémorragie intracrânienne (RR=0,80 ; 95 % IC 0,59 1,09) et une diminution des lésions ischémiques et de la mortalité toutes causes confondues (RR=0,60 ; 95 % IC 0,32 1,11) ont été constatées chez les patients auxquels qui on avait administré de l ATX, mais ces résultats n'étaient pas significatifs d'un point de vue statistique. 18 Un deuxième essai randomisé réalisé sur 240 patients atteints d'un TCE isolé a également montré des réductions de la croissance de l'hémorragie (RR=0,56 ; 95 % CI 0,32 0,97) et de la mortalité (RR=0,67 ; 95 % CI 0,34 1,32) avec l ATX, mais cet essai n'a pas recueilli de données relatives aux lésions ischémiques. 19 La méta analyse des deux essais montre une réduction significative de la croissance de l'hémorragie (RR=0,72 ; 95 % IC 0,55 0,94) et de la mortalité (RR=0,63 ; 95 % IC 0,40 0,99) avec l ATX. Bien que les résultats de ces essais soient prometteurs, les estimations sont imprécises et il n'existe aucune donnée sur les effets de l ATX sur l'invalidité. En outre, dans la mesure où les patients de l'étude CRASH 2 sur l'hémorragie intra crânienne souffraient également d'une hémorragie extra crânienne considérable, la question de savoir si les résultats obtenus peuvent être généralisés aux patients ayant subi un TCE isolé, reste en suspens. L'essai CRASH 3 fournira des preuves fiables des effets de l ATX sur la mortalité et l'invalidité chez les patients atteints de TCE. L'effet de l ATX sur le risque d'épisodes d occlusion vasculaire et d'attaques sera également évalué. Si un traitement si simple et applicable à grande échelle pouvait améliorer les résultats cliniques des patients ayant subi un TCE, il pourrait être utilisé dans des pays à revenus faibles, moyens et élevés et sauverait des milliers de vies, tout en réduisant le fardeau de l'invalidité. Page 5 sur 38

7 2. CONCEPTION DE L'ESSAI 2.1 APERÇU ORGANIGRAMME : APERÇU DE L'ÉTUDE ÉLIGIBILITÉ (données recueillies sur le formulaire d'inscription) adulte ayant subi un traumatisme crânio encéphalique dans les 8 heures suivant la lésion hémorragie intracrânienne révélée au tomodensitogramme OU GCS 12 si pas de tomodensitomètre disponible pas d'hémorragie extra crânienne importante (nécessitant une transfusion de sang immédiate) lorsque le médecin responsable n'est pas certain que l'utilisation d'agents PROCESSUS DE CONSENTEMENT adéquat ex: accord de la famille ou dérogation RANDOMISATION (acide tranexamique ou placebo) Formulaire de candidature rempli Administration de la dose de charge sur 10 minutes Administration de la dose d'entretien sur 8 heures Remplissage du formulaire de résultat à la date du décès du patient, de la sortie de l'hôpital ou au 28 e jour (en fonction de ce qui survient en premier) (jusqu'au jour 28). à l'essai. Faire état des effets indésirables comme prévu par le protocole Tout traitement cliniquement indiqué est administré en plus de l'inscription L'essai CRASH 3 est un essai international, multicentre, pragmatique, randomisé, à double insu et contrôlé par placebo, visant à quantifier les effets d'une administration précoce (dans les 8 heures suivant la lésion) d'acide tranexamique (ATX) sur la mort et l'invalidité chez les patients ayant subi un TCE patients adultes ayant subi un TCE et respectant les critères d'éligibilité seront randomisés pour recevoir soit de l ATX, soit un placebo. Conception pragmatique et principe d'incertitude : la conception pragmatique nous permettra de déterminer dans quelle mesure le traitement est réellement efficace, dans le cadre d'une pratique courante et quotidienne. D'un point de vue éthique, cet essai contrôlé et randomisé peut être effectué uniquement en cas d'incertitude scientifique collective quant à quelle intervention, parmi les interventions comparées, est la plus susceptible d'apporter un bénéfice aux patients. 20,21 Cependant, pour qu'un clinicien particulier puisse recommander l'inscription d'un patient à l'essai, il doit être particulièrement incertain du caractère approprié du traitement expérimental pour ce patient en particulier. Les critères d'éligibilité pour l'essai CRASH 3 sont basés sur ce principe d'incertitude. Cette approche d'évaluation de l'éligibilité à l'essai est Page 6 sur 38

8 bien établie. 22 Un patient peut être inscrit à l'essai si et seulement si le médecin responsable est considérablement incertain quant au choix du traitement expérimental qui serait le plus adapté à ce patient en particulier. Un patient ne devrait pas être inscrit à l'essai si le médecin responsable ou le patient (ou son représentant) est certain, pour des raisons aussi bien médicales que non médicales, que l'un des traitements qui pourraient être administrés n'est pas approprié pour cette personne en particulier (comparé à l'absence de traitement ou à un traitement pouvant être proposé au patient en dehors ou dans le cadre de l'essai). L'utilisation de ce principe d'incertitude devrait permettre au processus de cet essai d'être plus proche de ce qui est approprié dans la pratique médicale normale. Patients éligibles : les adultes qui ont subi un TCE dans les 8 heures précédentes, qui souffrent d'une hémorragie interne révélée au tomodensitogramme OU qui, en l absence d un tomodensitomètre, présentent un GCS de 12 ou moins et ne souffrent pas d'une hémorragie extra crânienne importante (c'està dire qu'ils n ont pas besoin d une transfusion de sang immédiate) sont éligibles, si le médecin responsable n'est pas certain que l ATX est indiqué dans leur cas. Le principal critère d éligibilité est l incertitude du médecin responsable quant à l utilisation ou non d acide tranexamique pour un patient donné souffrant de traumatismes crânio encéphaliques. Cette approche pragmatique nous permettra de voir si l'intervention améliore les résultats cliniques du patient dans des conditions réelles. Bien qu'on puisse s'attendre à une augmentation du risque d'épisodes d occlusion vasculaire (thrombose artérielle ou veineuse) avec l ATX sur le plan théorique, les essais cliniques chez les patients atteints de traumatisme n'ont montré aucune augmentation. 4 6 Dans l'essai CRASH 2, dans lequel patients atteints de traumatisme ont reçu, de manière aléatoire, de l ATX (dose de charge d'un gramme sur 10 minutes suivie d'une perfusion d'un gramme sur 8 heures) ou un placebo, dans les 8 heures suivant la lésion, le nombre d'épisodes d occlusion vasculaire a été moindre chez les patients ayant reçu de l ATX [168 (1,7 %) pour l ATX contre 201 (2,1 %) pour le placebo ; RR=0,84 ; 95 % IC 0,68 1,02]. Comme l ATX est éliminé par excrétion rénale, un risque d'accumulation existe chez les patients souffrant d'insuffisance rénale. Cependant, comme l'essai CRASH 3 implique une cure très courte de l ATX (une dose de charge suivie d'une perfusion de 8 heures), le risque d'accumulation devrait être minimal. Bien que de fortes doses de l ATX aient été associées à des attaques chez les patients subissant une chirurgie cardiaque, aucun effet indésirable grave impliquant une attaque n'a été signalé chez les patients atteints de traumatisme, randomisés dans l'essai CRASH 2, dont la moitié a reçu l ATX utilisé dans l'essai CRASH Bien qu'il n'existe aucune contre indication absolue à l'administration de l ATX chez les patients ayant subi un traumatisme crânio encéphalique, ces patients doivent être inscrits à l'essai uniquement si le docteur n'est pas sûr de devoir utiliser l ATX sur ce patient donné. Le résumé des caractéristiques de produit de l ATX et une brochure pour les investigateurs seront fournis aux investigateurs afin de s assurer qu'ils disposent des informations nécessaires pour évaluer l'équilibre entre inconvénients et avantages pour chaque patient. Randomisation : les patients recevront tous le traitement habituel pour les traumatismes crânioencéphaliques. Les patients éligibles pour participer à l'essai doivent être randomisés et le traitement doit démarrer le rapidement vite possible. Le Formulaire d inscription (annexe 1) sera utilisé pour évaluer l'éligibilité et collecter des informations de base. Le pack de traitement suivant, numéroté par ordre Page 7 sur 38

9 croissant, sera alors choisi dans une boîte contenant 8 packs. Une fois qu'un patient a été randomisé, les données des résultats cliniques doivent être collectées, même si le traitement d'essai est interrompu ou n'a pas été administré. Suivi : aucun test supplémentaire n'est requis pour l'essai, mais un formulaire de résultat (annexe 2) doit être complété dans les 28 jours suivant la randomisation ou à la date du décès du patient ou de la sortie de l'hôpital, si elles ont lieu avant. L'invalidité à court terme peut être évaluée dans le formulaire de résultat à l'aide de l'échelle d'évaluation du handicap. Cette échelle mesure le niveau d'invalidité dans six catégories de diagnostic : (1) ouverture des yeux, (2) réponse verbale, (3) réponse motrice, (4) autonomie pour s'alimenter, se laver et aller aux toilettes, (5) niveau de fonctionnement cognitif et (6) employabilité. Elle peut être utilisée tout au long de la période de rétablissement. Le score maximum qu'un patient peut atteindre est de 29, ce qui représente un état extrêmement végétatif. Une personne sans invalidité obtiendrait le score de zéro. 24 Nous évaluerons également les résultats spécifiques basés sur les patients, qui ont été jugés essentiels par les patients et leur famille. Ils ont été identifiés à partir de la documentation et ils ont ensuite été examinés et approuvés par des représentants de patients de RoadPeace, un organisme national de bienfaisance au Royaume Uni pour les personnes tuées ou blessées lors d'accidents de la route. Examen tomodensitométrique : les hôpitaux sélectionnés seront invités à prendre part à un examen tomodensitométrique qui examinera les effets de l ATX chez les patients ayant subi un TCE. Les détails complets de l examen tomodensitométrique seront fournis dans un protocole à part. En résumé, les résultats du tomodensitogramme seront obtenus avant la randomisation et jusqu'à 72 heures après. Ces résultats seront envoyés et seront lus de manière centralisée par un radiologue, qui ne sera pas informé de la répartition des traitements ni des observations cliniques. Des données sur la taille des hémorragies intraparenchymateuses, des contusions hémorragiques, des hématomes subduraux et épiduraux, des hémorragies méningées, des lésions ischémiques et de l'effet de masse seront collectées, à l'aide d'échelles de notation validées, basées sur nos précédents travaux. L'examen tomodensitométrique évaluera les effets de l ATX sur la croissance totale de l'hémorragie (définie comme la différence entre le volume combiné, en ml, de toutes les lésions hémorragiques entre le premier et le deuxième examen tomodensitométrique). Les résultats incluront i) Croissance importante de l'hémorragie (définie comme une augmentation de 25 % ou plus de l'hémorragie totale, par rapport à son volume initial) ; ii) Nouvelle hémorragie intra crânienne (apparente sur le deuxième examen tomodensitométrique, mais pas sur le premier) ; iii) Effet de masse et iv) Nouvelles lésions ischémiques cérébrales focales (apparentes sur le deuxième examen tomodensitométrique, mais pas sur le premier). 2.2 PARAMÈTRES Les patients seront recrutés dans des hôpitaux situés dans des pays à revenus faibles, moyens et élevés. Le nombre maximum de patients à recruter sur chaque site n'est pas limité. 2.3 NOMBRE DE PATIENTS NÉCESSAIRES Le nombre de patients nécessaires pour un essai est déterminé par deux facteurs principaux : le taux d'événement estimé et l'ampleur des effets du traitement. Le critère d'évaluation primaire pour CRASH 3 est la mort à l'hôpital dans les 28 jours. Page 8 sur 38

10 Taux d'événement estimé : lors de l'essai CRASH 1, parmi les patients ayant subi un traumatisme crânioencéphalique modéré ou sévère (GCS de 12 ou moins), le risque de décès dans le groupe témoin était d'environ 20 %. Taille de l'échantillon et ampleur des effets du traitement qui devraient être détectables : une étude composée de patients ayant subi un traumatisme crânio encéphalique aurait une puissance d'environ 90 % (seul alpha bilatéral de 1 %) pour détecter une réduction relative de 15 % (entre 20 et 17 %) des décès, toutes causes confondues. Avec patients, l'étude aurait également une puissance de plus de 90 % pour détecter une différence de 1 point sur l'échelle d'évaluation du handicap (en supposant un écart type de 9 de l'échelle d'évaluation de l invalidité). L'expérience acquise lors des essais CRASH 1 et CRASH 2 suggère que les taux d'absence de suivi escomptés (moins de 1 %) n'auraient pas un impact considérable sur la puissance de l'étude. 2.4 RECRUTEMENT DES INVESTIGATEURS COLLABORATEURS L'étude recrutera des hôpitaux situés dans de nombreux pays dans le monde entier et nous continuerons à ajouter de nouveaux hôpitaux au cours de l'étude jusqu'à atteindre la taille de l'échantillon désiré. Les hôpitaux et les investigateurs collaborateurs appropriés seront évalués en fonction du service de traumatologie qu'ils proposent et en fonction de leur capacité à réaliser l'essai. Avant que l'essai puisse commencer, l investigateur principal local doit s'engager à adhérer aux directives de bonnes pratiques cliniques, et à toute autre réglementation nationale pertinente. De plus, toutes les autorisations règlementaires et éthiques devront être en place avant que l'essai puisse démarrer sur un site. 2.5 ÉLIGIBILITÉ Critères d'inclusion : les adultes qui ont subi un traumatisme crânio encéphalique depuis moins de 8 heures, dont une hémorragie intra crânienne a été révélée au tomodensitogramme, ou qui présentent un GCS de 12 ou moins, en l absence de tomodensitomètre, peuvent être inclus dans l'étude si le médecin responsable n'est pas certain qu'il faille utiliser l ATX sur ce patient, et que les procédures de consentement ont été effectuées. Les patients présentant une hémorragie extra crânienne importante (susceptible de nécessiter une transfusion de sang immédiate) seront exclus de l'étude, car nous savons déjà que l ATX améliore les résultats cliniques chez ces patients. 5 Le résumé des caractéristiques de produit de l ATX et une brochure pour les investigateurs seront fournis aux investigateurs afin de s assurer qu'ils disposent des informations nécessaires pour évaluer l'équilibre entre inconvénients et avantages pour chaque patient. 2.6 CONSIDÉRATIONS D ORDRE ÉTHIQUE, TRANSMISSION DES INFORMATIONS ET CONSENTEMENT ÉCLAIRÉ ÉCRIT Considérations éthiques : l'échelle de Glasgow (Glasgow Coma Score ou GCS) est une méthode permettant d'évaluer le niveau de conscience chez les patients ayant subi un traumatisme crânio encéphalique. Les patients ayant un score de 15 sur l'échelle de Glasgow sont généralement considérés comme parfaitement conscients. En revanche, les patients présentant un score de 12 ou moins ne sont pas parfaitement conscients et ne seraient pas mentalement capables de fournir leur consentement éclairé pour la participation à un essai clinique. L'hémorragie intra crânienne est un signe clinique indiquant un traumatisme cérébral conséquent. Les patients subissant cette hémorragie ne sont ni physiquement ni Page 9 sur 38

11 mentalement capables de fournir leur consentement éclairé pour la participation à un essai clinique. Par conséquent, comme ces patients sont éligibles pour l'essai CRASH 3 s'ils ont subi un traumatisme crânioencéphalique et présentent une hémorragie intra crânienne par tomodensitogramme ou un score GCS de 12 ou moins, ils ne seront pas, par défaut, mentalement ni physiquement capables de fournir leur consentement. Le traumatisme crânio encéphalique est une situation d'urgence qui nécessite un traitement urgent. Comme l'hémorragie intra crânienne survient peu après la lésion, tout traitement doit être administré le plus rapidement possible. Des essais portant sur l'hémorragie extra crânienne traumatique ont mis en évidence que l ATX est plus efficace lorsqu'il est administré tôt. 25 Le besoin d'un traitement urgent lors de l'essai CRASH 3 signifie que la mise en œuvre de la recherche ne peut pas être retardée et que la retarder le temps d'obtenir un consentement parfaitement éclairé de la part d'un membre de la famille ou d'un autre représentant légal, ne serait pas approprié. Les patients dans l'incapacité de fournir un consentement dans des situations d'urgence constituent une exception à la règle générale du consentement éclairé dans le cadre d'essais cliniques. Ceci est clairement admis dans la Déclaration d'helsinki. «La recherche impliquant des personnes physiquement ou mentalement incapables de donner leur consentement, par exemple des patients inconscients, peut être menée uniquement si l état physique ou mental empêchant de donner un consentement éclairé est une caractéristique nécessaire de la population sur laquelle porte cette recherche. Dans de telles circonstances, le médecin devrait solliciter le consentement éclairé du représentant légal. En l absence d un représentant légal et si la recherche ne peut pas être retardée, l étude peut être lancée sans le consentement éclairé. Le cas échéant, le protocole de recherche doit mentionner les raisons spécifiques d impliquer des personnes dont l état les rend incapables de donner leur consentement éclairé et l étude doit être approuvée par un comité d éthique de la recherche. Le consentement pour maintenir la personne concernée dans la recherche devrait, dès que possible, être obtenu de la personne elle même ou de son représentant légal.» Déclaration d'helsinki 2008 de l'amm Principes éthiques applicables à la recherche médicale impliquant des êtres humains La procédure suivante, qui est conforme à la Déclaration d'helsinki, sera utilisée pour fournir des informations et obtenir un consentement éclairé pour l'essai CRASH 3. Fourniture préalable d'informations : si des membres de la famille du patient sont présents, ils recevront des informations succinctes à propos de l'essai, tout en gardant à l'esprit la situation clinique et leur niveau de détresse. En particulier, le médecin responsable expliquera à la famille que le patient recevra les traitements d'urgence habituels pour les traumatismes crânio encéphaliques, mais qu'il a été, en outre, inscrit dans une étude de recherche visant à améliorer le traitement des patients souffrant de cette maladie. Il sera expliqué que l'étude consiste à déterminer si le médicament appelé acide tranexamique aidera les patients présentant une lésion cérébrale à réduire l'ampleur de l'hémorragie au cerveau pour éviter des dommages supplémentaires. Les membres de la famille seront informés que le patient recevra, par perfusion intraveineuse, pendant 8 heures, soit de l'acide tranexamique, soit un placebo (un liquide ne contenant pas d'acide tranexamique). Le médecin expliquera qu'il a été prouvé que l'acide tranexamique améliore les résultats cliniques chez les patients atteints de graves lésions d'autres types, et que bien que nous espérions qu'il améliore également le rétablissement en cas de lésion cérébrale, nous ne pouvons pas pour le moment en avoir la certitude. Des informations supplémentaires seront fournies uniquement sur demande. Si demandée, une petite fiche d'information sera fournie (annexe 3a). Si les membres de la famille s'opposent à la participation du patient à l'essai, leur avis sera respecté. Si aucun membre de la famille n'est présent, deux médecins (dont l un ne participe pas à l'essai) examineront les critères Page 10 sur 38

12 d'éligibilité du patient, ainsi que son opinion vis à vis de la participation à des essais, dans le cas où celle ci est connue. Ils décideront ensemble si le patient doit être inscrit pour l'essai ou non. Transmission d'informations et consentement éclairé écrit : si les patients récupèrent la capacité physique et mentale leur permettant de donner leur consentement, des informations leur seront fournies (annexe 3c) et leur consentement éclairé et écrit sera demandé pour la poursuite de l'essai (annexe 3d). Si un patient ou un représentant refuse de donner son consentement pour la poursuite de l'essai à ce stade, son souhait sera respecté. Pour les patients inclus dans l'essai et n'ayant pas récupéré une capacité totale, le consentement sera demandé à un membre de la famille ou à un autre représentant approprié, pour la poursuite de l'essai (annexe 3d). Les exigences des comités d'éthique concernés seront à tout moment respectées. 2.7 RANDOMISATION Des codes de randomisation seront générés et garantis par un consultant en statistiques indépendant de Sealed Envelope Ltd (Royaume Uni). Les codes seront fournis à une entreprise spécialisée dans les essais cliniques certifiée GMP, et ce explicitement pour la création des packs de traitement, conformément à la liste de randomisation. L'éligibilité sera déterminée par des informations cliniques recueillies systématiquement et aucun test spécifique à l'essai n'est requis. Les patients éligibles pour inclusion doivent être randomisés pour recevoir l ATX ou un placebo (chlorure de sodium 0,9 %) et le traitement d'essai doit démarrer au plus vite. Des renseignements de base seront recueillis grâce au formulaire d inscription (annexe 1) et le pack utilisé sera celui dont le numéro est le plus petit, dans une boîte de huit packs de traitement. Lorsqu'il a été confirmé que les ampoules de traitement sont intactes, le patient est considéré comme randomisé dans l'essai. Les données du formulaire d inscription seront transmises au centre de coordination de l'essai au plus vite après la candidature. Une fois qu'un patient a été randomisé, les résultats cliniques du patient doivent être obtenus, même si le traitement d'essai est interrompu ou n'a pas été administré. 2.8 TRAITEMENT D'ESSAI L'acide tranexamique sera comparé à un placebo correspondant (chlorure de sodium 0,9%). POSOLOGIE L ATX est utilisé pour réduire l'hémorragie lors d'interventions chirurgicales électives depuis de nombreuses années. Un examen systématique d'essais randomisés d'acide tranexamique en chirurgie montre que la posologie de l ATX varie grandement. 4 Les doses de charge varient de 2,5 à 100 mg/kg et les doses d'entretien de 0,25 à 4 mg/kg/h, administrées sur des périodes d'une à douze heures. Des études examinant l'impact des différentes doses d ATX sur l'hémorragie et les besoins de transfusion n'ont pas montré de différence notable entre une dose élevée et une faible dose. 4,26 Lors de situations d'urgence, l'administration d'une dose fixe est plus aisée, car il est difficile de peser les patients dans de telles situations. Pour l'essai CRASH 3, nous avons choisi une dose fixe de charge de 1 gramme d ATX, suivie d'une dose d'entretien de 1 gramme administrée sur 8 heures. Cette dose fixe se trouve dans la fourchette de dose qui inhibe la fibrinolyse et offre un bénéfice hémostatique. Cette dose devrait être efficace chez les patients au poids élevé (>100 kg), mais également sûre pour les patients au Page 11 sur 38

13 faible poids (<50 kg), car la dose/kg pour ces derniers a déjà été utilisée dans d'autres essais et n'a engendré aucun effet indésirable. En outre, cette dose fixe a été utilisée chez les patients inscrits à l'essai CRASH 2 et nous avons pu constater qu'elle était à la fois efficace et sûre. Cette même dose fixe a également été utilisée dans deux autres études des effets de l ATX sur les patients ayant subi un TCE. Là encore, aucun effet indésirable n'a été constaté. FABRICATION DU MÉDICAMENT, PROCÉDURE D'INSU ET FOURNITURE DU TRAITEMENT D'ESSAI Le médicament actif pour l'essai, l'acide tranexamique (injection de Cyklokapron ), sera acheté sur le marché libre. L ATX est fabriqué par Pfizer Ltd. sous le numéro d'autorisation de mise sur le marché PL00032/0314. L'autorisation de mise sur le marché garantit que le produit a été fabriqué et commercialisé dans le respect des réglementations sur les bonnes pratiques de fabrication du Royaume Uni. Un placebo (chlorure de sodium 0,9 %) sera fabriqué spécialement pour correspondre à l'acide tranexamique, par un fabricant certifié GMP. Les ampoules et les emballages seront identiques en apparence. La procédure d'insu et la première étape de la libération pharmaceutique seront effectuées par l'entreprise de fourniture d'essai clinique désignée. La procédure d'insu comprendra la suppression totale des étiquettes du fabricant d'origine et leur remplacement par celles de l'essai clinique, portant le numéro de randomisation qui sera utilisé pour l'identification du pack. Le reste du texte de l'étiquette du pack sera identique pour les traitements à l ATX et placebo et conforme aux exigences pour les médicaments expérimentaux. L'entreprise de fourniture de l'essai clinique désignée sera également responsable de maintenir le dossier des spécifications du produit, jusqu'au verrouillage final de la base de données et à la divulgation des données de l'essai. Des vérifications de contrôle qualité pour garantir la procédure d'insu seront effectuées sur un échantillon randomisé de packs de médicaments de la libération pharmaceutique finale. Des analyses de chromatographie liquide à haute performance (CLHP), la séparation de l'acide tranexamique connu, seront évaluées par rapport aux échantillons inconnus, afin de vérifier quelles ampoules contiennent le placebo et le traitement actif. Les échantillons testés seront révélés pour assurer l'exactitude de la procédure d'insu. Le centre de coordination de l'essai (TCC) devra veiller à ce que toutes les autorisations adéquates soient disponibles au TCC avant l'envoi du traitement d'essai sur un site. Un manuel des procédures d'opérations séparé détaillera le système de gestion des médicaments. La brochure pour les investigateurs détaillera l'étiquetage du traitement d'essai et les autres processus pour assurer le respect des bonnes pratiques de fabrication (GMP). ADMINISTRATION DU TRAITEMENT D'ESSAI Chaque pack de traitement contiendra : 4 ampoules de 500 mg contenant de l'acide tranexamique ou un placebo 2 seringues de 10 ml et aiguilles de 21 fg stériles Étiquettes (pour les joindre aux formulaires de données et aux dossiers médicaux des patients) En outre, des sacs de 100 ml de chlorure de sodium 0,9 % pour l'administration de la dose de charge seront fournis par le TCC. Page 12 sur 38

14 Traitement Ampoules Dose (ATX ou placebo) Charge 2 1 gramme Entretien 2 1 gramme Taux et durée de la perfusion Ajoutée à 100 ml de chlorure de sodium 0,9 % et administrée sur une période de 10 minutes. Ajoutée à 500 ml de solution intraveineuse isotonique et administrée sur une période d'environ 8 heures à 120 mg/h (60 ml/h). Les injections du traitement d'essai ne doivent pas être mélangées avec du sang pour transfusion ou avec des solutions de perfusion contenant de la pénicilline ou du mannitol. La dose de charge du traitement d'essai doit être administrée par perfusion intraveineuse immédiatement après la randomisation. La dose d'entretien (par perfusion intraveineuse) doit commencer dès que la dose de charge a été administrée. 2.9 AUTRES TRAITEMENTS POUR LE TCE Il existe une large gamme de traitements pour le TCE. Comme l'essai sera réalisé à l'échelle internationale, chaque site participant doit suivre ses propres directives cliniques pour le traitement des patients atteints de TCE. Il n'est pas nécessaire d'interrompre un traitement cliniquement indiqué dans cet essai. L ATX ou le placebo doit être administré comme un traitement supplémentaire au traitement habituel pour le TCE EFFETS INDÉSIRABLES (EI) L ATX dispose d'un profil d'innocuité bien documenté. Bien que le résumé des caractéristiques du produit suggère que de rares cas d'événements thromboemboliques pourraient être associés à l'administration de l ATX, rien ne prouve que le régime de traitement à l ATX utilisé dans cet essai est associé à une augmentation du risque d'incidents vasculaires occlusifs. Néanmoins, des données sur les épisodes d occlusion vasculaire et sur les attaques seront collectées comme critères d'évaluation secondaires et seront présentées à un comité indépendant de contrôle des données (CICD) pour une évaluation sans insu. DÉFINITIONS Effet indésirable (EI) : toute manifestation médicale nocive affectant un participant à un essai, pendant un essai clinique Effet indésirable grave (EIG) : un effet indésirable grave (expérience) est une manifestation médicale nocive qui entraîne la mort ; met en danger la vie des patients ; nécessite une hospitalisation ou la prolongation d'une hospitalisation ; ou entraîne une invalidité ou une incapacité importante ou durable Réaction indésirable (RI) : un effet indésirable pour lequel il existe au moins une possibilité qu'il présente un lien de causalité avec un médicament expérimental ou une intervention Réaction indésirable grave (RIG) : EIG qui présenterait un lien de causalité avec un médicament expérimental ou une intervention Page 13 sur 38

15 Suspicion d'effet indésirable grave inattendu (SEIGI) : l'apparition inattendue d'une RIG ; il suffit d'un indice de suspicion que l'événement représente une réaction à un médicament expérimental qui n'a pas été déclarée précédemment, ou qui l'a été, mais dont l'ampleur ou la fréquence sont trop élevées. SIGNALEMENT DES EFFETS INDÉSIRABLES POUR CET ESSAI La mort, les complications mettant en danger la vie du patient et le séjour prolongé à l'hôpital sont des paramètres préétablis à signaler dans cette étude et également au CICD. Cet essai clinique est réalisé dans une condition d'urgence critique et emploie un médicament d'usage courant. Il est important de considérer l'évolution naturelle de l'événement médical critique qui affecte chaque patient participant à l'essai, les complications attendues de cet événement et la pertinence de ces complications en relation avec l ATX. Les effets indésirables à signaler à l'aide d'un formulaire de signalement des effets indésirables seront limités à ceux qui ne sont PAS listés dans les résultats primaires et secondaires, mais qui pourraient être raisonnablement liés au médicament expérimental. Les événements faisant partie de l'évolution naturelle de l'événement primaire de TCE, ou des complications attendues du TCE ne doivent pas être signalés comme effets indésirables. Si un EIG, une RIG ou une SEIGI se produit, un rapport écrit doit être soumis dans les 24 heures. Les investigateurs peuvent obtenir de l'aide sur le signalement des effets indésirables en appelant la ligne d'urgence du TCC. Le TCC coordonnera le signalement de tous les EIG/SIG/SEIGI à l attention de toutes les agences de régulation, comités éthiques et investigateurs locaux pertinents, conformément aux exigences légales locales LEVÉE DE L INSU Il ne sera normalement pas nécessaire de lever l insu pour le traitement administré. Si une contreindication à l ATX se développe après la randomisation, par exemple une preuve clinique de thrombose, le traitement de l'essai doit tout simplement être interrompu et tous les soins habituels administrés. La levée de l'insu doit seulement être mise en œuvre dans les cas rares où le médecin estime que la prise en charge diffère considérablement selon que le patient a reçu ou l ATX ou un placebo. Dans les quelques cas pour lesquels une levée urgente de l insu est jugée nécessaire, un service téléphonique 24 h/24 sera mis à disposition et des informations fournies grâce au dossier d étude de l investigateur et des affiches murales. L appelant sera informé si le patient a reçu de l ATX ou un placebo. Un formulaire de compte rendu de levée de l'insu doit être rempli par l investigateur et envoyé au Trial Coordinating Centre (TCC, centre de coordination de l'essai) dans un délai d'un jour ouvrable CRITÈRES D ÉVALUATION Dès lors qu'un patient est randomisé, les résultats hospitaliers seront recueillis même si le traitement de l'essai est interrompu ou n'est pas réellement administré. Aucun test supplémentaire n'est nécessaire mais un bref formulaire de déclaration de résultats (annexe 2) sera rempli 28 jours après la randomisation, au moment du décès ou à la sortie de l'hôpital où la randomisation a eu lieu. Résultat principal : le résultat principal est un décès à l hôpital dans un délai de 28 jours après une lésion (la mortalité liée à une cause particulière sera également enregistrée). Page 14 sur 38

16 Résultats secondaires : (a) Épisodes d occlusion vasculaire [infarctus du myocarde (IM), embolie pulmonaire (EP), preuve clinique de thrombose veineuse profonde (TVP)] (b) Accident vasculaire cérébral (c) Incapacité évaluée à l aide de l échelle d'évaluation de l'invalidité et des critères d évaluation axés sur le patient (d) Spasmes (e) Intervention neurochirurgicale (f) Journées en soins intensifs (g) Les autres évènements indésirables seront décrits Analyse coût efficacité : une analyse coût utilité sera effectuée à partir des soins administrés. Même si les contraintes d'un essai pragmatique de grande envergure limitent la portée d une évaluation économique approfondie, ce type d étude permet d'obtenir des estimations précises des effets du traitement qui représentent un avantage important. Un modèle de décision analytique sera peuplé avec les données de l essai CRASH 3. L'évaluation du rapport coût efficacité différentiel nécessite une estimation des coûts des soins de santé et des QALY avec et sans administration d ATX. Le coût différentiel sera estimé à l aide des données disponibles à 28 jours ou à la sortie concernant les journées passées en USI, celles passées en dehors d'une USI et les interventions médicales. Si l on observe des différences significatives en termes d épisodes vasculaires (EP, TVP, IM), d accident vasculaire cérébral ou d intervention chirurgicale, elles peuvent être employées pour affiner l'estimation de la différence de coût. Les années de vie gagnées seront modélisées à l aide des données au moment du décès ou à la sortie dans les 28 premiers jours. Initialement, on supposera que les patients au moment de leur sortie et ceux à l'hôpital à 28 jours ont l'espérance de vie de leur groupe d'âge/de sexe. Néanmoins, il conviendra d'explorer d autres hypothèses. Toute différence significative en termes de complications entre les deux groupes de traitement pourrait être utilisée pour améliorer l'évaluation. La classification détaillée de l état de santé du patient à sa sortie ou à 28 jours peut servir de référence pour l ajustement de la qualité de vie, même si CRASH 3 ne recueillera pas directement de données sur cet aspect en particulier. Des estimations séparées du rapport coût efficacité différentiel seront élaborées pour les sous groupes identifiés dans le protocole d'essai. Une partie de l'incertitude autour du rapport coût efficacité estimé sera examinée via une analyse de sensibilité déterministe et probabiliste COLLECTE ET GESTION DES DONNÉES Cet essai sera coordonné à partir du centre de coordination de l essai (TCC) au sein de la LSHTM et réalisé dans des hôpitaux de pays à revenu faible, intermédiaire et élevé. Des données seront recueillies sur chaque site par les investigateurs locaux et envoyées au TCC. Seules les données décrites dans les formulaires d inscription, de déclaration de résultats, de compte rendu de levée d insu et d effets indésirables seront recueillies au cours de cet essai. Le formulaire d inscription (annexe 1) sera utilisé avant la randomisation afin de confirmer l'éligibilité et de rassembler les données de référence. Le formulaire de déclaration de résultats (annexe 2) sera rempli 28 jours après la randomisation ou au moment du décès ou de la sortie de l hôpital. Ces données seront recueillies à partir des dossiers médicaux du patient et aucun test spécifique ne sera nécessaire. Page 15 sur 38

17 Si un patient ou son représentant retire un consentement éclairé précédemment donné ou refuse de consentir à continuer cet essai, ou si le patient décède et qu aucun consentement n est disponible, les données du patient seront traitées comme suit : Les données rassemblées jusqu'au retrait seront utilisées pour l'analyse du projet thérapeutique. Toutes les données concernant les événements indésirables, y compris les résultats systématiquement recueillis, seront recueillies et publiées conformément aux exigences des autorités compétentes. Pour tenir compte des variations en termes de technologie disponible pour le transfert des données, un éventail de méthodes de collecte des données sera employé au cours de l essai. Les données seront collectées par l investigateur sur les cahiers d observation (CRF) et transmises au TCC par télécopie, par courriel ou en les saisissant directement dans la base de données de l'essai. Les cahiers d observation originaux au format papier demeureront sur chaque site d'essai. Les données seront employées conformément à la législation locale et sous réserve de l approbation du comité d'éthique SURVEILLANCE Les BPC paragraphe stipulent que concernant la surveillance, «la détermination de l'ampleur et la nature de la surveillance doivent s appuyer sur des considérations telles que l'objectif, l intention, la conception, la complexité, l insu, la taille et les critères d évaluation de l essai. Une surveillance sur site est généralement nécessaire avant, pendant et après l essai ; néanmoins, dans des circonstances exceptionnelles, le promoteur peut déterminer qu une surveillance centrale menée conjointement à des procédures comme la formation et les réunions des investigateurs, ainsi que des instructions écrites approfondies peuvent permettre d assurer la bonne réalisation de l essai conformément aux BPC. Un échantillonnage contrôlé statistiquement peut être une méthode acceptable de sélection des données à vérifier.» L essai CRASH 3 est un essai pragmatique randomisé, en double insu, contrôlé contre placebo de grande envergure. L'intervention (acide tranexamique) bénéficie d une autorisation de mise sur le marché dans de nombreux pays et fait l objet d une utilisation clinique depuis des décennies. Son profil d innocuité est bien établi et aucun effet indésirable grave associé à son utilisation n a été constaté. L essai collectera systématiquement des données sur les événements indésirables qui peuvent être associés en théorie à ce produit et la condition à l'étude, et elles seront passées en revue par le comité indépendant de surveillance de l'étude (DMC, Data Monitoring Committee). Les procédures de l'essai sont des procédures cliniques courantes, qui comprennent (1) l'administration par voie intraveineuse du médicament à l étude à l aide d une méthode clinique classique ; (2) la collecte des informations cliniques dans les dossiers médicaux ; et (3) le consentement éclairé. L essai ne comporte aucune procédure ou intervention complexe pour les participants ou les investigateurs. La prise en charge clinique des pathologies sous jacentes demeurera conforme au protocole standard de chaque hôpital. En vertu de ces facteurs, la probabilité de dommage ou de lésion/préjudice (physique, psychologique, sociale ou économique) du fait de la participation à cette étude a été jugée faible dans chacune de ces catégories. Les risques associés à cet essai étant faibles, la procédure de surveillance de sa bonne conduite utilisera une surveillance des données centralisée à 100 % conjointement à des procédures comme la formation/les réunions des investigateurs et des instructions écrites. En outre, toutes les données seront sujettes à une surveillance statistique et environ 10 % d entre elles seront soumises à une surveillance sur site. Les formulaires de consentement seront surveillés de manière centrale par le TCC (lorsque ce dernier y est autorisé). Les investigateurs/établissements doivent Page 16 sur 38

18 fournir un accès direct aux données/documents de base pour la surveillance, les vérifications, l'examen du comité d'éthique et l'inspection règlementaire de l essai. Tous les documents de base et liés à l essai doivent être conservés pendant au moins cinq ans après la fin de l essai FIN DE L ESSAI POUR LES PARTICIPANTS Pour les patients recrutés, l essai s achève au moment du décès, de la sortie de l hôpital ou après le suivi de 28 jours, selon la première éventualité. Si un patient développe un événement indésirable pendant la phase de traitement, la prise du médicament à l étude doit être interrompue, le patient traité conformément aux procédures locales puis faire l objet d un suivi. L essai peut être interrompu plus tôt par le Trial Steering Committee (TSC, comité de pilotage de l'essai). Le comité indépendant de surveillance de l étude peut conseiller/recommander une interruption prématurée de l essai mais la décision finale relève de la responsabilité du TSC ANALYSE Les principales analyses compareront tous les sujets ayant reçu de l ATX à tous les autres ayant reçu le placebo, en intention de traiter, indépendamment du fait qu ils aient reçu le traitement alloué ou non. Les résultats seront présentés sous la forme d estimations des effets appropriés (risques relatifs et risques absolus) avec une mesure de précision (intervalles de confiance de 95 %). Les analyses des sous groupes concernant le résultat principal se baseront sur l intervalle de temps entre la lésion et la randomisation, la gravité du TCE (modérée ou grave), l'emplacement de l hémorragie intra crânienne et le risque initial. Des tests d'interaction seront mis en œuvre afin de déterminer si l'effet du traitement (le cas échéant) diffère à travers ces sous groupes. Sauf en cas de preuves irréfutables qui infirmeraient l'hypothèse nulle de l homogénéité des effets (c. a d p < 0,001), le risque relatif global sera considéré comme l indication la plus fiable des risques relatifs approximatifs dans tous les sous groupes. L'hétérogénéité entre les sites en termes d'efficacité sera également explorée. On effectuera une analyse secondaire dans laquelle le résultat principal sera ajusté en fonction de l âge, de la réactivité de la pupille, de la pression artérielle et du score de Glasgow. Toutes les analyses seront réalisées dans STATA. L'effet de l ATX sur les résultats secondaires, qui sont tous non mortels, pourrait donc être affecté par le risque concurrent de décès. Nous surmonterons cet éventuel écueil à l aide de la principale méthode de stratification pour les études avec censure due à un décès, comme proposé par Rubin. 27 Un plan d'analyse statistique détaillé décrivant en détail les analyses proposées sera finalisé avant que la base de données de l'essai ne soit verrouillée pour l analyse finale. Page 17 sur 38

19 3. ORGANISATION ET RESPONSABILITÉS DE L ESSAI 3.1 PROMOTEUR ET GROUPE DE GESTION DE L ESSAI L essai CRASH 3 est promu par la London School of Hygiene & Tropical Medicine (LSHTM, École d'hygiène et de médecine tropicale de Londres) et ses responsabilités coordonnées par le centre de coordination de l'essai (TCC). Le TCC peut déléguer des responsabilités à des tiers : elles seront décrites dans les accords concernés. Les responsabilités du TCC seront supervisées par le Trial Management Group (TMG, groupe de gestion de l'essai). 3.2 INDEMNITÉS La LSHTM accepte la responsabilité liée à son statut de promoteur de l'essai et assumera, en tant que tel, la responsabilité pour toutes les réclamations liées à un préjudice involontaire résultant de la participation à cet essai. L'indemnité est renouvelée tous les ans et la LSHTM veillera à ce qu'elle le soit pour toute la durée de cet essai. 3.3 COMITÉ CHARGÉ DU PROTOCOLE Le comité chargé du protocole est composé des investigateurs suivants, qui sont responsables du développement du protocole final et de sa validation. Les changements ultérieurs apportés au protocole final nécessiteront l'accord du comité directeur de l'essai. INVESTIGATEUR EN CHEF Ian Roberts (Professeur) Service des essais cliniques, LSHTM Londres, Royaume Uni GESTION DE L ESSAI Haleema Shakur (maître de conférences) Service des essais cliniques, LSHTM Londres, Royaume Uni STATISTICIEN Phil Edwards (maître de conférences) Service des essais cliniques, LSHTM Londres, Royaume Uni EXPERTS CLINIQUES Yashbir Dewan (Professeur) Chef du service de neurochirurgie FLT Lt Rajan Dhall Fortis Hospital New Delhi, Inde Jorge H Mejía Mantilla (Dr) Departamento de Anestesia y Reanimación (service d anesthésie et de réanimation) Fundación Valle del Lili Cali, Colombie Edward O Komolafe (Dr) Hôpital universitaire d Obafemi Awolowo Ife Ife, Nigeria Pablo Perel (Dr) Service des essais cliniques, LSHTM Londres, Royaume Uni Page 18 sur 38

20 3.4 COMITÉ INDÉPENDANT DE SURVEILLANCE DE L'ÉTUDE (DMC) MEMBRES NOM AFFILIATION EXPERTISE Prof M T Shokunbi Université d Ibadan, Nigeria Neurochirurgie Prof Anthony Rodgers George Institute, Australie Essais cliniques Prof Mike Clarke Université de Belfast, Royaume Uni Epidémiologie et statistiques Pour assurer la protection des participants à l'étude, un DMC indépendant a été nommé pour superviser la surveillance de la sécurité de cet essai. Le DMC passera régulièrement en revue les données accumulées dans le cadre de l essai en cours et conseillera le comité de pilotage de l'essai quant à la sécurité des participants actuels et de ceux qui seront recrutés à l avenir. Il examinera également la validité et l intérêt scientifique de l essai. La composition du DMC, le nom, le titre et l'adresse du président et de chacun des membres, seront indiqués dans la charte du DMC qui sera en conformité avec celle proposée par le groupe d étude DAMOCLES (DAMOCLES Study Group 2005). Parmi les membres, on trouve des experts dans les domaines de l étude, des statistiques et de la conception d études cliniques. Un statisticien indépendant sera nommé et fournira le service d'analyse demandé par le DMC. La charte du DMC comprend, entre autres : le calendrier et le format des réunions du DMC le format de présentation des données la méthode et les dates de publication des rapports intermédiaires les règles d interruption PROCÉDURES OPÉRATOIRES STANDARD Le DMC a la responsabilité de décider si, au cours de la randomisation, les résultats après levée de l insu (ou les résultats après levée de l insu pour un sous groupe spécifique), doivent être transmis au TSC. La charte du DMC stipule qu il le fera si et seulement si les deux conditions suivantes sont remplies : (1) les résultats fournissent la preuve au delà du doute raisonnable que le traitement est tout bien considéré soit clairement nocif, soit clairement favorable pour l ensemble des (ou pour une catégorie spécifique de) participants en termes des résultats majeurs ; et (2) les résultats, s'ils sont révélés, devraient normalement changer sensiblement les modèles de prescription des cliniciens qui sont déjà au courant d autres résultats d'essais existants. Les critères précis de «preuve au delà du doute raisonnable» ne sont pas, et ne peuvent pas être, indiqués par une règle d interruption purement mathématique, mais ils sont fortement influencés par de telles règles. La charte du DMC est en accord avec la règle d interruption de Peto Haybittle, selon laquelle une analyse intermédiaire d'un critère d évaluation important doit généralement impliquer une différence entre le traitement et le contrôle d au moins trois erreurs types pour justifier une divulgation prématurée (Haybittle 1971 ; Peto 1977). Une analyse intermédiaire des sous groupes devrait naturellement être encore plus extrême pour justifier une divulgation. Cette règle présente l'avantage que le nombre précis et la date des analyses intermédiaires doivent être indiqués au préalable. En résumé, les règles d interruption nécessitent des différences extrêmes pour justifier une divulgation prématurée et elles doivent être une combinaison adéquate de théorie mathématique et de jugement scientifique. Page 19 sur 38