Les anémies microcytaires

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1 Les anémies microcytaires Vous pouvez également consulter les documents suivants : «métabolisme du fer chez l homme» «les syndromes thalassémiques» «pathologie inflammatoire» «anémies sidéroblastiques» Sommaire : - définition - étiologies, incidence, et principaux signes cliniques - biologie comparative des principales microcytoses et anémies microcytaires - les carences martiales : étiologies, physiopathologie, traitement - thalassémies et autres hémoglobinopathies microcytaires - les autres étiologies des microcytoses 1. Définition Anémie = baisse du taux d'hémoglobine (Hb) <13g/dl chez l'homme < 12g/dl chez la femme < 11 g/dl chez l enfant < 10,5 g/dl chez la femme enceinte et VGM < 80 fl chez l adulte (< 75 fl chez l enfant) Valeurs normales du Volume Globulaire Moyen des GR de l adulte = fl 2. Etiologies, incidence et principaux signes cliniques * En France: - microcytose avec anémie carence martiale ou état inflammatoire chronique La carence en fer (ou carence martiale ou anémie ferriprive) est l étiologie majeure (> 1 milliard d individus atteints dans le monde), suivie par les grands états inflammatoires prolongés (le fer est dévié de son utilisation normale). - microcytose sans anémie (ou anémie très discrète) thalassémie mineure MAJ : octobre 2006 Page 1 sur 9

2 * Sur le plan mondial: carence martiale, états inflammatoires hémoglobinoses - Pourtour méditerranéen: incidence élevée de thalassémies (majeures et mineures) - Asie du sud-est: thalassémies, hémoglobinoses E - Sous continent indien: hémoglobinoses D - Afrique: thalassémies mineures (parfois majeures), hémoglobinoses C (Afrique de l ouest) Les hémoglobinopathies sont très fréquentes dans le monde: > 100 millions d individus atteints ou porteurs d alpha et bêta thalassémies, au moins 30 millions d individus porteurs d une hémoglobinose E, et > 5-10 millions pour les hémoglobinoses C ou D. * Signes cliniques généraux des anémies microcytaires Signes de l anémie: voir document «généralités sur les anémies» Dans la carence martiale: anémie d installation lente et progressive, «chronique», longtemps bien supportée. Un saignement chronique étant responsable de la carence martiale dans plus de 90 % des cas, la recherche d un saignement est essentielle (cause gynécologique chez la femme en période d activité génitale, saignement digestif chez l homme ou la femme ménopausée). Il n'y a habituellement ni adénopathie ni hépatomégalie. Tardivement on peut observer une atrophie des muqueuses de la cavité buccale et du tractus digestif. (érosions de la commissure des lèvres ou rhagades), des altérations des phanères. Les thalassémies mineures, hémoglobinoses E, C, et D sont le plus souvent cliniquement inapparentes (Hb aux limites de la normale le plus souvent). Parfois une discrète splénomégalie est notée pour l hémoglobinose C homozygote. L origine ethnique du patient est utile à la démarche diagnostique * Les thalassémies majeures, les doubles hétérozygotes [E, C, ou D avec un gène de thalassémie ou de drépanocytose] peuvent se présenter comme une forme un peu atténuée de thalassémie majeure ou de drépanocytose homozygote. * Dans l anémie des syndromes inflammatoires chroniques les signes de la maladie inflammatoire sont au premier plan: l anémie est un problème tardif. 3. Biologie comparative des principales microcytoses et anémies microcytaires (France) MAJ : octobre 2006 Page 2 sur 9

3 Hémoglobine g/dl VGM fl CCMH g/dl Morphologie des GR Plaquettes G/l Leucocytes G/l réticulocytes G/l Fer sérique N:12-30 µmol/l ferritinémie H=30-280µg/l; F=20-120µg/l électrophorèse de l Hb paramètres de l inflammation Carence en fer Etat inflammatoire chronique Thalassémie mineure (H) (F) (pseudo polyglobulie possible: nb de GR ±, mais Hte normal bas) parallélisme entre anémie d abord modérée dissociation entre anémie importance de normochrome souvent absente et l anémie, de la normocytaire, puis microcytose profonde microcytose et de progressivement (normochrome ou peu l hypochromie hypochrome microcytaire hypochrome) annulocytes* poïkilocytose PLT si carence modérée/moyenne N normale ou si carence profonde discrète neutropénie si carence sévère - granulocytes moins riches en granulations < 150 (20 80) diminué (<5) sidérophiline élevée Coeff Saturation Sidérophiline : bas peu d anomalies qq GR cible qq GR ponctués ( thal) polynucléose neutrophile inflammatoire - parfois monocytes < 150 (20 50) diminué (< 5) sidérophiline basse Coeff Saturation Sidérophiline : N 4 10 (rares érythroblastes:<1%) < 150 (50 100) N ou un peu sidérophiline : N basse < 10 µg/l normale ou normale Sans objet (normale) Sans objet (normale) b thal mineure: HbA2 (5-8%), et HbF (1-5%) a thal mineure: Ep normale N VS accélérée, APR et N fibrinogène augmentés * annulocytes : hématies hypochromes, avec hémoglobine localisée en périphérie et centre clair. Les anomalies morphologiques des GR des carences martiales sont cependant rarement caricaturales (spécificité faible). Remarques générales: MAJ : octobre 2006 Page 3 sur 9

4 - Le myélogramme est sans apport diagnostique dans la carence martiale et n est pas réalisé. [Il montrerait dans les carences martiales une moelle riche en érythroblastes (> 40%) dont le cytoplasme est très réduit (coloration de Perls: absence de fer intra et extra érythroblastique) ; dans les thalassémies mineures la moelle est riche en érythroblastes de taille un peu réduite (petit cytoplasme) avec une dysérythropoïèse discrète ; dans les états inflammatoires chroniques le nombre d érythroblastes est réduit (10 20%)] - Résistance aux solutions hypotoniques: augmentée dans les anémies microcytaires (mais pas d indication de prescription) - Une carence martiale qui se surajoute à une β thal minime peut normaliser le tracé électrophorétique de l hémoglobine jusqu à correction de la carence - L'association d'une carence martiale et d'une carence en folates ou vit B12 peut induire une anémie profonde et normocytaire. - En pratique le dosage du fer (avec la saturation de la sidérophiline) ou de la ferritine est prescrit devant une anémie microcytaire, pour la surveillance d une carence martiale traitée, ou en cas de suspicion d une surcharge ferrique Attention: en première intention la Sécurité Sociale ne rembourse qu un acte: soit fer sérique et CSS, soit ferritine - Le récepteur soluble de la transferrine: semble le marqueur le plus spécifique de la carence martiale, non influencé par l état inflammatoire, avec une valeur augmentée dans la carence en fer (réalisé dans des cas très précis, pas d usage courant en biologie de ville) 4. Les carences martiales : étiologies, physiopathologie, traitement Carences par saignement chronique (souvent ignorés ou négligés par le patient) Saignements digestifs Rechercher une symptomatologie digestive, la notion de méléna ou de rectorragie, de prise médicamenteuse (aspirine, corticoïdes, anticoagulants, AINS...). Toucher rectal : sang, hémorroïdes Fibroscopie ; rechercher des varices oesophagiennes Un saignement digestif chronique de l homme adulte est de nature cancéreuse dans la moitié des cas. Saignements gynécologiques Métrorragies, fibrome, cancer utérin, endométriose, stérilet Indépendamment de ces causes locales, penser à un trouble général sous-jacent de l'hémostase (Willebrand, hémophilie). Plus rarement dons de sang répétés hématuries chroniques maladie de Rendu Osler MAJ : octobre 2006 Page 4 sur 9

5 hémolyse intravasculaire chronique Syndrome de Lasténie de Ferjol Défaut d'absorption du fer [gastrectomie (rare : pas de dissociation du fer à partir de ses complexes alimentaires par manque d acidité gastrique) ; malabsorption du grêle ; buveurs de thé ; géophagie] 4.2. Carences d apport Nourrisson. Une carence peut s installer d autant plus vite et plus précocement que la mère aura été profondément carencée, mais également en fonction de l importance de la prématurité et du bas poids de naissance (la majorité du fer est transférée de la mère à l enfant au cours du 3 ième trimestre). L allaitement prolongé ne favorise pas l absorption intestinale du fer Grossesse répétées et rapprochées Elles provoquent une carence profonde chez la mère (penser à réaliser un hémogramme + ferritine en début de grossesse) ; vieillards sous-alimentés ; populations dénutries Une grossesse menée à terme, avec le fer donné au fœtus et la perte sanguine de la délivrance, représente pour la mère une perte de mg de fer 4.3. Physiopathologie de l anémie par carence martiale Les réserves en fer sont d environ 1000 mg chez l homme est 500 mg chez la femme. L absorption intestinale est d environ 1mg/j chez l homme et 2 mg/j (en moyenne) chez la femme en activité génitale ; cette absorption compense les pertes. L absorption augmente en cas de besoins, mais ne dépasse pas 7-8 mg/j. Vous pouvez chiffrer vous-mêmes la perte ou la surcharge ferrique induite par le sang perdu ou transfusé : 1 g d hémoglobine contient 3.4 mg de fer ; 100 ml de sang total (Hb = 15 g/dl) contient environ 50 mg de fer ; un patient qui perd 10 ml de sang par jour (hémorragies distillantes) perd donc 5 mg de fer/j. La transfusion d une poche de sang (culot globulaire obtenu à partir d un don de 350 ml de sang) apporte environ 150 mg de fer (chiffrer la surcharge à terme). Quand les apports sont insuffisants par rapport aux besoins : Etape 1 : libération du fer des réserves (essentiellement celui des macrophages, et d'abord celui de la ferritine puis celui de l'hémosidérine) vers le sang circulant. Il y a baisse des réserves martiales mais l érythropoïèse est préservée. Baisse de la ferritinémie mais le fer sérique diminue peu, augmentation du taux plasmatique de transferrine (= synthèse stimulée par un rétrocontrôle négatif du fer sérique), et diminution du coefficient de saturation de la transferrine. L absorption intestinale du fer augmente en parallèle. Etape 2 : si la carence se poursuit le fer sérique diminue, et l érythropoïèse devient déficiente, avec augmentation des protoporphyrines libres érythrocytaires (dont le dosage est réalisé aux USA pour affirmer la carence martiale), le taux de récepteur soluble de la transferrine augmente La diminution de synthèse de l'hb dans érythroblaste va entraîner une hypochromie avec augmentation du nombre des mitoses microcytose (les cellules ont trop peu de temps pour restaurer une quantité normale de cytoplasme entre 2 mitoses). Une petite régénération médullaire est possible au début. Il y a augmentation de sécrétion d'érythropoïétine. Etape 3 : baisse du taux d'hb circulante (anémie centrale par insuffisance médullaire qualitative). MAJ : octobre 2006 Page 5 sur 9

6 Le traitement martial corrigera toutes ces anomalies dans la séquence inverse de leur apparition Traitement per os de la carence martiale. Sel de fer per os à la posologie de 2 à 3 mg de fer métal/kg/jour, pendant une durée minimale de 4 à 6 mois. Efficacité initiale du traitement: crise réticulocytaire vers 7-10j. Il faut vérifier la normalisation de l'hémogramme et des réserves martiales (ferritinémie) à la fin du traitement Le traitement curatif doit être accompagné d'un traitement de la cause. Le traitement parentéral est réservé aux rares cas où un traitement per os bien conduit s'avère impossible ou inefficace. Les présentations à usage parentéral ne doivent pas être prescrites par voie orale ou sublinguale. On utilise des médicaments contenant ou non de la vitamine C : fumarate de fer ou sulfate de fer Posologie : Adulte : 200 mg/jour en 3 prises pendant les repas (car une faible partie seulement du fer est absorbée: < 10%) Enfant : 5-10 mg/kg/jour Un traitement préventif peut être proposé chez les prématurés, nourrissons, aux 2ème et 3ème trimestre de la grossesse, dès le début des prélèvements de sang pour transfusion autologue. NB: l ANDEM préconise la prescription d un hémogramme et une ferritinémie au premier trimestre de chaque grossesse Dans les anémies purement inflammatoires le traitement martial est théoriquement inutile. Le traitement étiologique est nécessaire. L utilisation d EPO permet d agir efficacement sur l anémie et est préconisée dans des situations précises: polyarthrite rhumatoïde, affections cancéreuses, SIDA. L association à un traitement martial est cependant parfois proposée 4.5. Les anémies inflammatoires (ou anémies des maladies chroniques) Le fer sérique est bas, la CTF est basse et la CSS est normale basse ; la ferritinémie est normale ou élevée [signes biologiques d'inflammation : VS, fibrinogène, hyper γ et α2 globulines, haptoglobine et CRP] Etiologies principales : maladies de systèmes : lupus, PR, Horton... maladies néoplasiques : cancers et lymphomes maladies infectieuses chroniques Mécanisme de l anémie inflammatoire : les partenaires de l inflammation (lymphocytes, macrophages) libèrent diverses cytokines (TNF, IFN, IL-1) qui inhibent la croissance des progéniteurs érythroblastiques et limitent la production et l action de l érythropoïétine. Ces cytokines agissent sur les macrophages qui captent le fer, lequel ne va plus à l érythropoïèse. La libération d IL6 agit sur le foie en induisant la synthèse de diverses protéines (de la phase aiguë de l inflammation) dont l hepcidine. MAJ : octobre 2006 Page 6 sur 9

7 L hepcidine inhibe la sortie du fer des macrophages et des cellules intestinales en neutralisant et en induisant la dégradation de la ferroportine, protéine membranaire qui permet d exporter le fer en dehors des cellules. Le fer continue à pénétrer dans les macrophages où il est stocké sous forme de ferritine. Dans l intestin l absorption du fer est diminuée. 5. Thalassémies et autres hémoglobinopathies microcytaires 5.1. Hémogramme. thal majeure (M de Cooley) thal majeure (3 gènes absents) Thal mineure Hb E hétérozygote Hb E homozygote Hémoglobine N g/dl VGM fl fl fl CCMH réticulocytes < 100 G/l > 100 G/l N N Morphologie des GR Leucocytes AnisoPoïkilo +++ GR cible GR ponctués Erythroblastes circulants G/l ( PNN, érythroblastes) qq GR cible qq GR ponctués > 15% GR cible > 50% GR cible N N N Plaquettes N N N N 5.2. Electrophorèse de l Hb : Bêta thalassémie majeure : HbF : 50 à 95 % Hb A : 0 (β 0 thal), ou 5-45 % (β+ thal) Hb A2 : normale ou augmentée. Bêta thalassémie mineure : Hb F : 1 5% (= N ou un peu augmentée) Hb A : 92 95% HbA2 : 3-8 % Alpha thalassémie majeure : HbA : 70-95% Hb H : 1-30% (chez le nouveau-né : 10 à 30 % d hémoglobine Bart s γ4) MAJ : octobre 2006 Page 7 sur 9

8 Alpha thal mineure/minime : Pas d anomalies Hémoglobinose E hétérozygote : HbE : % ( 26 glu lys) Hb A : 60-80% Hémoglobinose E homozygote : HbE : 95 % Hb F : 1 3% [Surtout observées en Asie du sud est. Il s agit de situations asymptomatiques caractérisées par une microcytose sans (hétérozygote) ou avec parfois discrète anémie (homozygote), avec nombreuses hématies en cible sur le frottis sanguin ; le diagnostic différentiel est la thalassémie mineure] Hémoglobinose C hétérozygote: HbC : 30-40% ( 6 glu lys) HbA : 50-70% (parfois petite HbA2) Hémoglobinose C homozygote : HbC : 85-90% absence d HbA HbF : 5 15% [Surtout observées en Afrique de l ouest, Ghana. L hétérozygote est totalement asymptomatique (microcytose avec 10 30% de GR cibles sur frottis). Pour l homozygote : petite splénomégalie; anémie hémolytique modérée ; anémie microcytaire modérée : g/dl ; réticulocytes : G/L ; GR cibles sur frottis > 90%] Hémoglobinose D hétérozygote : HbD : 30-40% HbA : 50 70% Hémoglobinose D homozygote : HbD : > 95% HbA : quasi absente HbA2 et Hb F: quantités normales [1-3% de la population indienne ; totalement asymptomatique ; hémogramme normal ; le diagnostic est fortuit, avec un profil de migration identique à celui de la drépanocytose hétérozygote, car HbS et HbD migrent au même endroit en acétate de cellulose] [splénomégalie modérée, anémie hémolytique modérée ; discrète anémie légèrement microcytaire avec poïkilocytose et nombreuses hématies en cible] Attention : Hb C, HbE, et A2 sont difficiles à séparer à l électrophorèse sur acétate de cellulose classique (utiliser la chromatographie sur colonne) 6. Les autres étiologies des microcytoses Anémies sidéroblastiques Le fer sérique et la ferritine sont augmentés ou normaux. Le cycle du fer est perturbé au sein de l érythroblaste: le fer s accumule dans les mitochondries et la synthèse de l hème est altérée. Myélogramme: présence de > 30 50% de sidéroblastes avec > 3 à 5 granulations positives et quelques sidéroblastes en couronne [après coloration de Perls] Etiologies: Constitutionnelles: plutôt microcytaires et hypochromes; rares, découvertes dans la petite enfance Acquises: dimorphes, avec mélange d hématies microcytaires et normo voire macrocytaires MAJ : octobre 2006 Page 8 sur 9

9 toxiques : alcoolisme ; saturnisme ; carence en vit B6 (ou perturbation du métabolisme de la B6 : Isoniazide) hémopathies malignes: splénomégalie myéloïde, LMC en acutisation érythroleucémie, syndromes myélodysplasiques (notamment ARSI) L'exceptionnelle atransferrinémie congénitale se caractérise par une profonde diminution du fer sérique et de sa protéine porteuse; la ferritinémie est élevée. Certaines pathologies associées à une carence en cuivre. (M Zandecki, octobre 2006) MAJ : octobre 2006 Page 9 sur 9