VARIATIONS PHARMACOTECHNIQUES DES COMPRIMES EN COURS DE STOCKAGE

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1 ENDERLIN Emilie GUILLON Laetitia VLEMINCKX Marie VARIATIONS PHARMACOTECHNIQUES DES COMPRIMES EN COURS DE STOCKAGE Année universitaire 2007/2008 1

2 REMERCIEMENTS Nous remercions vivement M elle. Joëlle BARDON pour les conseils qu elle nous a donnés et le temps qu elle nous a accordé. 2

3 TABLE DES MATIERES Liste des abréviations..5 Liste des figures....6 Liste des tableaux.7 I- INTRODUCTION 8 II- DEFINITIONS Comprimés Stockage.9 3- Variations pharmacotechniques.10 III- MECANISME DE LA COMPRESSION Définitions 11 D après ROLLAND..11 D après GUYOT Schéma du cycle de compression Etape de la formation du comprimé.12 IV- TESTS PHARMACOTECHNIQUES DES COMPRIMES Résistance à la rupture des comprimés Friabilité des comprimés non enrobés Désagrégation des comprimés et des capsules Essai de dissolution du principe actif des formes solides.16 V- IMPACT DE L ENVIRONNEMENT SUR LES COMPRIMES LORS DU STOCKAGE Humidité Effet sur la résistance à la rupture..19 Travaux de H. Nyqvist et P. Lundgren...19 Travaux de Bolhuis G.K Effet sur la friabilité..23 Thèse de Stéphane PIOT..23 Thèse de Faustin NDINDAYINO Effet sur le temps de désagrégation des comprimés..26 Travaux de H. Niqvist, M. Nickalsson et P. Lundgren Effet sur la cinétique de dissolution du principe actif..28 D après «Stability of drugs and dosage forms» de S. Yoshioka et V.J. Stella

4 2- Température Effet sur la résistance à la rupture..32 Travaux de E. Cid et F. Jaminet Effet sur la friabilité..33 Travaux de E. Cid et F. Jaminet Effet sur le temps de désagrégation des comprimés..34 Travaux de E. Cid et F. Jaminet Effet sur la cinétique de dissolution du principe actif..35 Travaux de E. Cid et F. Jaminet.35 D après l ouvrage «Forme pharmaceutiques et leurs usages» Lumière..38 VI- CONCLUSION.39 VII- BIBLIOGRAPHIE.40 4

5 ABBREVIATIONS A.A.S = Acide Acétyl Salicylique Bac = Bacampicilline hydrochloride HR = Humidité Relative O.M.S = Organisation Mondiale de la Santé P.A = Principe Actif P.V.P = Polyvinylpyrrolidone T C = température Tf = Température de fusion Tg = Température de transition vitreuse U.V = Ultra-violet Zim = Zimélidine hydrochloride 5

6 LISTE DES FIGURES Figure 1 : Différentes étapes de la compression sur machine alternatives Figure 2 : Différentes étapes de la compression sur machine rotatives Figure 3 : Exemple d appareil de mesure de la résistance à la rupture des comprimés Figure 4 : Exemple d appareil de mesure de la friabilité des comprimés Figure 5 : Appareillage A. Dimensions en millimètres Figure 6 : Appareillage B. Dimensions en millimètres Figure 7 : Appareil à palette. Dimensions en millimètres Figure 8 : Appareil à panier. Dimensions en millimètres Figure 9 : Appareil à lux continu Figure 10 : Changement de la dureté des comprimés en fonction des changements de leur teneur en eau Figure 11 : Effet du stockage sur la résistance à la rupture des comprimés (liants + stéarate de Magnésium) Figure 12 : Relevés climatiques des différents lieux géographiques de l étude Figure 13 : Changement du temps de désagrégation (%) de la caféine en fonction du changement de la teneur en eau Figure 14 : Changement du temps de désagrégation (%) de la zimélidine en fonction du changement de la teneur en eau Figure 15 : Biodisponibilité de trois formes polymorphes de cimétidine Figure 16 : Vitesse de dissolution de deux formes cristallines d un dérivé indole Figure 17 : Effet de la température sur la transition polymorphe Figure 18 : Vitesse de dissolution de l AAS, formulé avec différents lubrifiants, avant et après 6 mois de stockage à 45 C 6

7 LISTE DES TABLEAUX Tableau 1 : Composition des différents comprimés (mg) Tableau 2 : Teneur en eau du comprimé de Zim II en fonction de l H.R et de la température Tableau 3 : Tableau récapitulatif des résultats de dureté et de friabilité obtenus avec des comprimés de paracétamol 30% Tableau 4 : Composition des comprimés (P.A et excipients) en mg Tableau 5 : Temps de désagrégation (s) en fonction de la teneur en eau Tableau 6 : Toxicité aigue DL 50 en mg/kg des polymorphes du mébendazole chez la souris Tableau 7 : Influence de la température sur la résistance à la rupture des comprimés Tableau 8 : Influence de la température sur la friabilité des comprimés Tableau 9 : Influence de la température sur le temps de désagrégation des comprimés Tableau 10 : Altérations de médicaments en cas de mépris des règles de conservation 7

8 INTRODUCTION [1] [2] Les médicaments doivent répondre à des critères de qualité (activité, sécurité et acceptabilité) aussi bien au moment de leur emploi par le malade qu au sortir de la fabrication. En d autres termes, ils doivent satisfaire aux exigences de qualité pendant la période entière de validité. Pour remplir cette obligation, le producteur se livre à de vastes et coûteuses études de stabilité, dont les résultats trouvent leur reflet dans les informations sur les conditions de conservation et sur les dates de péremption. Du fait de leur composition, les médicaments sont des systèmes métastables qui évoluent, lentement il est vrai, même dans les conditions normales de conservation. Les transformations qui s opèrent sont de 3 ordres : - des modifications des propriétés chimiques. Elles résultent de phénomène d altérations chimiques entraînant une perte de substance active et un enrichissement en produits de dégradation qui peuvent être actifs, inactifs ou toxiques, - des modifications des données microbiologiques, - des modifications des caractéristiques physico-chimiques ou pharmacotechniques liées de près au type de forme médicamenteuse. Dans ce rapport, nous nous intéressons aux variations pharmacotechniques des comprimés en fonction des conditions de stockage. Dans un premier temps, nous définirons les termes du sujet abordé c'est-à-dire les mots «comprimé», «stockage» et ce que nous entendons par «variations pharmacotechniques» des comprimés. Ensuite, nous expliquerons brièvement le mécanisme de la compression et nous décrirons les tests pharmacopée réalisés sur les comprimés (résistance à la rupture, friabilité, désagrégation et dissolution). Enfin, nous analyserons les effets de 3 facteurs environnementaux : l humidité, la température et la lumière sur les caractéristiques pharmacotechniques des comprimés. 8

9 I. DEFINITIONS 1. Comprimés [3] Les comprimés sont des préparations solides contenant une entité de prise d une ou plusieurs substances actives. Ils sont généralement obtenus en agglomérant par compression un volume constant de particules. Les comprimés sont destinés à la voie orale. Certains sont avalés ou croqués, d autres sont dissous ou désagrégés dans de l eau avant administration, certains, enfin, doivent séjourner dans la bouche pour y libérer la substance active. Les particules sont constituées d une ou plusieurs substances actives, additionnées ou non d excipients tels que : diluants, liants, désintégrants, agents d écoulement, lubrifiants, composés pouvant modifier le comportement de la préparation dans le tube digestif, colorants autorisés par l Autorité compétente, aromatisants. Les comprimés se présentent généralement sous la forme d un cylindre droit dont les faces inférieures et supérieures peuvent être plates ou convexes et les bords biseautés. Ils peuvent porter des barres de cassures, un sigle ou une autre marque. Ils peuvent être enrobés. Plusieurs catégories de comprimés pour administration par voie orale peuvent être distingués : - Les comprimés non enrobés - Les comprimés enrobés - Les comprimés effervescents - Les comprimés solubles - Les comprimés dispersibles - Les comprimés orodispersibles - Les comprimés gastro-résistants - Les comprimés à libération modifiée 2. Stockage [4] Opération de base de la prestation d'entreposage plus ou moins complexe en fonction de la nature des entrées et surtout des sorties à effectuer. La durée de cette étape n est pas fixe, elle varie en fonction de différents facteurs (contrôle sur le produit fini, étape de conditionnement ) 9

10 3. Variations pharmacotechniques Toutes modifications sur la résistance à la rupture, la friabilité, la désagrégation des comprimés et la dissolution de la substance active. 10

11 II. MECANISME DE LA COMPRESSION 1. Définition D après ROLLAND [5] La compression pharmaceutique vise à réduire le volume d un mélange de particules en une forme géométrique bien déterminée et en une tablette* cohérente, modifiant ainsi la densité** du mélange, sa porosité, sa surface spécifique. *comprimé **masse volumique apparente D après GUYOT [6] La compression consiste à appliquer une force sur un lit de poudre. Au cours d une première phase de réarrangement particulaire, l air est chassé ; dans une seconde phase, la réduction du volume du lit de poudre se traduit par une résistance plus ou moins forte opposée par le granulé. 2. Schémas du cycle de compression Le schéma suivant représente le cycle de compression d une machine à comprimer alternative. Le déroulement des étapes successives de la fabrication est assuré par un mouvement alternatif, grâce à un excentrique. Le poste de compression est fixe, alors que le sabot de remplissage est mobile. Sur ce type de presse le poinçon supérieur exerce la compression et le poinçon inférieur reste immobile. Figure 1 : Différentes étapes de la compression sur machine alternative.[7] 11

12 Dans ce second schéma nous retrouvons cette fois les étapes de compression (remplissage, dosage, précompression, compression et éjection) sur machine rotative qui sont, de nos jours, les plus utilisées dans l industrie pharmaceutique. Dans ce cas, les outils de compression (stations de compression) sont fixés sur une tourelle mobile autour de son axe central et la compression est exercée par les poinçons inférieur et supérieur. Galet de précompression Galet de compression Rampe de guidage Poinçons Ejecteur Matrices Sabot d alimentation Came de remplissage Came de dosage 1) Remplissage 2) Dosage 3) Précompression 4) Compression 5) Ejection Figure 2 : Différentes étapes de la compression sur machine rotative. [8] 3. Etapes de la formation du comprimé [5] Au cours de la compression ; plusieurs phases se succèdent : 1) Remplissage de la chambre de compression. 2) Densification par glissement des grains (réarrangement particulaire). 3) Déformations des particules. 4) Création de liaisons interparticulaires avec ou sans fragmentation des grains initiaux. 5) Amélioration de la résistance mécanique du comprimé ou déformation élastique du comprimé. Simultanément, des phénomènes thermiques sont à prendre en compte. 12

13 III. TESTS PHARMACOTECHNIQUES DES COMPRIMES Nous avons décidé de séparer les tests pharmacotechniques en deux groupes distincts : les tests mesurant la résistance mécanique des comprimés (résistance à la rupture et friabilité) les tests donnant des informations sur la biodisponibilité (temps de désagrégation et cinétique de dissolution du PA) Ces différents tests pharmacotechniques sont réalisés dans le but de régler et de contrôler les paramètres de compression. La force de compression, la course du poinçon supérieur sont à optimiser afin d obtenir la meilleure cohésion des comprimés. En effet, celle-ci ayant une influence dans les résultats de ces tests. 1. Résistance à la rupture des comprimés [3] Cet essai est destiné à déterminer, dans des conditions définies, la résistance à la rupture des comprimés, mesurée par la force nécessaire pour provoquer leur rupture par écrasement (radial). Il est réalisé à différents temps de la fabrication : - En début de compression (réglage presse) - En cours de fabrication (carte de contrôle) - En fin de fabrication (libération du lot) Appareillage : - Il est constitué de 2 mâchoires se faisant face, l une se déplaçant vers l autre. - La surface plane des mâchoires est perpendiculaire au sens du déplacement. - La surface d écrasement des mâchoires est plane et plus grande que la zone de contact avec le comprimé. - L appareil est étalonné à l aide d un système précis à 1 newton près. 13

14 Figure 3 : Exemple d appareil de mesure de la résistance à la rupture des comprimés Mode opératoire : - Placez le comprimé entre les mâchoires en tenant compte le cas échéant de sa forme, de la barre de cassure et de la gravure. Ces conditions étant indispensables pour la reproductibilité des essais. - Pour chaque détermination, orientez le comprimé de la même façon par rapport à la direction d application de la force. - Effectuez la mesure sur 10 comprimés Expression des résultats : - L expression des résultats se fait en donnant la valeur moyenne, les valeurs minimales et maximales des forces mesurées, toutes exprimées en newtons. Les tests suivants, contrairement à la résistance à la rupture, sont réalisés uniquement en fin de fabrication (contrôle du produit fini) pour la libération des lots. 2. Friabilité des comprimés non enrobés [3] Cet essai est destiné à déterminer, dans des conditions définies, la friabilité des comprimés non enrobés, c'est-à-dire le phénomène par lequel la surface des comprimés est endommagée ou présente des signes d abrasion ou de rupture sous l effet de chocs mécaniques ou d une attrition. 14

15 Appareillage : - Il consiste en un tambour rotatif constitué d un polymère synthétique transparent à surfaces intérieures polies ne produisant pas d électricité statique. - A chaque rotation, les comprimés sont projetés au centre du tambour, selon une trajectoire curviligne. - Par conséquent à chaque rotation les comprimés roulent ou glissent et tombent sur la paroi ou les uns sur les autres. Figure 4 : Exemple d appareil de mesure de la friabilité des comprimés Mode opératoire : - Prélevez un échantillon de 20 comprimés si la masse unitaire est inférieure ou égale à 0.65 g sinon en prélever seulement Placez les comprimés sur un tamis et éliminez les poussières - Pesez les comprimés et les placer dans le tambour. - Procédez à 100 rotations puis retirez les comprimés - Eliminez la poussière et pesez à nouveau. 3. Désagrégation des comprimés et des capsules [3] Cet essai est destiné à déterminer la plus ou moins grande aptitude des comprimés et des capsules à se désagréger, en milieu liquide, dans le temps prescrit. 15

16 La désagrégation est considérée comme atteinte lorsque : - Il n y a plus de résidu sur la grille, ou - S il subsiste un résidu, ce dernier est constitué seulement par une masse molle ne comportant pas de noyau palpable et non imprégné, ou - Sur la grille, il ne subsiste que des fragments d enrobage. Deux appareillages peuvent être utilisés : le A et le B. Utilisez l appareillage A pour les comprimés et les capsules dont la dimension n excède pas 18 mm et l appareillage B pour des comprimés et des capsules plus grands. Figure 5 : Appareillage A Dimensions en millimètres Figure 6 : Appareillage B Dimensions en millimètres 4. Essai de dissolution du P.A des formes solides [3] Cet essai est destiné à déterminer la vitesse de dissolution des principes actifs des formes solides telles que les comprimés, les capsules ou les suppositoires. 16

17 Les informations suivantes sont à indiquer pour chaque préparation qui est soumise à l essai : - L appareil à utiliser, - La composition, le volume et la température du milieu de dissolution, - La vitesse de rotation ou le débit du milieu de dissolution, - L intervalle de temps, la méthode et le volume d échantillonnage de la solution à examiner ou les conditions d enregistrement continu, - La méthode d analyse, - La ou les quantités de P.A qui doivent se dissoudre dans un intervalle de temps prescrit. Appareillage : - Le choix de l appareillage est déterminé par les caractéristiques physicochimiques de la forme pharmaceutique. - Toutes les parties de l appareil qui peuvent entrer en contact avec l échantillon ou avec le milieu de dissolution sont chimiquement inertes et n adsorbent pas la substance à examiner, ne réagissent pas en sa présence et n influencent pas son comportement. - Il existe 3 types d appareil : appareil à palette, appareil à panier et appareil à flux continu. Figure 7 : Appareil à palette. Dimension en millimètres Figure 8 : Appareil à panier. Dimension en millimètres 17

18 Figure 9 : Appareil à flux continu Echantillonnage et évaluation : - Pour les appareils à palettes et à panier, au moment prescrit ou à une fréquence déterminée ou de façon continue, effectuez les prélèvements du milieu de dissolution. - Filtrez les prélèvements et procédez à l analyse. Le filtre, d une porosité appropriée, est inerte, ne retient pas de manière significative le P.A contenu dans la solution et ne contient aucune substance extractible par le milieu de dissolution qui influencerait les méthodes analytiques prescrites. - La quantité du P.A dissous dans un temps prescrit est exprimée en pour cent de la teneur indiquée sur l étiquette. 18

19 IV. IMPACT DE L ENVIRONNEMENT SUR LES COMPRIMES LORS DU STOCKAGE Dans ce chapitre, nous allons étudier l effet de l humidité, de la température et de la lumière sur les propriétés pharmacotechniques des comprimés vracs au cours du stockage. 1. Humidité 1.1 Effet sur la résistance à la rupture La présence d humidité fait varier la résistance à la rupture des comprimés. En effet, celle-ci peut augmenter ou diminuer en présence du taux d humidité relative présent dans l atmosphère où est stocké le comprimé. Comme nous allons le démontrer, la dureté est aussi liée aux différents constituants (excipients et P.A) et à leurs propriétés physiques comme leur solubilité dans l eau, leur propriété de recristallisation et leur hygroscopicité. Travaux de H. Nyqvist et P Lundgren [9] Cet article étudie l influence de la température et de l humidité sur la prise ou la perte en eau ainsi que sur la résistance à la rupture de différents comprimés. Cette étude est conduite sur 7 formules de comprimés (5 formules à base de zimelidine hydrochloride ZimI à ZimV et 2 formules à base de bacampicilline hydrochloride Bac I et II). Tableau 1 : Composition des différents comprimés (mg) Après leur fabrication, les comprimés sont conservés dans des étuves à température et HR déterminées. Les conditions de stockage sont : - Températures: 25, 30, 37 et 45 C - HR : inférieure à 1%, 20-22%, 37-39%, 44-46%, 53-55%, 66-68%, 74-76% et 81-85%. 19

20 Le tableau 2 contient les résultats de la teneur en eau des comprimés de Zim II en fonction de la température et de l HR. Tableau 2 : teneur en eau du comprimé de Zim II en fonction de l H.R et de la température. Nous pouvons voir que plus les comprimés sont exposés à une HR élevée plus leur teneur en eau augmente. En effet, à 25 C, la teneur en eau des comprimés Zim II passe de 0,11% à 6,45% pour des HR passant respectivement de moins de 1% à 81-85%. La figure 10 représente le pourcentage de modification de la dureté en fonction de la teneur en eau (en %) pour les comprimés Zim I, III, IV, V et Bac I, II. Figure 10 : Changement de la dureté des comprimés en fonction des changements de leur teneur en eau 20

21 Des résultats obtenus, il ressort que les modifications de dureté des comprimés sont liées aux modifications de leur teneur en eau. Une augmentation de la teneur en eau entraîne une diminution de la dureté alors qu une diminution de la teneur en eau va augmenter sa résistance à la rupture. Prenons pour exemple les comprimés de Zim I ayant une teneur en eau initiale d environ 3%. On observe, pour une perte en eau de 3%, une augmentation de la résistance à la rupture de 25%. A l inverse, pour une augmentation de la teneur en eau de 2%, on remarque une diminution de la dureté de 50%. Les comprimés conservés en présence d'une forte humidité relative se comportent différemment suivant la nature des excipients et le type de liaisons interparticulaires. Dans certains cas, le relâchement des liaisons interparticulaires provoqué par la présence de molécules d'eau entraîne la diminution de la cohésion des comprimés. Ce relâchement est réversible. La cohésion peut également diminuer en raison d'un changement de phase ou suite à la déliquescence des excipients au delà d'un certain taux d'humidité. Cependant la résistance mécanique de certains matériaux, tels que les lactoses, est inchangée ou même renforcée en présence d'humidité. Ceci est décrit dans l article de Bolhuis G.K. Travaux de Bolhuis G.K [10] Dans cette étude, l auteur s intéresse aux liants utilisés pour la compression directe. Il évalue la modification de la résistance à la rupture de comprimés, formulés avec différents liants, au cours du stockage (t C, HR). Les liants utilisés sont : - cellulose microcristalline (Avicel PH 101 et PH 102) - cellulose microfine (Elcema G250) - amidon pour compression directe (Starch 1500) - dicalcium phosphate dihydraté (Emcompress ) - sulphate de calcium dihydraté (Compactrol ) - Neosorb - Emdex - Lactose USP fast flo : alpha lactose monohydrate 10 mesh - Lactose spray-dried - β-lactose anhydre 21

22 - α-lactose anhydre - tablettose Les autres excipients utilisés pour formuler les comprimés sont : - crospovidone - silice colloïdale - stéarate de magnésium Après leur fabrication, les comprimés sont stockés dans des containers ouverts à 20 C et à HR élevées (50 et 85% d HR). Après 8 semaines de stockage, la résistance à la rupture des comprimés est mesurée à l aide d un duromètre Schleuniger. Les figures suivantes décrivent la résistance à la rupture des comprimés avant et après le stockage. Figure 11 : Effet du stockage sur la résistance à la rupture des comprimés (liants+stéarate de magnésium) Pour les comprimés d Avicel, plus l humidité augmente, plus la résistance à la rupture diminue (relâchement des liaisons interparticulaires). Pour ceux formulés avec du β-lactose anhydre, la dureté augmente avec l élévation de l humidité (renforcement des liaisons interparticulaires) Enfin, le lactose spray dried a une dureté augmentée à 50% d HR et diminuée à 85% d HR. Dans ce cas le comprimé est passé d un état de forte cohésion à un état de faible cohésion. Hypothèses : Si le constituant, en présence d eau, se dissout : relâchement des liaisons interparticulaires, mobilité augmentée et diminution de la dureté. Si le constituant, en présence d eau, cristallise : renforcement des liaisons interparticulaires et augmentation de la résistance à la rupture. 22

23 Ces travaux nous ont permis d illustrer que la variation de la dureté des comprimés, stockés sous une atmosphère humide, dépend des propriétés physico-chimiques des constituants (solubilité, hygroscopicité, humidité relative critique ) et de son comportement en présence d eau (déliquescence, cristallisation ). 1.2 Effet sur la friabilité Thèse de Stéphane PIOT [11] L impact de l humidité sur le test de friabilité est difficile à mettre en évidence. En effet, comme précédemment tout dépendra des propriétés physico-chimiques des P.A et des excipients utilisés dans la formule des comprimés. Nous allons illustrer ceci par une expérience réalisée par Stéphane PIOT. L auteur a réalisé une étude sur 18 mois. Il a choisi différents lieux géographiques en fonction de leur humidité relative : - Nairobi (Kenya) - Lokichokio (Nord du Kenya, frontière de sud Soudan) - Djibouti (République de Djibouti) Figure 12 : Relevés climatiques des différents lieux géographiques de l étude 23

24 Les médicaments utilisés sont les suivants : - Comprimés de paracétamol - Comprimés d ergométrine - Comprimés de chloroquine Différentes formes de conditionnement ont été étudiés : - A : dans la boîte d origine (500 à 1000 unités de prise) - B : sachet en plastique de prescription (mode le plus fréquent de délivrance individuel) - C : sous blister bubble pack (conditionnement occidental classique) - D : sous blister double feuille A Nairobi et à Lokichikio, la conservation des comprimés s effectue dans des hangars de la centrale d achat construits par les Pharmaciens Sans Frontières et à Djibouti, les comprimés sont stockés dans un bureau. Par ailleurs, Stéphane Piot, a mis en place une autre étude utilisant le protocole accéléré de l O.M.S. Les médicaments et les conditionnements sont toujours les mêmes, la différence étant que les comprimés sont placés pendant 30 jours à 50 C à saturation d humidité puis 5 jours à 70 C à saturation d humidité. Résultats obtenus pour la friabilité : Comprimés de paracétamol : Les comprimés ne montrent pas de variations significatives de leur friabilité. L effet de l humidité a moins d impact que l effet du matériel et de l opérateur. Comprimés de Chloroquine : La friabilité de ces comprimés a présenté, dès le début, des signes de faiblesses. Ce lot a cependant été conservé pour des raisons pratiques. Les différentes humidités n ont pas modifiées les médiocres caractéristiques initiales. Comprimés d Ergométrine : La friabilité ne parait pas souffrir des climats subis. Elle reste à peu près constante et satisfait aux normes de la Pharmacopée. Thèse de Faustin NDINDAYINO [12] Dans cette thèse, le pharmacien étudie l influence de l humidité sur la friabilité de comprimés formulés à base d isomalt. 24

25 Formule qualitative des comprimés : - Paracétamol (principe actif) - Isomalt C (diluant) - Glycolate sodique d amidon ou Explotab (agent désintégrant) - Aérosil 200 (lubrifiant) - Stéarate de Magnésium (lubrifiant) La friabilité est déterminée à l aide d un friabilimètre type PTF 1 ER. Les propriétés des comprimés de paracétamol à 30% fabriqués à 20 et 25 kn sont déterminées après conservation pendant 6 mois sous des H.R de 45 et 85% et à une température de 25 C+/- 2 C. Tableau 3 : Tableau récapitulatif des résultats de dureté et friabilité obtenus avec des comprimés de Paracétamol 30% Ce tableau met en évidence la relation entre la force de compression et la dureté. Plus la force est élevée, plus la résistance à la rupture augmente du fait d une meilleure cohésion des particules. Il nous permet également d affirmer qu il n y a pas de relation directe entre la dureté et la friabilité. Après conservation sous 45% d HR, un accroissement de la résistance à la rupture est observé. La friabilité correspondante est aussi réduite pour les deux forces de compression. Ceci fait probablement suite à la recristallisation de l éventuelle proportion amorphe de l isomalt lors de la conservation. Au fait, lors de la compression, la couche 25

26 externe des particules d une substance cristalline peut, sous l effet de la chaleur produite par les frictions entre les particules, être transformée en une matière amorphe. Celle-ci, dès que les conditions de température et d humidité sont réunies, se recristallise progressivement formant ainsi des ponts très solides entre les particules. Après conservation sous 85% d H.R, la dureté a légèrement diminué. Toutefois, contrairement aux constatations faites à 45% d H.R, la friabilité correspondante est également réduite. Comme il a été rapporté à maintes reprises dans la littérature, une certaine quantité d eau absorbée par l isomalt en est le facteur causal. Etant donné son effet plastifiant, elle confère au comprimé un caractère plus plastique réduisant ainsi sa friabilité. Comme pour la résistance à la rupture, nous pouvons émettre l hypothèse que la variation de la friabilité en fonction de l humidité est dépendante des propriétés des constituants. Si l humidité augmente le caractère plastique du comprimé et le rend moins sensible aux chocs on observera une diminution de la friabilité. Au contraire, si l humidité le rend moins résistant on observera une augmentation de la friabilité. 1.3 Effet sur la désagrégation des comprimés Travaux de H. Niqvist, M. Nickalsson et P. Lundgren [13] Les auteurs ont étudié l effet des conditions de stockage (25 C et différentes HR) sur le temps de désagrégation de 2 formulations de comprimé. Celles-ci contiennent des principes actifs différents : caféine ou zimelidine dihydrochloride mais des excipients identiques (lactose, amidon de pomme de terre, cellulose microcristalline, PVP et stéarate de magnésium). Tableau 4 : Composition des comprimés (P.A et excipients) en mg 26

27 Après fabrication, les comprimés sont stockés 24 heures à 25 C, dans des étuves, à H.R différentes : 0, 22, 45, 65 et 85%. Le tableau 5 indique la teneur en eau et le temps de désagrégation des comprimés de caféine et de zimelidine après 24 heures. Tableau 5: Temps de désagrégation (s) en fonction de la teneur en eau Les figures 13 et 14 donnent les résultats de modification du temps de désagrégation des comprimés de Zimelidine et de caféine en fonction de leur teneur en eau. Les comprimés ont été conservés 100 jours à l étuve, à 25 C et à différentes humidités relatives. Figure 13 : Changement du temps de désagrégation (%) de la caféine en fonction du changement de la teneur en eau. Figure 14 : Changement du temps de désagrégation (%) de la zimelidine en fonction du changement de la teneur en eau. 27

28 Prenons pour exemple les comprimés de zimelidine ayant une teneur en eau initiale d environ 7,91%. On observe, pour une perte en eau d environ 7%, une augmentation du temps de désagrégation de 600%. A l inverse, pour une augmentation de la teneur en eau de 0,5%, on remarque que la désagrégation reste inchangée par rapport à la valeur initiale de 98 +/- 6 secondes. En ce qui concerne les comprimés de caféine ayant une teneur en eau initiale d environ 8,05%. On observe, pour une perte en eau d environ 7%, une augmentation du temps de désagrégation de 75%. Ces résultats mettent en évidence que pour une perte en eau équivalente, les temps de désagrégation des deux P.A varient d un facteur 8. Ceci peut s expliquer par leur différence de solubilité. La zimelidine étant beaucoup plus soluble que la caféine, elle est plus sensible aux variations de teneur en eau d où des changements de temps de désagrégation important. Les données issues de cette étude indiquent que le stockage à faible humidité relative augmente le temps de désagrégation et inversement. Hypothèses : Plus la teneur en eau est élevée, plus il y aura de relâchement interparticulaire au sein du comprimé. De ce fait le temps de désagrégation sera plus court. Plus la teneur en eau est faible, moins il y aura de relâchement interparticulaire (meilleure cohésion du comprimé). Ainsi, le temps de désagrégation sera plus long. 1.4 Effet sur la cinétique de dissolution du P.A D après «Stability of drugs and dosage forms» de S. Yoshioka et V.J. Stella [14] Les excipients et le ou les principes actifs qui composent une forme pharmaceutique existent sous différents états physiques avec des degrés d ordre différents. Le meilleur exemple est la différence entre l état amorphe et l état cristallin d un produit. L état amorphe est un état instable. Avec le temps, le principe actif ou les excipients auront tendance à changer d état pour prendre la forme thermodynamique la plus stable : l état cristallin. La solubilité d un même produit à l état amorphe et à l état cristallin est souvent différente, l état amorphe étant plus soluble. La cristallisation d un produit amorphe au sein du comprimé peut se produire pendant son stockage et modifier ses caractéristiques de dissolution. Par exemple, sous des conditions d humidité élevée, la nifédipine amorphe co-précipite avec la PVP est subit une cristallisation 28

29 partielle au sein du comprimé ce qui aura pour conséquence un ralentissement de sa cinétique de dissolution. Le polymorphisme correspond à l aptitude d une substance à cristalliser dans des réseaux cristallins différents. Les modifications polymorphiques ou pseudo-polymorphiques d une molécule sont aussi différentes à l état solide que des substances différentes. Toutes les caractéristiques optiques, thermiques, électriques et mécaniques de l état solide leur sont propres, à savoir : forme, densité, volume, chaleur de fusion et de sublimation, enthalpie de fusion et de sublimation, diagramme de phase, solubilité et vitesse de dissolution ayant une influence directe sur la biodisponibilité. [15] La biodisponibilité étant un terme indiquant la quantité relative de médicament arrivant dans le sang et la vitesse à laquelle ceci à lieu. Relation entre l humidité, le polymorphisme et la biodisponibilité : La biodisponibilité correspond à une étape de dissolution et une étape d absorption du P.A. Des formes polymorphes ont des cinétiques de dissolution différentes mais une absorption identique. Ceci s explique car la dissolution dépend de la particule de cristal alors que l absorption est fonction de la structure moléculaire. Grâce aux isothermes de sorption, on peut mettre en évidence le phénomène de cristallisation de certains composés en présence d eau. Un isotherme de sorption étant l expression graphique de l évolution de la teneur en eau d une substance en fonction de l H.R. Ainsi, l humidité entraîne le polymorphisme. Le polymorphisme entraîne des modifications des cinétiques de dissolution d où des modifications de la biodisponibilité. - Exemple de modification de la biodisponibilité [15]: Une étude récente de KOKUBO concerne la biodisponibilité de 3 formes polymorphes (A, B et C) de la cimétidine chez le rat. Figure 15: Biodisponibilité de trois formes polymorphes de cimétidine. 29

30 La forme C est 1,5 fois plus active que les formes A et B. Elle est la plus efficace des 3 formes pour l inhibition des ulcérations gastriques chez le rat. - Exemple de modification de la vitesse de dissolution [15] : Cette figure concerne les vitesses de dissolution de deux formes d un dérivé indole très peu soluble sous forme de base. Figure 16 : vitesse de dissolution de deux formes cristallines d un dérivé indole Non seulement la biodisponibilité, mais aussi les effets de toxicité sont reliés au polymorphisme. Ce phénomène est donc réellement à prendre en compte pour la santé du patient, pour s assurer qu il reçoit la dose active de P.A voulue et qu il n ingère pas de produits toxiques. - Exemple de modification de la toxicité [15]: Ce tableau résume les valeurs de toxicité aiguë mesurées par RODRIGUEZ-CAABEIRO et cool. pour le mébendazole. Tableau 6 : Toxicité aigue DL 50 en mg/kg des polymorphes du mébendazole chez la souris La forme C est moins toxique que la forme B et présente une activité antihelmintique similaire. 30

31 2. Température Lors de la compression des comprimés, des élévations de température surviennent. Elles peuvent être responsables de changements dans leurs propriétés. Les principales modifications qui ont été exclusivement rapportées à l augmentation de température sont les suivantes : - aspect des comprimés, - résistance à la rupture, - temps de désagrégation, - vitesse de dissolution du principe actif, - teneur en principe actif. [5] Si l élévation de température pendant le mécanisme de compression affecte les propriétés pharmacotechniques des comprimés, nous pouvons aisément imaginer que les comprimés sont aussi sensibles aux modifications de la température pendant leur stockage. De plus, comme l humidité, la température induit le polymorphisme modifiant les propriétés pharmacotechniques des comprimés. La température va agiter les molécules jusqu à ce que celles-ci soient assemblées correctement cristallisation. Amorphe T C : Tf atteinte T C Verre Cristal 1 Solution T C : Tg atteinte Etat caoutchouteux T C : T cristallisation atteinte Cristal 2 Figure 17 : Effet de la température sur la transition polymorphe [16] Les conditions de températures lors du stockage sont donc à maîtriser pour éviter l apparition de ce phénomène. 31

32 2.1 Effet sur la résistance à la rupture D après nos cours et nos connaissances nous pouvons émettre plusieurs hypothèses quand à l impact de la température sur la dureté des comprimés : La température induit le polymorphisme qui permet d augmenter la force des liaisons interparticulaires par le phénomène de cristallisation. Nous observerons, dans ce cas, une augmentation de la résistance à la rupture. La température peut dénaturer les constituants ayant des propriétés influençant la dureté des comprimés. Par exemple, si les liants aidant à la cohésion des comprimés, sont dénaturés on aura une diminution de la résistance à la rupture. En fonction de la durée de stockage de nos comprimés vracs : La température peut provoquer l évaporation de l eau (hors eau de constitution), c'est-àdire celle qui s intercale entre les liaisons provoquant ainsi leur relâchement. Dans ce cas, nous aurons une augmentation de la dureté des comprimés. Pour une durée de stockage plus longue, la température peut également évaporer l eau de constitution du comprimé c'est-à-dire celle nécessaire à sa bonne cohésion. Dans ce cas nous aurons une diminution de la résistance à la rupture des comprimés. Au cours de notre recherche bibliographique nous avons trouvé un article donnant des valeurs de dureté après stockage à 45 C mais l auteur n explique pas ses résultats. Travaux de E.Cid et F.Jaminet [17] Les auteurs ont choisi différents agents lubrifiants pour fabriquer des comprimés d acide acétyl salicylique (A.A.S). Les formules étudiées sont composées de : - A.A.S 500 mg - Amidon de maïs 25 mg - Lubrifiant 5 ou 10 mg Les agents lubrifiants testés sont les suivants : - Talc - Stéarate de magnésium - Huile hydrogénée (Stérotex ) - Monoglycéride d un mélange de 25% d acide palmitique et 75% d acide stéarique (Inwitor 900) 32

33 - Monoglycéride de l acide stéarique (Inwitor 191) - Triglycéride de l acide myristique (VP 114) - Mélange d esters d acide palmito-stéarique et de glycérol (Précirol ) Seul le talc et le stéarate de magnésium sont utilisés à la dose de 10 mg. Le tableau 7 rassemble les mesures de résistance à la rupture des comprimés récemment fabriqués et des comprimés après stockage pendant 6 mois à l étuve à 45 C. Tableau 7 : Influence de la température sur la résistance à la rupture des comprimés Après 6 mois de stockage à 45 C, les résultats mettent en évidence une augmentation de la résistance à la rupture quelque soit le lubrifiant utilisé. 2.2 Effet sur la friabilité Travaux de E.Cid et F.Jaminet [17] A l aide du même tableau, nous pouvons mettre en évidence qu avec la température la friabilité diminue. 33

34 Tableau 8 : Influence de la température sur la friabilité des comprimés Les comprimés à base de VP 114 récemment fabriqués ont une friabilité de %. Celleci diminue jusqu à une valeur de % après 6 mois de stockage à 45 C. Cependant, nous observons que pour les comprimés à base de talc, la température n a aucun effet sur cette caractéristique pharmacotechnique. D après les résultats obtenus par l auteur, nous pouvons supposer que la température induit la cristallisation des lubrifiants entraînant la formation de ponts solides entre les particules diminuant ainsi la friabilité des comprimés. 2.3 Effet sur le temps de désagrégation des comprimés d A.A.S. Travaux de E.Cid et F.Jaminet [17] Le tableau 9 indique également les variations des temps de désagrégation des comprimés 34

35 Tableau 9 : Influence de la température sur le temps de désagrégation des comprimés Prenons pour exemple les comprimés formulés avec le stéarate de magnésium, le temps de désagrégation varie de 37 secondes à 408 secondes entre ceux récemment fabriqués et ceux stockés 6 mois à 45 C. Soit une augmentation d un facteur 11. L article de H. Niqvist et Al. (V.1.3) montre que : plus la teneur en eau du comprimé est élevée, plus le temps de désagrégation est diminué. D après cela, nous supposons que l augmentation du temps de désagrégation est due à la diminution de la teneur en eau des comprimés causée par une température élevée. 2.4 Effet sur la cinétique de dissolution du P.A Travaux de E.Cid et F.Jaminet [17] Les auteurs constatent que la vitesse de dissolution après stockage des comprimés à 45 C n est pas affectée d une manière très marquée par les conditions de stockage, à l exception du stéarate de magnésium. 35

36 Figure 18 : Vitesse de dissolution de l AAS, formulé avec différents lubrifiants, avant (noir) et après (blanc) 6 mois de stockage à 45 C D après les figures on remarque que les cinétiques de dissolution de l AAS sont modifiées (augmentée, diminuée ou inchangée) sous l effet de la température. L auteur n est pas explicite sur ces variations. Cependant, les graphiques montrent que le choix du lubrifiant a un impact important sur les variations de cinétiques de dissolution. Hypothèse : - La diminution de la vitesse de dissolution, exemple avec le stéarate de magnésium, pourrait s expliquer par le phénomène de polymorphisme. Si le lubrifiant atteint sa température de cristallisation celui-ci va s organiser dans un nouveau réseau cristallin permettant une meilleure cohésion du comprimé. Ceci réduisant le nombre de point d attaque pour les liquides de dissolution entraînant une diminution de la cinétique de dissolution. - A l inverse, l augmentation de la vitesse de dissolution pourrait s expliquer par une augmentation de la surface des pores (espace disponible pour le passage des liquides de dissolution). Nous n avons pas d explications quant à la relation température/ lubrifiant/ porosité. De plus, la température peut également provoquer le changement de forme cristalline du P.A modifiant ainsi ses propriétés physico-chimiques dont sa cinétique de dissolution. 36

37 D après l ouvrage«formes pharmaceutiques et leurs usages» [2] Dans cet ouvrage, un tableau récapitulatif indique les altérations de médicaments en cas de mépris des règles de conservation. Tableau 10 : Altération de médicament en cas de mépris des règles de conservation Le livre dit qu en ce qui concerne les comprimés nus, il faut les conserver à l abri de la chaleur car celle-ci est responsable d une prise en masse et d une modification de la porosité des comprimés entraînant un ralentissement de la libération de la substance active. Rappel sur la porosité [18]: La porosité est le rapport entre la surface des pores et la surface totale des comprimés. En sachant que la surface des pores est l espace disponible pour le passage de fluides (air, eau ), plus la porosité du comprimé est élevée plus celui-ci sera sensible aux différents fluides. Il est possible de jouer sur ce paramètre au niveau de l étape de compression (force de compression). Plus la force de compression est élevée (jusqu à une certaine limite), plus la cohésion des particules sera importante et de ce fait la porosité sera plus faible. A l inverse, plus la force de compression sera faible, plus la porosité sera augmentée. 37

38 3. Lumière [19] Malgré nos recherches bibliographiques, nous n avons pas trouvé d articles évaluant l impact de la lumière sur les tests pharmacotechniques étudiés précédemment. Cependant, il nous paraît important de dire que l effet de la lumière n est pas à négliger lors du stockage des comprimés. Lors d une exposition à la lumière du soleil, une photodégradation du P.A peut survenir. Elle peut conduire à une diminution de l efficacité thérapeutique et parfois à la formation de produits toxiques ou à l origine d effets indésirables. La vitesse de dégradation dépend de la concentration en principe actif, de l intensité de la lumière et de la durée d exposition. L'action de la lumière peut accélérer ces réactions notamment à l'origine d'oxydation et/ou d'hydrolyse dues à la formation de radicaux libres, en particulier en présence de lumière à faible longueur d'ondes (ex. lumière UV). De par son spectre et son intensité réduite, la lumière artificielle telle qu on la retrouve dans les industries pharmaceutiques (magasins de stockage) n entraîne pas de décomposition aussi rapide que la lumière directe du soleil. Pour protéger certains médicaments très sensibles à la lumière, les fabricants utilisent divers procédés ou adjuvants (flacons colorés ou opaques, emballage, film protecteur...). Il est également important d indiquer sur l emballage, pour ce type de produit, des mentions telles que «à protéger de la lumière» ou «à conserver à l abri de la lumière». 38

39 V. CONCLUSION Après l analyse des articles précédents, nous pouvons conclure sur le fait qu il n y a pas de règle stricte quand à l impact de l environnement (humidité, température ) sur les propriétés pharmacotechniques des comprimés. En effet, les principales causes de variation sont liées aux propriétés physico-chimiques des constituants (P.A et excipients) du comprimé. Il est indispensable de connaître la solubilité dans l eau, l aptitude au polymorphisme, l hygroscopicité, les isothermes de sorption des matières constitutifs de la formule des comprimés. Ceci dans le but d anticiper, lors du stockage, les modifications possibles et de mettre en œuvre toutes les mesures préventives nécessaires. Ces mesures peuvent être : Stockage sous atmosphère contrôlée Conditionnement en ligne Pelliculage (Exemple : Sepifilm LP) Articles de conditionnement spécifiques (blisters, pastille desséchante, matériaux opaques ) Pour finir, l étape de stockage est loin d être une étape à négliger car elle précède la distribution et l utilisation du médicament. De bonnes conditions de stockage sont nécessaires pour garantir l intégrité du produit et la santé du patient. Que ce soit dans les magasins des industries pharmaceutiques, mais aussi dans les camions des transporteurs et dans les armoires à pharmacie des utilisateurs, elles sont importantes à maîtriser. Des informations concernant le stockage des médicaments sont précisés dans les Bonnes Pratiques de Distribution. 39

40 VI. BIBLIOGRAPHIE [1] Nokhodchi A., Javadzadeh Y., The effect of storage conditions on the physical stability of tablets. Pharmaceutical Technology Europe, Janv. 2007, [2] H. Huber, Formes pharmaceutiques et leurs usages, 1985 [3] Pharmacopée Européenne cinquième édition [4] consulté le 10/12/07 [5] J. Bardon Thèse: «Comprimés pharmaceutiques : contribution à l étude des phénomènes thermiques liés à la fabrication», Faculté de Pharmacie, [6] Cours de Mr. Balfin «Korsch : constructeur de machines à comprimer» 2007 [7] A. Le Hir, Abrégés Pharmacie galénique, Bonnes Pratiques de Fabrication des médicaments, 8 ème édition. [8] consulté le 10/12/07 [9] Nyqvist H., Lundgren P., Studies on the physical properties of tablets and tablet excipients VI. The application of accelerating test conditions to the study of water sorption and change in hardness. Acta Pharm. Suec.,1982, 19, [10] Bolhuis G.K., Evaluation of anhydrous a lactose, a new excipient in direct compression. Drug. Dev. Ind. Pharm., 1985, 11, (8), [11] S. Piot Thèse : «Médicament essentiel multisource : Etude de stabilité en conditions réelles», faculté de Pharmacie, [12] F. Ndindayino Thèse: «Isomalt comme excipient dans la fabrication des comprimés», faculté de Pharmacie, [13] H. Niqvist, M. Nickalsson, P. Lundgren, Studies on the physical properties of tablets and tablet excipients III water sorption and its effects on hardness and disintegration, Acta Pharm. Suec., 1981, 18, [14] #reader-link [15] D. Giron, Influence de la qualité des matières premières sur la vitesse de dissolution et sur la biodisponibilité, STP Pharma Pratiques 1988, 4, [16] Cours de Mr. Bakri «le Polymorphisme» 2005 [17] Cid E., Jaminet F., Influence des adjuvants sur la vitesse de dissolution et la stabilité de l acide acétylsalicylique dans les comprimés. II- Effets de quelques lubrifiants, J. Pharm. Belg., 1971, 26, [18] Cours de Mr. Mayet «la filtration dans l industrie pharmaceutique»

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