Anti-thrombotiques. Prof. Emmanuel OGER Pharmacovigilance Pharmaco-épidémiologie Faculté de Médecine Université de Rennes 1

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1 Anti-thrombotiques Anti-vitamine K Prof. Emmanuel OGER Pharmacovigilance Pharmaco-épidémiologie Faculté de Médecine Université de Rennes 1

2 Mécanisme d action (1) Protéine vitamine K dépendante / Ca++ Glutamate γ carboxy glutamate NADH dépendante réductase K KH 2 KO K réductase K KO réductase AVK 2

3 Mécanisme d action (2) Protéines vitamine K dépendantes Pro coagulantes prothrombine (facteur II) facteur X facteur IX facteur VII Anticoagulantes protéine S protéines C Demi-vie 60 heures 50 heures 24 heures 6 heures 60 heures 6 heures 3

4 Mécanisme d action (3) Protéines vitamine K dépendantes Pro coagulantes prothrombine (facteur II) facteur VII Anticoagulantes protéines C Demi-vie 60 heures 6 heures 6 heures AVK pro coagulant d avant d être anticoagulant! 4

5 Les spécialités Dérivés coumariniques o Warfarine COUMADINE 2 & 5 mg o Acénocoumarol SINTROM Dérivés indanediones o Fluindione PREVISCAN 20 mg 5

6 Indications (1) Traitement des thromboses veineuses profondes et de l'embolie pulmonaire ainsi que la prévention de leurs récidives, en relais de l'héparine. La très large majorité des études cliniques disponibles avec la classe des AVK ont été effectuées avec la warfarine. 6

7 Indications (2) Prévention des complications emboliques de certaines cardiopathies emboligènes o certaines fibrillations auriculaires avant 65 ans seulement s il existe un facteur de risque associé : antécédent d'accident cérébral ischémique transitoire ou constitué, HTA, insuffisance cardiaque, diabète, rétrécissement mitral. Après 75 ans, selon le rapport bénéfice/risque o certaines valvulopathies mitrales, particulièrement le rétrécissement mitral ou s il existe un ou des facteur(s) favorisant(s)la thrombose, les prothèses valvulaires), 7

8 Indications (3) Prévention des complications emboliques des infarctus du myocarde compliqués, Prévention de la récidive d'infarctus du myocarde en cas d'intolérance à l'aspirine, Prévention des thromboses veineuses et de l'embolie pulmonaire en chirurgie de hanche, Prévention des thromboses sur cathéter. 8

9 Contre-indications (1) Contre-indications absolues o Hypersensibilité connue au médicament ou aux dérivés de sa classe (coumariniquesou dérivés de l'indanedione) à l'un des excipients, o Insuffisance hépatique sévère o Association avec l acide acétylsalicylique à forte dose, le miconazole(voie générale ou gel buccal), les AINS pyrazolés, le millepertuis. o Spécifiques aux dérivés de l indanedione Allaitement Intolérance au gluten. 9

10 Contre-indications (2) Contre-indications relatives (1) o Risque hémorragique lésion organique susceptible de saigner, intervention récente neurochirurgicale ou ophtalmologique, ou possibilité de reprise chirurgicale, ulcère gastroduodénal récent ou en évolution, varices oesophagiennes, hypertension artérielle maligne, AVC excepté en cas d'embolie systémique. 10

11 Contre-indications (3) Contre-indications relatives (2) o Insuffisance rénale sévère, o Association avec l acide acétylsalicylique à faible dose, les AINS y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX2 par voie générale, le chloramphénicol par voie générale, le diflunisal (et le 5-fluorouracilepour les dérivés coumariniques), o Grossesse. 11

12 Grossesse Un syndrome malformatif a été décrit pour tous les AVKdans environ 4% des grossesses exposées au 1 er trimestre. La prescription, particulièrement pendant le 1 er trimestre et les 15derniers jours de la grossesse, doit être exclusivement réservée aux cas où l'héparine ne peut pas être utilisée. 12

13 Administration (1) Dès J1 Une prise par jour, le soir Dose initiale o COUMADINE 5 mg ou PREVISCAN 20 mg o Pas de dose de charge o Dose plus faible si Sujet âgé Poids < 50 kg Insuffisance hépatique ou rénale chronique 13

14 Surveillance et adaptation (1) Effet anti-thrombotique lié à la diminution du facteur II Chevauchement héparine / AVK > 4 jours [ TP patient ] TP pool normal INR = [ ] ISI INR le matin du 3 ème pour dépister une hypersensibilité individuelle: un INR > 2 annonce un surdosage à l'équilibre et doit faire réduire la posologie 14

15 Surveillance et adaptation (2) INR le matin du 5 ème jour avec le PREVISCAN puis toutes les 48 heures INR le matin du 4 ème et 6 ème jour avec la COUMADINE puis tous les 3 jours jusqu'à stabilisation de l'inr, puis avec un espacement progressif jusqu'à un intervalle maximal de 1mois. Ajustement de posologie par palier de 1mg pour la warfarine, par palier de 5 mg pour la fluindione. 15

16 Surveillance et adaptation (3) Après un changement de posologie, un contrôle doit être fait 2 à 4jours après, puis répétés jusqu'à stabilisation. Le résultat de l INR devrait être noté dans un carnet de suivi de traitement. La surveillance renforcée (posologie adaptée) au cours de tout événement pathologique intercurrent, en particulier d'épisode infectieux aigu ou en casd introduction d une nouvelle thérapeutique. En cas de chirurgie ou d'actes médicaux invasifs, dont extraction dentaire, une adaptation thérapeutique est mise planifiée ainsi qu une surveillance spécifique. 16

17 Cible thérapeutique (1) Indications Valvulopathies mitrales Prothèses valvulaires mécaniques en position mitrale en position aortiqueavec autre facteur de risque embolique ou de 1 re génération en position aortique sans autre facteur de risque ou de 2 e génération en position triscupide Prothèses valvulaires biologiques Fibrillation auriculaire (FA) Prévention des complications thromboemboliques des infarctus du myocarde compliqués Prévention de la récidive d'infarctus du myocarde en cas d'intolérance à l'aspirine Traitement des thromboses veineuses profondes et de l'embolie pulmonaire et prévention de leurs récidives, en relais de l'héparine INR cible (fenêtre) 3,7 (3 à 4,5) 2,5 (2 à 3) Durée à vie à vie 3mois tant que dure la FA 1-3 mois à vie 3-6 mois Prévention des thromboses veineuses et de l'embolie pulmonaire en chirurgie de hanche en fonction du risque 17

18 Cible thérapeutique (2) Traitement de la MVTE (1) o Durée de 3 mois si facteur déclenchant réversible (par exemple, une intervention chirurgicale, ), o Durée de 6 à 12 mois si idiopathique o Durée prolongée voire à vie, en cas d épisodes récidivants idiopathiques. 18

19 Cible thérapeutique (3) Traitement de la MVTE (2) o Un terrain favorisant persistant (néoplasie évolutive) justifie un traitement tant que le risque est présent, HBPM est souvent préférée aux AVK. o Des étiologies justifient un traitement prolongé (à vie) dès le 1 er épisode: déficit en antithrombine, syndrome des anti-phospholipides. 19

20 Surveillance au long cours (1) Patient informé et éduqué au bon suivi de son traitement. Nécessité o de prendre son traitement sans oubli, tous les jours à la même heure, o d'effectuer régulièrement le contrôle biologique (INR), et ce, dans le même laboratoire, o d'être très vigilant sur les médicaments associés, qui peuvent perturber l'équilibre du traitement 20

21 Surveillance au long cours (2) Informer o des risques de l automédication, o sur la conduite à tenir en cas de surdosage ou d hémorragie. Carnet d'information et de suivi recommandé. Injections IM proscrites (hématomes). L'apport en vitaminek du régime alimentaire doit être régulier, afin de ne pas perturber l'équilibre de l'inr. 21

22 Surdosage (1) Prise en charge ambulatoire privilégiée o en informant le patient et son entourage de l existence d un risque hémorragique et des signes d alerte (consultation urgente). Hospitalisation préférable si o patient est très âgé, o antécédent hémorragique, une co-morbidité. 22

23 Surdosage (2) INR Mesuré INR cible = 2,5 (fenêtre entre 2 et 3) INR < 4 pas de saut de prise pas d apport de vitamine K 4 INR < 6 saut d une prise pas d apport de vitamine K 6 INR < 10 arrêt du traitement par AVK 1 à 2 mg de vitamine K par voie orale (grade A2) INR 10 arrêt du traitement par AVK 5 mg de vitamine K par voie orale (grade A) INR cible 3 (fenêtre 2,5 3,5 ou 3 4,5) pas de saut de prise pas d apport de vitamine K saut d une prise un avis spécialisé pour discuter un traitement éventuel par 1 à 2 mg de vitamine K par voie un avis spécialisé sans délai ou une hospitalisation est recommandé 23

24 Surdosage (3) Contrôle de l INR le lendemain En cas de persistance d un INR trop élevé, les mesures sont reconduites. La surveillance ultérieure de l INR est celle réalisée lors de la mise en route du traitement. La cause du surdosage doit être recherchée. 24

25 Hémorragie (1) Hémorragie grave (au moins un des critères) extériorisée non contrôlable, instabilité hémodynamique : PAS < 90 mmhg ou -40 mmhg PAS habituelle, ou PAM < 65 mmhg, ou tout signe de choc ; geste hémostatique ou transfusion Menace le pronostic vital ou fonctionnel intracrânienne, intraoculaire et rétro-orbitaire, hémothorax, hémo et rétro-péritoine, hémo-péricarde, hématome musculaire profond et/ou syndrome de loge, hémorragie digestive aiguë, hémarthrose. Sinon hémorragie non grave 25

26 Hémorragie (2) non grave Prise en charge ambulatoire si possible INR en urgence est recommandée. En cas de surdosage, mesures de correction. Prise en charge selon, Le type d hémorragie La réponse aux mesures hémostatiques. L absence de contrôle par les moyens usuels = gravité, hospitalisation pour antagonisation rapide. Recherche de la cause du saignement 26

27 Hémorragie (3) grave Prise en charge hospitalière Geste hémostatique INR en urgence, ne pas attendre le résultat pour mettre en œuvre le traitement o Arrêter l AVK o Administrer du CCP et de la vitamine K o Traitement usuel d une hémorragie massive et correction de l hypovolémie 27

28 Hémorragie (4) grave Concentrés de complexes prothrombiniques o 25 UI/kg d équivalent facteur IX, o IV/SE 4 ml/min ou bolus (3 minutes) Vitamine K : 10 mg par voie orale ou IV lente Surveillance o INR 30 minutes après administration du CCP, o Si INR > 1,5, une administration de CCP, selon la valeur de l INR o INR 6 à 8 heures plus tard, puis quotidiennement. 28

29 Interactions Potentialisation cotrimoxazole érythromycine isoniazide métronidazole fluconazole cimétidine omeprazole amiodarone propanolol propafénone clofibrate Inhibition rifampicine barbiturates carbamazépine cholestyramine sucralfate 29

30 Effets indésirables fréquents Autres effets o Diarrhée, hépatite o Arthralgie, o Alopécie, o Vascularite, nécrose cutanée, allergie cutanée, Effets immuno-allergiques (indanedione) Œdème de Quincke o Cytopénie, hypereosinophilie o Néphrite tubulo-interstitielle o Pneumonie interstitielle 30