Médicaments et grossesse

Transcription

1 Médicaments et grossesse By Sovietik I. Introduction Situation idéale très rare où femme suit un traitement et veut être enceinte : prévention. Situation habituelle : prise d'un médicament sans savoir qu'elle est enceinte : risque de malformation, nécessité d'adaptation de posologie à la mère. Environ 2% de malformations congénitales dont 2 à 3% sont dues aux médicaments. Ex : thalidomide ou diéthylstilbestrol : traitement contre la stérilité a marché mais les filles nées ayant maintenant 20 ans ont un risque fortement augmenté de cancer du col de l'utérus. 50% des femmes enceintes consomment un médicament pendant leur grossesse : en moyenne 4 à 10, dont 70% en automédication. Un certain nombre de médicaments ont une longue t 1/2. Peut subsister une faible quantité au moment de la grossesse qui peuvent la compromettre. II. Pharmacocinétique: métabolisme Dans les 3 1 er mois : tératogénicité. A partir du 4 e jusqu'à l'accouchement : croissance et développement. Période périnatale : conséquences sur l'accouchement et les 1 e heures de la vie de l'enfant. 1. Résorption 1.1 Résorption digestive - Motricités gastrique et intestinale diminuent retard de la vidange gastrique retard de résorption des médicaments et modification de la quantité résorbée surtout si grande sensibilité du médicament à l acidité - Temps d'évacuation gastrique et transit augmentent de 30 à 50% (retard à la résorption et problème pour les médicaments instables à ph acide) - Diminution des sécrétions acides, surtout au début de grossesse (2 1 er trimestres : - 40%) : influence sur degré d'ionisation des médicaments. Résorption pulmonaire - Augmentation ventilation alvéolaire, augmentation de 30% du débit sanguin pulmonaire : distribution des gaz dans l'air pulmonaire augmente augmentation des concentrations des substances volatiles. - Accélération du rythme respiratoire : anesthésiques locaux ou bronchodilatation : activité augmente mais aussi autres éléments comme sprays chimiques, particules, vapeurs de peinture,... Résorption IM - Augmentation du débit sanguin mais utérus et placenta privilégiés ( grande disparité de répartition entre les organes profonds et périphériques). Membres inférieurs : vasodilatation, sauf à la fin où apparition d'œdèmes : compression de la vascularisation. - Administration dans fesses et cuisses entraîne une résorption variable (également variable en fonction de la position : si sur le côté, diminution du poids du bébé). On privilégie l avant bras car membres inférieurs sont moins bien irrigués pendant troisième trimestre. Résorption SC et muqueuse - Augmentation du débit sanguin au niveau des muqueuses et de la peau (attention effet systémique possible malgré une utilisation topique) - Utilisation en topique : augmentation de l'absorption et développement de la muqueuse vaginale Pharmacie Clinique Médicaments et grossesse 1/14

2 2. Distribution Modifications des compartiments - Volume plasmatique et Eau totale fortement modifiés : volume plasmatique augmente de 50% et GR augmentent de 20% d'où dilution relative avec diminution de concentration en Hb. Eau totale augmente par le placenta, liquide amniotique, œdèmes en fin de grossesse : jusqu'à 8 l (5 à 6 en plus si oedèmes généralisés) conséquences pour les médicaments hydrosolubles. - Augmentation de la masse lipidique pendant les 2 1 ers trimestres de la grossesse : 3à 4kg jusqu'à 10kg chez certaines femmes difficiles à perdre. En fin de grossesse : mobilisation des lipides avec augmentation de la masse 4h après l'accouchement : modification de la distribution des médicaments à répartition lipidique (benzodiazépines somnolence rémanente plus importante, et anesthésiques locaux). Liaison aux protéines plasmatiques - Diminution en cours de grossesse : forme libre augmente et risque de toxicité. Ex : Phénytoïne : diminution de la liaison mais augmentation du volume de distribution (Compensation?). Diminution de l'albumine plasmatique à partir de la 10 e semaine. Masse totale d'albumine égale mas concentration diminue car augmentation du volume de distribution. - Evaluation [médicament libre] / [Médicament lié] pendant toute la grossesse. Adaptation de posologie par suivi de la concentration plasmatique dans les traitements chroniques. Quand traitement aigu, tâtonnement. Modifications hémodynamiques Variables pendant toute la grossesse : augmentation du débit cardiaque de 1,5l/min et augmentation de fréquence cardiaque de 15 battements/min. Surtout utilisé pour la circulation utérine dont le débit augmente jusqu'à 600ml/min en fin de grossesse. Régulation : systèmes utilisés pour vasodilater au maximum (si stress, vasodilatation). Retour à la physiologie normale très progressif après l'accouchement. Avec évolution du bébé, constriction des veines des membres inférieurs avec augmentation de la pression veineuse (d'où position sur le côté préférable à la position sur le dos). 3. Métabolisme Augmentation de la concentration en œstrogènes. Mais conséquences peu importantes. Pour l enfant : dépend de la maturation de son foie, surtout après accouchement. Le débit rénal double à la 26 e semaine. Augmentation de la filtration glomérulaire (x2) : élimination des médicaments beaucoup plus importante (surtout que liaison aux protéines plasmatiques diminue). 4. Passage transplacentaire Diffusion passive, loi de Fick Concentration dans le fœtus dépend de : - surface et épaisseur placentaire - coefficient de diffusion de la molécule - concentration plasmatique de la mère Dans le placenta, existence de tous les paramètres permettant le passage à travers les membranes : lipophilie, ionisation, gradient de concentration, surface et épaisseur de la barrière. Croissance du placenta très rapide en début : puis stabilisation à partir de la 17 e semaine. Pharmacie Clinique Médicaments et grossesse 2/14

3 Villosités deviennent minces, capillaires très larges et perméabilité maximale. ions comme lithium, zinc et calcium passent librement ; fluorures se concentrent dans le placenta ; transport actif des vitamines, maturation nécessaire avant (que dans 2 e moitié de la grossesse) ; PM> 6000 Da ne traversent pas le placenta ; 2 e moitié de la grossesse, passage des anticorps de la mère à l'enfant. Facteurs influençant - âge gestationnel - débits sanguins Facteurs influençant le débit sanguin au niveau de l'utérus entraînent une vasoconstriction, donc une diminution de concentration du médicament dans l'utérus, et donc une diminution de passage chez l'enfant. Problème : chute de débit pose un problème pour l'enfant - biotransformation Placenta acquiert des capacités enzymatiques : biotransformations des médicaments les traversant. Toutes les réactions sont observées, mais maturation lente donc absence de certaines isoformes. Pour les enzymes existant, existence d'une induction enzymatique possible. Rôle dans les bio-transformations de substrats permettant la diffusion des hormones thyroïdiennes chez l'enfant. - Distribution tissulaire fœtale inconnue : mais il existe des zones à affinité particulière pour certains médicaments : les tétracyclines se concentrent dans les germes des dents ( dents striées et colorées), phénothiazines se concentrent dans les cellules rétiniennes, la progestérone se concentre dans les surrénales. Vascularisation privilégié pour le SNC médicaments atteignent surtout les centres nerveux par non fermeture entre les deux oreillettes (pas de séparation circulation haute / circulation basse). Modèle à 3 compartiments Jusqu'à la 20 e semaine, le liquide amniotique n'est pas important, pas de frein au passage : fœtus avale et urine dans le liquide amniotique (pas de différence entre fœtus et liquide). A partir de la 20 e semaine : la peau se kératinise et les échanges sont réduits à déglutition et excrétion au niveau du rein : volume variable : 1 l en fin de grossesse. Dépend de l'équilibre entre la déglutition et l'excrétion rénale du fœtus. Renouvellement de 30 à 40 ml/h. Si médicament pris avant la 20 e semaine, équilibre parfait. Si après la 20 e semaine, liquide amniotique maintient une concentration et existence d'un équilibre entre déglutition et excrétion rénale. Pas d'expérimentations possibles, mais analyse du sang du cordon : équilibre entre mère et enfant, d'où pas de bon modèle. (Ex : taux protéiques inférieurs à la mère). Protéines différentes de chez la mère avec sites de liaison différents (affinité plus faible). Indications Ex : Aspirine : augmentation faible de la concentration plasmatique chez la mère avec diminution de l'aspirine liée quand évolution de la grossesse. Certains médicaments : phénomène inverse d'où adaptation nécessaire à chaque cas. Variations de métabolisation Foie du fœtus se développe rapidement avec oxydations et réductions, mais réactions de conjugaison beaucoup plus tard. Action incomplète et plus basse que chez l'adulte. Pharmacie Clinique Médicaments et grossesse 3/14

4 Métabolites en général moins hydrosolubles et traverseront moins bien les membranes : circuit fermé dans liquide amniotique. Avant la fin du 1 er trimestre, peut produire métabolites potentiellement toxiques. 60 à 80% de la circulation ne passe pas par le foie. Circulation pulmonaire faible : ouverture entre oreillette droite et gauche persiste jusqu'à la naissance. Variation d'imprégnations d'organes. Rein relativement minime. III. MEDICAMENTS ET TERATOGENESE Risques - anomalies congénitales : 2-3% - anomalies dues aux médicaments : 4-5% des anomalies totales o une grossesse sur 200 Pas d'études souvent disponibles (études précliniques très poussées : 3 différents animaux, études à court et long terme). Si tératogénicité, pas de développement, sauf indications exceptionnelles : affection grave ou si pas d'autre traitement dans le domaine considéré. Définition de 3 périodes : péri-implantatoire J0 à J12 à J14 ; période embryonnaire : J15 à J60 ; période périnatale. Pour les traitements chroniques, la patiente à tendance à arrêter, voire à sous-doser le traitement. Evaluation du risque - Effet sur la fertilité - Effets tératogènes du 1 er trimestre - Effets foeto-toxiques 2eme trimestre - Effet néonatal Groupe de travail de l AFSSAPS «reproduction et allaitement» : qui révalue le rapport bénéfice/risque, le SMR chez la femme enceinte et l enfant. Définition de 3 périodes : péri-implantatoire J0 à J12 à J14 ; période embryonnaire : J15 à J60 ; période périnatale 1. Période péri-implantatoire Première semaine de développement après la fécondation et jusqu à la segmentation. Implantation du blastocyte. Les échanges entre mère et embryon sont pauvres : les agents externes ont des conséquences relativement faibles. Loi du tout ou rien : soit l embryon est exposé et il y aura mort de l œuf avec avortement qui passe le plus souvent inaperçu ; soit s il y a une certaine toxicité et que la division cellulaire peut remplacer les séquelles, la grossesse ira à terme normalement. Ceci a été testé avec des radiations ionisantes. Ainsi, une prise de médicament pendant cette période n aura pas de conséquences. 2 e semaine : implantation plus importante de blastocyte ectoblaste + endoblaste. 2. Période d organogenèse embryonnaire = période critique Période où toute la programmation des organes se fait. (Zones d'incertitude entre J12 et J15 : implantation et nidation de l'œuf avec début de différenciation et début de l'évolution de l'embryon). Apparition du 3eme feuillet : mesoblaste Grande précision temporelle dans l'évolution : le moindre raté cellulaire est irrattrapable : et la lésion se développe. Malformations non visibles par l imagerie médicale. Pharmacie Clinique Médicaments et grossesse 4/14

5 Analyse des risques en fonction de la chronologie : - SNC à partir de J25 - Système optique entre J25 et J40 - Système cardio-vasculaire entre J20 et J40 Si administration de médicaments après, moins de risques. Sensibilité aux agents tératogènes - SNC S3-s6 - Cœur : milieu s3 fin s6 - Oreille s4-milieu s9 - Œil s4 milieu s8 - Membres milieu s4-milieu s8 - Lèvres s5-milieu s6 - Palais et dents fin s6-début s9 3. Mécanismes de tératogénicité Mécanismes généraux - Mutagénicité avec aberration de programmation chromosomique. Le plus souvent incompatible avec la survie. Sauf Trisomie 21 (= Syndrome de Down) où survie. - Blocage de la synthèse d'adn ou d'arn. Arrive surtout avec les produits anti-tumoraux : incompatibilité avec la grossesse. - Médicaments faussant la synthèse nucléotidique : Streptomycine, Actinomycine D - Blocage activité ribosomale : Tétracyclines, Rifampicine - Médicaments interférents avec le métabolisme (cholestérol, glycémie) manque de constituants chez le fœtus - Molécules interférant avec des enzymes - Manque de cholestérol entraînant des défauts de membranes cellulaires - Inhibition des constituants cellulaires comme l'acide folique : thalidomide Existe - t il des médicaments s accumulant chez l embryon sans avoir de toxicité chez la mère? Mécanismes particuliers - Accumulation de molécules ou de métabolites toxiques. Aucune molécule n'est tératogène pour tout le monde : ex de la thalidomide où seulement développement de malformations dans 30% des cas, donc autres facteurs présents nécessaires au développement de la maladie. - Existence de facteurs génétiques en fonction des différents lieux de vie : Ex : non-fermeture du tube neural (Spina bifida) en % élevé chez les Anglo-saxons chez les femmes qui ont une épilepsie conséquences. Tous les médicaments antiépileptiques augmentent le risque - Existence de facteurs maternels : - âge : risque augmente chez femme<16 ans et >40 ans - carence, notamment en vitamines - stress : hyperstimulation du système nerveux par décharge sympathique augmente les risques de non-fermeture de la voûte palatine (bec de lièvre) - diabète - épilepsie Principales malformations Agénésie : absence partielle ou totale d une partie du corps Hyperplasie : développement en surnombre (doigts, dents en plus), gigantisme Différenciations anormales risque de développement de carcinome à plus ou moins longue échéance (dégénérescence ou nécrose tissulaire) Pharmacie Clinique Médicaments et grossesse 5/14

6 Hypoplasie : arrêt de développement d'une structure (taux le plus important de malformations) - Absence de fermeture : tube neural, voûte palatine - Absence de division de certains organes : doigts, orteils - Différence de migration des organes : testicules, oreilles, implantation ectopique d'un rein, certaines parties du visage - Persistance de structures normalement provisoires : absence d'ouverture d'anus ou nondifférenciation des canaux biliaires 4. Période fœtale et périnatale : J60 jusqu'à la naissance Maturation et arrêt de la différenciation à part les organes génitaux. Autres médicaments n'ont pas d'aussi grandes conséquences de malformations, mais entraînent des différences fonctionnelles. Touche surtout les capacités métaboliques. Les conséquences seront sur le développement quantitatif plutôt que sur le qualitatif : poids et taille de l enfant. Après la naissance il faut gérer les médicaments pris par la mère (problèmes de sevrage quand traitement chronique de la mère). SNC - Effets des médicaments en fin de grossesse : dépression des centres respiratoires (anoxies) - Existence de syndromes de sevrage - Convulsions : ex théophylline ou INH - Troubles pseudo-parkinsoniens - Retard mental Système cardio-vasculaire - Médicaments produisant la fermeture du shunt (canal artériel qui se ferme normalement à la naissance) : tous les inhibiteurs de la PG synthétase (car augmentation physiologique des PG lors de l accouchement) : risque d'hypertension pulmonaire avant la naissance - Hémorragies avant ou pendant la naissance : médicaments anticoagulants ( pas de voie orale pendant la grossesse) ou inhibiteurs de la PG synthétase - Stimulants (tachycardie) ou bloquants (bradycardie) : relâchement de l'utérus et arrêt du travail prématuré Système endocrinien - Médicaments comme iode ou hormones endocriniennes provoquent des hypothyroïdies chez l'enfant (attention à l'iode dans les sirops antitussifs) - Lithium provoque également une hypothyroïdie Squelette - Cyclines ( coloration des dents) et corticoïdes entraînent un retard de développement osseux - Fluoroquinolones entraînent un retard de développement des articulations et du cartilage Organes des sens - Médicaments ayant une action sur la fonction auditive : ototoxicité des aminosides - Action sur les tissus conjonctifs : Dpénicillamine Perfusion placentaire Tout médicament provoquant une diminution de débit : entraîne un retard de développement. Ex : diurétiques Action sur le développement général de l'enfant - bloquants - Méthotrexate : retard de développement intra-utérin mais mécanisme non connu Pharmacie Clinique Médicaments et grossesse 6/14

7 Autres risques Risque si prise de médicaments avant la fécondation : - T 1/2 importante et stockage dans l'organisme : colchicine, neuroleptiques - Médicaments interférant avec la qualité des gamètes (en général suffisant pour provoquer une stérilité) - Malformations chromosomiques Risque à long terme sur la descendance de prise chronique de médicaments : Ex : traitement par le diéthylstilbestrol : développement carcinomes utérins chez les filles des mères traitées. Plan type de risque d un médicament - tératogénicité - risque fœtal - risque néonatal IV. Les médicaments tératogènes 1. Les rétinoïdes et isorétinoïdes L isorétinoïde est LA molécule qui a très clairement un potentiel tératogène connu Elle est fortement contre indiquée en cas de grossesse. Avec proposition d IVG ; Elle provoque des malformations sévères, dans le système cardiovasculaire, le squelette et le système nerveux central. Indication : Acné sévère, ne répondant pas à d autres traitements D abord commercialisé aux US avant la France Ce médicament a été dévié de son activité, utilisé par des adolescents, des femmes jeunes, entraînants un développement des grossesses avec malformation. Mise en place de procédures législatives de plus en plus sévères. Avec des règles strictes de délivrance : contraception obligatoire, et test de grossesse négatif de moins de 7 jours. Le médecin doit préciser sur l ordonnance que le test est négatif. Ces médicaments entraînent pas mal d effets secondaires. Les médecins devraient se donner le temps, afin que la patiente ait bien compris tous les risques. Normalement le patient s engage a ramener les comprimés d isorétinoïde à la pharmacie si arrêt du traitement. Malgré cela, il y a toujours des accidents. Echange de médicaments entre personne. Pas de risque pour les hommes, même si il y a fécondation, mais le patient sous rétinoïde ne doit pas faire de don de sang pendant le traitement, ni 1 mois après. 2. Le lithium Utilisé dans les psychoses maniacodépressives, en traitement de fond, ou avec l imagerie médicale. Le lithium était contre-indiqué pendant la grossesse, maintenant ce n est plus le cas. En prévision d une grossesse, on va si possible et après avis du neurologue, on arrête le traitement jusqu au 50eme jour. Si l arrêt n est pas envisageable, on poursuit le traitement sous suivi étroit on doit surveiller le 4 ème mois et le 5 ème mois, le contrôle permet le développement de la grossesse. Effets sur la thyroide et risque d hypoglycémie : ces effets régressent en quelques jours. Pharmacie Clinique Médicaments et grossesse 7/14

8 3. Les antiépileptiques - Acide valproïque DEPAKINE Entraîne des malformations du tube neural (anomalie de fermeture), mais avec les progrès de l imagerie médicale on peut surveiller la grossesse. Dysmorphie faciale, malformation cardiaque, rénale, urogénital, malformations des membres. QI verbal des enfants mais QI général est normal. Risque encore si associations d AE. Malformations SNC et CV pendant deux 1ers mois de grossesse, les autres malformations ont prises temporelles plus diffuse et les troubles mental en fin de grossesse. A la naissance : thrombopénie, taux de fibrinogène, hypoglycémie On préfère autres AE chez femmes jeunes ou mise en place de contraception efficace en évaluant demande de grossesse. En prévision de grossesse, on stabilise avec autres AE posant moins de problèmes. Mais si stabilisation ne se fait pas avec autres, on privilège stabilisation avec acide valproïque. Car quoi qu il arrive si non stabilisée, grossesse peut avoir problème. Mise en place suivi très stricte, avec nombreuse échographie pour proposer ITG si diagnostic malfo. Si première manifestation pendant grossesse, on utilise autres AE : RIBOTRIL, lamotrigine Si acide valproïque, prescription d acide folique qui semblerait risque de non fermeture du tube neurale. Si possible, on le prend 1 mois avant, et les 2 premiers mois à 5mg par jours. Si grossesse chez femme traitée : (risque de induction enzymatique accident de contraception). Suppression si possible de l acide valproïque. Etant donnée, que grossesse est accident, on peut proposer ITG. L AFSSAPS a lancé des tests de tératogénicité sur le sujet des médicaments et grossesses, les premières études menées ont été sur les psychotropes, car ils sont les plus consommés en France. - Carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne Moins dangereux que l acide valproïque, mais nécessitent tout de même une surveillance Carbamazépine : inducteur enzymatique, mêmes malformations qu avec l acide valproïque Phénobarbital, phénytoïne : inducteur enzymatique risque de troubles de la coagulation (traitement par vit K1 pour la mère et l enfant après la naissance) Peuvent induire des syndromes de sevrage. 4. AVK Sous contraceptifs. Posent problèmes entre la 6 ème et la 9 ème semaine d aménorrhée. Syndrome d embryopathie liée au AVK : enfant plus petit, visage avec petit nez, modification des épiphyses des os longs, hypoplasie des dernières phalanges des doigts et des orteils, anomalie dans la courbure du rachis. A part petit nez et problème de colonne, tous les autres troubles avec la croissance. Si après 9 ème semaine : anomalie du SNC, hémorragie placentaire. Mais on s est pas si c est du à la pathologie ou au traitement. Héparine : pas de problème car ne passe pas chez l enfant. Mais problème chez la mère, notamment d ostéoporose. 5. Psychotropes L AFSSAPS a lancé des tests de tératogénicité sur le sujet des médicaments et grossesses, les premières études menées ont été sur les psychotropes, car ils sont les plus consommés en France. Les phénothiazines (α bloquant), peuvent poser des problèmes, par perfusion placentaire, entraînant détresse respiratoire, syndrome extrapyramidale, signes atropiniques, tels que des troubles digestifs, des distentions abdominales, un retard du méconium (première selle de l enfant) Conseil : arrêter 15 jours avant l accouchement, et avoir une équipe pédiatrique sur place. Pharmacie Clinique Médicaments et grossesse 8/14

9 6. Antidépresseurs Les psychiatres et les gynécologues essayeront de dissuader la patiente de ne pas arrêter brutalement les médicaments à cause de la grossesse. Tricyclique Pas trop de problèmes de tératogénicité, mais on conseille la présence d une équipe de pédiatrie pendant la période de néonatalogie, car il y a des risques de détresse respiratoire, d acidose et d effets atropiniques, qui peuvent persister une dizaine de jours. Les molécules plus récentes sont moins tératogènes, mais on écarte tout de même la fluoxétine car elle a une durée de vie trop longue. La grossesse ne doit pas interrompre un traitement de psychose maniacodépressive. Pour le lithium, on essaye de diminuer les doses au maximum, car il provoque une toxicité rénale, une hypothyroïdie ainsi que des troubles cardiaques, respiratoires et hypotonie a la naissance. On ne doit jamais associer des AINS avec le lithium durant la grossesse. V. Médicaments tératogènes?? o mycophénolate o misoprostol VI. Médicaments contre-indiqué vie fœtale : - AINS - IEC/ Sartans On ne va pas traiter une éventuelle hypertension (= hypertension gravidique) qui est une complication de la grossesse et qui peut aboutir à un syndrome d éclampsie, dangeureux pour l enfant. Eclampsie = HTA sévère, troubles minéraux, hémodynamiques, œdème très important, On arrête le traitement pré-existant par sartans ou IEC dans le cas ou la patiente est déjà traitée par ces molécules. Diminution possible du volume du liquide amniotique avortement spontané Mentions de l AMM - contre-indiqué : risque foeto-toxique important, normalement, mise en place d une contraception - Déconseillé : suspicion d effets malformatifs et/ou foeto-toxiques, bénéfice/risque à évaluer par le médecin - A éviter par prudence : données parcellaires, manque d informations - Envisageable : un peu plus de connaissances que précédemment - Possible Les laboratoires se protègent en mentionnant souvent abusivement la mention «a éviter par prudence» afin d éviter d éventuelles poursuites. Pharmacie Clinique Médicaments et grossesse 9/14

10 VII. Grossesse et infectiologie Contre-indiqué - tétracyclines : pendant 2 e et 3 e trimestre. Coloration des dents de lait, et constatation d anomalies de croissance des os longs chez l animal. Risque de pancréatite aigue chez la mère. - Aminoglycosides : Kanamycine, streptomycine Atteinte vestibulaire = risque de surdité chez l enfant Déconseillé - Aminosides : amikacine, genntamycine, isépamicine : troubles rénaux - Quinolones : acide oxolinique, fluméquine : risque chez l enfant si déficience en G6PD - Phénicolés : thiamphénicol - Polymyxine : colistine IV A éviter par prudence - quelques C3G : pas en 1ere intention - Macrolides : clarithromycine Mise en évidence de malformation cardiaque et de la fente palatine chez l animal, jamais chez l Homme. - Lincosanides - Quinolones : acide nalidixique et toutes fluoroquinolones Effets sur le cartilage - triméthoprime seul ou + sulfamides (risque d hémolyse si déficience en G6PD) - Colistine per os VIII. Grossesse et sédatifs 1. Contre-indiqué - brome : à partir du 2e trimestre syndrome de bromisme néonatal : somnolence, hypotonie, peu de prise de poids, nausées, vomissements, éruption cutanée après la naissance. 2. Déconseillé : BZD et assimilés - Flunitrazépam - Buspirone - Captodiame 3. A éviter par prudence : BZD - Estazolam, loprazolam, lormétazepam, nitrazepam, témzépam, etc. NB : toutes les BZD ne posent pas de problèmes au 1 er trimestre, mais si utilisation proche de la naissance : dépression respiratoire, troubles de la succion Syndrome de sevrage : hyperexcitabilité, troubles du sommeil, agitation Si traitement doit être maintenu : molécules anciennes, t ½ moyenne Pharmacie Clinique Médicaments et grossesse 10/14

11 IX. Grossesse et psychotropes 1. Neuroleptiques Phénothiazines : suspicion de malformation cardiaque Risque de ralentissement du développement du SNC, hypoperfusion placentaire (enfant de petit poids ^^) signes atropinique : ralentissement de la motricité intestinale, distension abdominale Halopéridol : pas de risque tératogène 2. Antidépresseurs Les psychiatres et les gynécologues essayeront de dissuader la patiente de ne pas arrêter brutalement les médicaments à cause de la grossesse. Tricyclique Pas trop de problèmes de tératogénicité, mais on conseille la présence d une équipe de pédiatrie pendant la période de néonatalogie, car il y a des risques de détresse respiratoire, d acidose et d effets atropiniques, qui peuvent persister une dizaine de jours. Les molécules plus récentes sont moins tératogènes, mais on écarte tout de même la fluoxétine car elle a une durée de vie trop longue. La grossesse ne doit pas interrompre un traitement de dépression car le risque d aggravation est plus néfaste pour la suite de la grossesse. X. Grossesse et corticoides - Développement anormal du myocarde et anomalies de la fente palatine mais c est une suspicion. - Retard de croissance modéré si utilisation sur une longue période bénéfice/risque à évaluer. Chez l enfant, risque d insuffisance rénale aigue. - Il faut continuer le traitement si nécessaire mais surveillance accrue - Attention aux corticoïdes par voie topique XI. Grossesse et asthme - Risque d une crise d asthme est supérieur aux effets des anti-asthmatiques - Voie locale à privilégier - Théophylline : présente des effets intéressants, comme la stimulation de la maturation pulmonaire - β2 stimulants : attention en cas de menaces d accouchement prématuré car les médicaments utilisés alors sont également des β2 stimulants. XII. Grossesse et migraine 1. Traitement de fond Avant la grossesse, le traitement de fond est à réévaluer (dérivés de l ergot de seigle =ocytocique et vasoconstricteur) - Pas de problèmes avec les sérotoninergiques - Triptans : peu de données - Traitement privilégié : β-bloquant (AVLOCARDYL) en faible posologie Pharmacie Clinique Médicaments et grossesse 11/14

12 2. Traitement de la crise - Paracétamol : ne pose pas de problème. Pas d aspirine! XIII. Grossesse et médicaments de confort 1. Nausées/vomissements Uniquement si situation dangereuse : anciennes molécules anti-vomitives 2. Troubles digestifs autres RGO, aigreurs : utilisation de pansements gastrique et d antiacides non-résorbables Antiacides résorbables à éviter. Constipation : On doit utiliser des traitements laxatifs le plus localement possible Doit être pris en charge, sinon crise hémorroïdaire. Laxatifs osmotique, pas de dérivés anthracéniques (séné) 3. Toux Pas de problème avec la carbocistéine. Toux sèche : Pas de sirop avec de la codéine, codétiline mais utilisation de dextrométorphane possible. Si toux sèche non productive avec allergie, on ne doit prendre en compte que l allergie et pas la toux. Attention à la présence d iodure de potassium dans les sirops contre indiqués chez la femme enceinte. 4. Syndrome grippal Attention aux vasocontricteurs, surtout dans les traitements conseils : à éviter Fièvre : doit être évité, mais paracétamol (pas d aspirine) Antalgique : paracétamol XIV. Grossesse et vaccins 1. Vaccins vivants atténués : - Poliomyélite : vaccination par voie buccale - Rubéole : toute jeune fille devrait être vacciné avant la grossesse. La rubéole contractée pendant la grossesse induit chez l enfant des troubles de la vision - Varicelle : malformations congénitales possible, mais la contamination pendant la grossesse est très rare. Vaccination antérieure souhaitable. - Rougeole : même situation. Tératogénicité certaine 2. Vaccins à virus tués - Poliomyélite : alternative à la voie buccale - Grippe : fortement préconisé en raison du risque de fièvre élevée - Rage : parfaite innocuité - Hépatite B : préconisé dans certains cas séronégativité, zone endémique, milieu socioéconomique pauvre, mais non systématique - Pharmacie Clinique Médicaments et grossesse 12/14

13 3. Vaccins bactériens - BCG : déconseillé chez la femme enceinte. Si tuberculose, mise d une thérapie - Coqueluche : déconseillé chez la femme enceinte en raison du risque de fièvre - Typhoïde : rappel déconseillé chez la femme enceinte. - Dyphtérie : rappel déconseillé chez la femme enceinte. - Tétanos : Innocuité parfaite et risque élevé si développement du tétanos pendant la grossesse. XV. Grossesse et voyage dans les pays avec traitement antipaludéen La fièvre du paludisme met en danger la grossesse. Les antipaludéens utilisés comme traitement du paludisme posent tous des problèmes. Provoque tératogénicité et avortement. En chimioprophylaxie : pas de soucis avec la méfloquine LARIAM, mais on n est jamais couvert a 100% - Les femmes enceintes diminuent les posologies : c est une erreur - Utilisation des anciennes molécules, car on a plus de recul. - Favoriser monothérapie à l association de principes actifs. - Utiliser la dose la plus faible possible mais efficace. - Si nécessaire arrêter le traitement avant l accouchement. Ndlr : Pourquoi risquer de voyager dans les zones endémiques pendant une grossesse!? XVI. Alcool et grossesse Beaucoup d études : l alcool est considéré actuellement comme la molécule la plus tératogène connue déficit mentaux importants, accouchement prématuré, microcéphalie, malformation cranio-faciale, implantation anormales des oreilles, malformation cardiaque, rénale, génitale. A la naissance : Score d apgar inférieur à la moyenne. Si grossesse avec très peu de prise de poids, voire amaigrissement peut-être un signal d alerte. Pas de détermination de seuil (toxique sans seuil) donc zéro alcool durant la grossesse. XVII. Grossesse et tabac La nicotine induit : retard de croissance, enfant de petit poids, développement neurologique perturbé. Peut provoquer, un arrêt prématuré de grossesse, par décollement du placenta. Naissance : polyglobulie, hypoxémie, troubles du sommeil, difficulté à l apprentissage. Pas de contre indication pour les traitements substitutifs au tabac. Pharmacie Clinique Médicaments et grossesse 13/14

14 XVIII. Conclusion - période de risque maximal : 60ers jours et quinzaine précédent l accouchement - A efficacité égale, privilégier les médicaments anciens (mieux connus) et éviter les associations - Attention à la posologie : si sous-dosage, risque pour le fœtus sans bénéfice thérapeutique - Pour plus d infos - CRAT : centre de renseignements sur les agents tératogènes (Hopital Trousseau Paris) - Sites o Afssaps (dossier médicaments et grossesse) o EMEA o FDA o Reprotox Pharmacie Clinique Médicaments et grossesse 14/14