Les comités pharmaceutiques et thérapeutiques Cours de formation

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1 CPT Participant (final).doc 1 Les comités pharmaceutiques et thérapeutiques Cours de formation Guide du participant Toutes sessions

2 CPT Participant (final).doc 2 Ce document a été réalisé avec le soutien de l US Agency for International Development dans le cadre de l accord de coopération N HRN-A Les opinions qui y sont exprimées sont celles du ou des auteurs et ne reflètent pas nécessairement les vues de l US Agency for International Development. RPM Plus RPM Plus est actif dans plus de 20 pays en développement et en économie de transition où il fournit une assistance technique pour le renforcement des systèmes pharmaceutiques et des systèmes de gestion des produits de santé. Le programme offre des conseils techniques et une aide en matière de développement de stratégies et de mise en œuvre des programmes, d une part en améliorant la disponibilité de produits de santé produits pharmaceutiques, vaccins, fournitures et équipement médical de base de qualité assurée dans des domaines tels que la santé de la mère et de l enfant, le VIH/SIDA, les maladies infectieuses et parasitaires et la planification familiale, et d autre part en assurant la promotion de l usage approprié des produits de santé dans le secteur public comme dans le secteur privé. Citation Ce document peut être reproduit avec mention de RPM Plus et de l OMS. Veuillez utiliser la citation suivante : Management Sciences for Health et Organisation mondiale de la Santé Les comités pharmaceutiques et thérapeutiques : cours de formation. Soumis à l US Agency for International Development par le programme Rational Pharmaceutical Management Plus. Arlington, VA : Management Sciences for Health. Rational Pharmaceutical Management Plus Center for Pharmaceutical Management Management Sciences for Health 4301 North Fairfax Drive Arlington VA Etats-Unis d Amérique Tél. : Télécopie : Courriel : Site Internet : Développé en collaboration avec l Organisation mondiale de la Santé Genève, Suisse

3 CPT Participant (final).doc 3 TABLE DES MATIÈRES ABRÉVIATIONS... 8 SESSION 1. LES COMITÉS PHARMACEUTIQUES ET THÉRAPEUTIQUES VUE D ENSEMBLE.. 10 Objectif et contenu. 10 Introduction Problèmes d utilisation des médicaments et nécessité d un CPT.. 12 Rôle et fonctions d un CPT Organisation d un CPT Activité Résumé Annexe 1. Questionnaire sur les comités pharmaceutiques et thérapeutiques SESSION 2. ÉLABORATION ET TENUE À JOUR D UNE LISTE DU FORMULAIRE...29 Objectif et contenu.. 29 Définitions clés Introduction Principes de gestion d une liste du formulaire Tenue à jour d un système du formulaire Processus de sélection des nouveaux médicaments Critères de sélection des nouveaux médicaments Médicaments hors liste. 38 Médicaments d utilisation restreinte Dénominations communes internationales pour les médicaments.. 39 Ressources en matière d information pour l évaluation des nouveaux médicaments.39 Le formulaire Activité 1. Addition d un nouvel antibiotique à la liste du formulaire Activité 2. Analyse de la qualité d une liste du formulaire : un exemple de liste d AINS. 43 Résumé.45 SESSION 3. ÉVALUATION DE L EFFICACITÉ DES MÉDICAMENTS Objectif et contenu. 47 Introduction 48 Formuler la question.. 49 Trouver les preuves 49 Quelles sortes de preuves? 50 Evaluation de la qualité des preuves : quels sont les éléments d un bon essai clinique?. 50 Qualité des essais non randomisés : que faut-il rechercher?. 59 Comprendre les chiffres. 60 Récapitulation sur les essais individuels 68 Stratégies de recherche documentaire et critères d inclusion 70 L utilisation des revues systématiques et des méta-analyses. 70 Utilisation des preuves dans la prise de décision Activité 1. Comparaison entre antimicrobiens pour le traitement de la pneumonie.. 73 Activité 2. Interprétation des données : l étude d Helsinki sur les maladies cardiaques Activité 3. Evaluation critique d un article 74 Activité 4. Interprétation des données : un essai de médicaments comparant l artésunate et la méfloquine pour le traitement du paludisme...75

4 CPT Participant (final).doc 4 Annexe 1: Glossaire.. 77 Annexe 2: Liste de contrôle pour la detection des problèmes couramment rencontrés dans les articles.. 80 SESSION 4. ÉVALUATION ET GESTION DE L INNOCUITÉ DES MÉDICAMENTS.. 84 Objectif et contenu. 84 Définitions clés Introduction 85 Réactions indésirables 86 Evaluations d innocuité avant commercialisation.. 89 Surveillance post-commercialisation.. 90 Mesures à prendre en cas de réactions indésirables de découverte récente Détermination de la causalité d une réaction indésirable Evaluation de la causalité en cas de suspicion de réaction indésirable.. 94 Implications pour le CPT Evénements indésirables. 99 Prévention des erreurs médicamenteuses Activité1. Rapport de cas d anaphylaxie en relation avec la pénicilline Activité 2. Infection respiratoire aiguë chez un enfant de deux ans. 103 Activité 3. Réactions indésirables graves avec une association phentermine-fenfluramine..104 Résumé Annexe 1. Imprimé pour la notification des réactions indésirables Guide pour l évaluation de la gravité d une réaction indésirable. 107 Annexe 2. Algorithme de Naranjo pour l évaluation de la causalité d une réaction Indésirable 108 SESSION 5. ASSURANCE DE LA QUALITÉ DES MÉDICAMENTS Remerciements. 109 Objectif et contenu Définitions clés. 110 Introduction Déterminants de la qualité des médicaments Eléments de base d un programme complet d assurance de la qualité. 113 Assurance de la qualité des médicaments : implications pour le CPT. 118 Activité 1. Questions et problèmes concernant l assurance de la qualité. 120 Résumé SESSION 6. ÉVALUATION DU COÛT DES MÉDICAMENTS Objectif et contenu Définitions clés. 122 Introduction Coût d un médicament Méthodes d évaluation économique. 124 Evaluation des études pharmaco-économiques 134 Activité 1. Analyse de minimisation des coûts pour divers AINS 135 Activité 2. Analyse coût-efficacité de deux traitements antipaludiques 136 Résumé Appendice 1. Liste de contrôle pour l examen des évaluations économiques.. 138

5 CPT Participant (final).doc 5 SESSION 7. IDENTIFICATION DES PROBLÈMES D UTILISATION DES MÉDICAMENTS..141 Objectif et contenu 141 Introduction Partie A. Identification des problèmes d utilisation des médicaments : études faisant appel à des indicateurs Indicateurs pour les établissements de santé. 143 Indicateurs utilisé dans les hôpitaux. 147 Activité 1. Calcul des indicateurs de prescription à partir d ordonnances 149 Activité 2. Calcul des indicateurs de soins aux patients à partir de jeux de rôle mettant en scène des consultations. 149 Partie B. Identification des problèmes d utilisation des médicaments : méthodes utilisant des données globales. 149 Dose journalière définie 150 Analyse VEN 152 Analyse ABC 154 Activité 3. Réalisation d une analyse VEN Activité 4. Réalisation d une analyse ABC Activité 5. Réalisation d une analyse ABC/VEN avec les données des participants 158 Résumé Annexe 1. Feuilles de calcul pour les activités. 160 Feuille de calcul 1. Imprimé pour l indicateur de prescription. 160 Feuille de calcul 2. Analyse ABC/VEN Résultats des calculs et classement. 161 Feuille de calcul 3. Analyse ABC Feuille de résultats SESSION 8. COMPRENDRE LES PROBLÈMES ASSOCIÉS À L UTILISATION DES MÉDICAMENTS MÉTHODES QUALITATIVES..163 Objectif et contenu.163 Introduction 164 Définitions clés. 165 Application des méthodes qualitatives aux études sur l utilisation des médicaments Méthodes qualitatives Discussions en groupe Entretiens approfondis Observations structurées Questionnaires structurés Activité 1. Comment décider des questions à poser lors de l utilisation des méthodes qualitatives pour déterminer les raisons de l usage excessif des antibiotiques dans votre hôpital 171 Activité 2. Elaboration d un outil qualitatif pour rechercher les raisons d une utilisation aussi importante des antibiotiques dans un hôpital de district Activité 3 (facultative). Préparation des questions pour un entretien avec les prescripteurs..172 Résumé Annexe 1. Exemple de questionnaire pour l entretien avec les prescripteurs 174 SESSION 9. STRATÉGIES D AMÉLIORATION DE L UTILISATION DES MÉDICAMENTS VUE D ENSEMBLE Objectif et contenu 176 Définitions clés. 177 Introduction.. 177

6 CPT Participant (final).doc 6 Méthodes basées sur l éducation pour améliorer l utilisation des médicaments Méthodes basées sur la gestion. 183 Méthodes basées sur la réglementation 188 Choix d une intervention Activité 1. Etude de cas : antibiotiques génériques et de marque. 192 Résumé SESSION 10. DIRECTIVES THÉRAPEUTIQUES STANDARD. 194 Remerciements Objectif et contenu 194 Définition clé. 195 Introduction 195 Ce dont on a besoin : une solution contre l anarchie thérapeutique..195 Etablissement des directives thérapeutiques standard Caractéristiques de base d un bon recueil de directives thérapeutiques standard. 200 Mise en œuvre des directives 202 Activité 1. Elaboration de directives qui seront utilisées pendant la visite sur le terrain. 204 Activité 2. Etude de cas : Une deuxième édition? Les traitements standard en Pagalie Résumé Annexe 1. Etude de cas pour l activité Un matin, vers le milieu de l année Etat et système de santé en Pagalie La publication des traitements standard 207 Les schémas thérapeutiques dans les centres de santé en Une deuxième édition?.208 Annexe 2. Publications se rapportant à la préparation de directives thérapeutiques standard..209 SESSION 11. ÉTUDES D ÉVALUATION DE L UTILISATION DES MÉDICAMENTS. 211 Objectif et contenu 211 Définition clé. 211 Introduction Pourquoi les études d évaluation de l utilisation des médicaments sont nécessaires 212 Etapes d une étude d évaluation de l utilisation des médicaments 214 Lorsque les études d évaluation de l utilisation des médicaments ne donnent pas les résultats escomptés 220 Activité 1. Elaboration d une étude d évaluation de l utilisation des médicaments. 221 Résumé Annexe 1. Exemple de critères d évaluation de l utilisation des médicaments : imprimé pour la collecte de données sur l amikacine. 223 SESSION 12. LUTTE CONTRE LES INFECTIONS. 224 Objectif et contenu 224 Définitions clés. 225 Activité 1. Description des pratiques de lutte contre les infections dans votre Établissement 225 Introduction Epidémiologie des infections nosocomiales. 227

7 CPT Participant (final).doc 7 Prévenir et combattre les infections nosocomiales : les comités de lutte contre les infections Stratégies de base pour réduire le risque d infections nosocomiales Implications pour le CPT 238 Activité 2. Elaboration de recommandations pour votre établissement Résumé 240 Annexe 1. Ressources sur Internet et sur CD-ROM : informations, directives et protocoles sur la lutte contre les infections. 242 SESSION 13. RÉSISTANCE AUX ANTIMICROBIENS. 244 Objectif et contenu Introduction Situation mondiale de la résistance aux antimicrobiens Interventions de lutte contre la résistance aux antimicrobiens 250 Création d un sous-comité des antimicrobiens au sein du CPT Collaboration du CPT avec les services et les comités hospitaliers 258 Activité.259 Résumé.259 SESSION 14. POUR DÉMARRER 261 Remerciements 261 Objectif et contenu Aborder le problème 261 Approche par étapes pour démarrer un CPT lorsqu il n en existe pas 262 Réactivation de CPT non fonctionnels 266 Activité 267 Résumé et conclusions 267 Annexe 1. Exemples de problèmes, leurs causes et leurs solutions 268

8 CPT Participant (final).doc 8 ABRÉVIATIONS A+L A+M AB AINS ANOVA ARD ARR AUC AUD BCG BPF CD4 CME cp CPT DALY DCI DDD DTC DUE DUR ERV ET g h HbA1c HMO IC ICAT ICER IM INRUD IRA ITT IV IVRS kg LME mcg MDR-TB mg min artésunate plus luméfantrine artésunate plus méfloquine antibiotique anti-inflammatoires non stéroïdiens analyse de variance différence de risque en valeur absolue réduction du risque en valeur absolue aire sous la courbe dollars australiens bacille Calmette-Guérin bonnes pratiques de fabrication lymphocytes T helper humains exprimant l antigène CD4 concentration minimale efficace comprimé comité pharmaceutique et thérapeutique nombre d années de vie ajustées sur l incapacité dénominations communes internationales dose journalière définie diphtérie-tétanos-coqueluche étude d évaluation de l utilisation des médicaments (drug use evaluation) étude d évaluation de l utilisation des médicaments (drug use review) entérocoques résistants à la vancomycine écart type gramme heure hémoglobine glycosylée (ou glyquée) organisations de soins de santé intervalle de confiance outil d évaluation de la lutte contre les infections (Infection Control Assessment Tool) rapport coût-efficacité différentiel intramusculaire Réseau international pour l usage rationnel des médicaments infections respiratoires aiguës intention de traiter intraveineux infection des voies respiratoires supérieures kilogramme liste des médicaments essentiels microgramme tuberculose multirésistante milligramme minute

9 CPT Participant (final).doc 9 ml ou ml MSH MUR Nb, n ou N ng NNT OR OMS QALY QD QOD RCQI RMP RPM Plus RR RRR SARM SARV SCA SIDA SK SRO SSP tpa UNICEF UNIPAC USD VEN VIH XDR-TB millilitre Management Sciences for Health étude d évaluation de l utilisation des médicaments (medicine use review) nombre nanogramme nombre de patients devant être traités odds ratio Organisation mondiale de la Santé nombre d années de vie ajustées sur la qualité de vie une fois par jour une fois tous les deux jours méthode d amélioration rapide de la qualité (rapid cycle quality improvement) rifampicine Rational Pharmaceutical Management Plus risque relatif réduction du risque en valeur relative Staphylococcus aureus résistant à la méticilline Staphylococcus aureus résistant à la vancomycine syndrome coronarien aigu syndrome d immunodéficience acquise streptokinase sels de réhydratation orale soins de santé primaires activateur du plasminogène Fonds des Nations Unies pour l enfance centrale d approvisionnement de l UNICEF dollars des Etats-Unis d Amérique vitaux, essentiels, non essentiels virus de l immunodéficience humaine tuberculose ultrarésistante Note : Dans tout ce cours, antimicrobiens est synonyme d anti-infectieux.

10 CPT Participant (final).doc 10 SESSION 1. LES COMITÉS PHARMACEUTIQUES ET THÉRAPEUTIQUES VUE D ENSEMBLE Objectif et contenu Le comité pharmaceutique et thérapeutique (CPT) est un élément essentiel du programme de tout établissement de santé concernant la sélection, l utilisation et la distribution des médicaments. Il possède de nombreuses fonctions qui concourent au but général, à savoir l amélioration de la sélection et de l usage rationnel des médicaments. Cette session donne une vue d ensemble du rôle et des fonctions de cet important comité et en décrit tous les aspects. Ce cours s adresse aux praticiens qui font partie d un CPT. La présente session porte, comme l ensemble du cours, sur les aspects techniques du travail du comité sélection des médicaments pour la liste du formulaire, identification des problèmes d utilisation des médicaments, promotion des interventions visant à améliorer l utilisation des médicaments. Les participants sont invités à se reporter à la section «Pour en savoir plus» pour tous renseignements sur la création et la mise en œuvre d un nouveau CPT. La publication de l Organisation mondiale de la Santé (OMS) Les comités pharmaceutiques et thérapeutiques : Guide pratique décrit étape par étape la marche à suivre pour créer un CPT. Objectifs A la fin de cette session, les participants seront capables de : Comprendre le rôle du CPT Comprendre la structure et l organisation d un CPT et ses relations avec les autres comités hospitaliers Comprendre les fonctions du CPT : rôle de conseil, élaboration de politiques et de procédures, gestion du système du formulaire, identification des problèmes d utilisation des médicaments, promotion de stratégies destinées à améliorer l utilisation et l innocuité des médicaments Expliquer l importance du CPT dans la promotion de l usage rationnel des médicaments, notamment en ce qui concerne les antimicrobiens et les injections Préparation et matériel Lire le Guide du participant Lire le manuel de l OMS Les comités pharmaceutiques et thérapeutiques : Guide pratique. (Voir ci-dessous «Pour en savoir plus».)

11 CPT Participant (final).doc 11 Pour en savoir plus Albrich WC, Monnet DL, Harbath S Antibiotic Selection Pressure and Resistance in Streptococcus pneumoniae and Streptococcus pyogenes. Emerging Infectious Diseases 10(3): American Society of Hospital Pharmacists ASHP Statement on the Pharmacy and Therapeutics Committee. American Journal of Hospital Pharmacy 49: Goossens H, Ferens M, Vander Stichele R, Elseviers M, and the ESAC Project Group Outpatient Antibiotic Use in Europe and Association with Resistance : A Cross National Database Study. Lancet 365(9459): Hogerzeil HV Promoting Rational Prescribing : An International Perspective. British Journal of Clinical Pharmacology 39(1):1 6. Laing RO, Hogerzeil HV, Ross-Degnan D Ten Recommendations to Improve Use of Medicines in Developing Countries. Health Policy and Planning 16(1): Management Sciences for Health and World Health Organization Managing Drug Supply. 2nd ed. West Hartford, CT : Kumarian Press. (Partie III, Section A et Partie IV, Section A, Chapitre 38.) Management Sciences for Health Manual for the Development and Maintenance of Hospital Drug Formularies. Arlington, VA : MSH. Organisation mondiale de la Santé (OMS) La sélection des médicaments essentiels (Perspectives politiques de l OMS sur les médicaments N 4 ; WHO/EDM/2002.2). Genève : OMS. Organisation mondiale de la Santé (OMS) Promouvoir l usage rationnel des médicaments : éléments principaux (Perspectives politiques de l OMS sur les médicaments N 5 ; WHO/EDM/2002.3). Genève : OMS. Organisation mondiale de la Santé (OMS) Les comités pharmaceutiques et thérapeutiques : pour un usage plus rationnel des médicaments. Médicaments essentiels : le point N 32:10. Organisation mondiale de la Santé (OMS) Pharmacovigilance : assurer la sécurité d emploi des médicaments (Perspectives politiques de l OMS sur les médicaments N 9 (WHO/EDM/2004.8). Genève : OMS. Organisation mondiale de la Santé (OMS) Les comités pharmaceutiques et thérapeutiques : Guide pratique (WHO/EDM/PAR/2004.1). Genève : OMS. Organisation mondiale de la Santé (OMS) Endiguer la résistance aux antimicrobiens (Perspectives politiques de l OMS sur les médicaments N 10 (WHO/EDM/2005.1). Genève : OMS.

12 CPT Participant (final).doc 12 Introduction Définitions clés Comité pharmaceutique et thérapeutique (CPT) Comité qui évalue l utilisation clinique des médicaments, élabore des politiques pour la gestion de l utilisation et de l administration des médicaments et gère le système du formulaire 1. Comité du formulaire Comité spécialement chargé de constituer, développer et tenir à jour une liste de médicaments approuvés pour l hôpital ou le dispensaire. Liste du formulaire Liste de médicaments approuvés pour utilisation dans le système de santé par des prescripteurs autorisés. Système du formulaire Système d évaluation et de sélection périodiques de médicaments pour la liste du formulaire, de tenue à jour de la liste et de production de l information sous forme d un manuel (le formulaire) ou d une liste appropriés. Problèmes d utilisation des médicaments et nécessité d un CPT De nombreux pays consacrent 30 à 40 % de leur budget de santé aux dépenses pharmaceutiques, et une grande partie de cet argent est gaspillée du fait de l usage irrationnel des médicaments et de procédures d acquisition inefficaces. Parmi les autres graves problèmes auxquels les établissements de santé sont confrontés figurent l utilisation excessive des antibiotiques, l augmentation de la résistance aux antimicrobiens, la fréquence de plus en plus grande des réactions indésirables et l augmentation considérable des coûts associés à l utilisation des médicaments. Les CPT possèdent à la fois l autorité et la structure nécessaires pour sélectionner les médicaments appropriés pour la liste du formulaire, identifier les problèmes d utilisation des médicaments, promouvoir l usage rationnel des médicaments et aider à réduire les coûts pharmaceutiques. Dans le monde entier, de nombreuses enquêtes ont mis en évidence un usage inapproprié des médicaments. Les exemples qui suivent sont principalement tirés de Quick et al. (1997), Managing Drug Supply, de la conférence internationale de 2004 sur l amélioration de l utilisation des médicaments, du site Internet et de la base de données de l OMS Database on Drug Use in Primary Health Care in Developing Countries, On peut accéder aux résultats de cette dernière (en anglais seulement) depuis le site Internet de l OMS : Exposés présentés lors du Technical Briefing Seminar, qui se tient chaque année au Siège de l OMS à Genève : Informations présentées aux délégués lors de la 60 e Assemblée mondiale de la Santé en 2007 : f. 1 American Society of Hospital Pharmacists ASHP Statement on the Pharmacy and Therapeutics Committee. American Journal of Hospital Pharmacy 49:

13 CPT Participant (final).doc 13 Les données tirées de ces sources d information montrent que : % des patients des services de soins de santé primaires reçoivent des antibiotiques, soit peut-être le double de ce qui serait nécessaire du point de vue médical % des patients des hôpitaux universitaires reçoivent des antibiotiques inappropriés (d après Hogerzeil 1995, pp. 1 6). Une surveillance standardisée de l utilisation des antibiotiques en ambulatoire en Europe montre qu en 2002, la France a consommé trois fois plus d antibiotiques que les Pays-Bas, bien que ces pays soient géographiquement proches et aient probablement une répartition des cas similaire (Goossens et al. 2005). La surveillance de la résistance aux antimicrobiens en Europe et dans certains autres pays a montré que la résistance de S. pneumoniae à la pénicilline est corrélée avec l utilisation de cet antibiotique, c est-à-dire que les pays qui utilisent davantage d antibiotiques ont également davantage de problèmes de résistance (Albrich, Monnet, Harbath 2004). Globalement, au niveau des soins de santé primaires dans les pays en développement, moins de 70 % des cas de pneumonie sont traités par un antibiotique approprié, et plus de la moitié de tous les cas d infections virales des voies respiratoires supérieures sont encore traitées à tort par des antibiotiques ; de plus, les médecins, les infirmiers et le personnel paramédical semblent tous avoir les mêmes pratiques (WHO/PSM, Database on Medicines Use in Primary Health Care in Developing Countries, 2007). Globalement, pour le traitement de la diarrhée aiguë au niveau des soins de santé primaires dans les pays en développement, moins de la moitié des cas sont traités de façon appropriée par une solution de réhydratation orale, et plus de la moitié sont encore traités par des antimicrobiens, ce qui est rarement nécessaire ; de plus, le traitement dans le secteur privé est de bien moins bonne qualité que dans le secteur public (WHO/PSM, Database on Medicines Use in Primary Health Care in Developing Countries, 2007). Environ la moitié de l ensemble des patients des services de soins de santé primaires dans les pays en développement de toutes les régions ne sont pas traités conformément aux directives cliniques (WHO/PSM, Database on Medicines Use in Primary Health Care in Developing Countries, 2007) % des patients des services de soins de santé primaires reçoivent des injections, dont près de 90 % ne sont pas nécessaires du point de vue médical. Un grand nombre de ces injections ne sont pas réalisées de façon stérile, ce qui entraîne la propagation d infections transmises par le sang comme les hépatites B et C et le VIH/SIDA (d après : 1) Managing Drug Supply 1997 ; 2) Simonsen ; 3) Hutin ). 2 Management Sciences for Health and World Health Organization Managing Drug Supply. West Hartford, CT : Kumarian Press. 3 Simonsen L et al Unsafe injections in the developing world and transmission of bloodborne pathogens : a review. Bulletin of the WHO 77: Hutin YJ, Haurin AM, Armstrong GL Use of injections in healthcare settings worldwide, 2000 : literature review and regional estimates. British Medical Journal 327:1075.

14 CPT Participant (final).doc 14 Le CPT d un établissement de santé assume de nombreuses responsabilités qui, lorsqu il fonctionne bien, auront un impact positif sur les soins de santé. Il n est pas facile de mesurer la valeur globale d un CPT, mais de nombreuses autorités s accordent pour reconnaître qu il s agit d un élément très utile de tout système global de soins de santé. Parmi les bénéfices majeurs qu apporte un CPT fonctionnel figurent : Sélection, pour la liste du formulaire, de médicaments efficaces, sans danger, de bonne qualité et d un bon rapport coût-efficacité Identification des problèmes d utilisation des médicaments, ce qui peut conduire à une amélioration de l utilisation des médicaments, notamment en ce qui concerne les antimicrobiens Amélioration de l utilisation des médicaments, et notamment des antimicrobiens Amélioration de la qualité des soins et de l issue du traitement Gestion de la résistance aux antimicrobiens Renforcement des connaissances du personnel et des patients Diminution des réactions indésirables et des erreurs médicamenteuses grâce à une meilleure gestion Amélioration des procédures d acquisition des médicaments et de la gestion des stocks Suivi et contrôle des dépenses pharmaceutiques grâce à une meilleure gestion Rôle et fonctions d un CPT Le rôle d un CPT est d optimiser l usage rationnel des médicaments grâce à l évaluation de leur utilisation clinique, à l élaboration de politiques de gestion de l utilisation et de l administration des médicaments, et à la gestion du système du formulaire. Le comité est chargé de déterminer quels médicaments seront disponibles, à quel prix, et comment ils seront utilisés. Le comité possède de nombreuses fonctions, qui ne peuvent être qu en partie exercées par d autres comités. Ses fonctions essentielles sont : Conseiller les services médicaux, administratifs et la pharmacie sur des questions liées aux médicaments Elaborer des politiques et procédures en matière de médicaments Evaluer et sélectionner les médicaments pour la liste du formulaire et assurer la révision périodique de celle-ci Identifier les problèmes d utilisation des médicaments Promouvoir et mener des interventions efficaces pour améliorer l utilisation des médicaments (avec des méthodes basées sur l éducation, sur la gestion et sur la réglementation)

15 CPT Participant (final).doc 15 Gérer les réactions indésirables et les erreurs médicamenteuses Rôle de conseil auprès du personnel médical, de l administration et de la pharmacie Le CPT représente un atout appréciable pour le personnel médical, l administration, la pharmacie et les autres départements et services de l établissement de santé. Il émet à l intention de ces services des conseils sur tous les aspects de la sélection, de l utilisation et de la distribution des médicaments. En général, le CPT formule des recommandations et des conseils et un comité constitué de personnel administratif ou médical les examine et met en pratique les décisions approuvées. De nombreux autres départements et services médicaux, dont les soins infirmiers, le département de santé publique, le comité de lutte contre les infections, les programmes de vaccination et les services de santé dentaire, pourront tirer parti des services de conseil du CPT aussi bien dans le secteur public que dans le secteur privé. Elaboration de politiques et de procédures en matière de médicaments Le CPT est chargé d élaborer des politiques pharmaceutiques au sein de l établissement de santé. De telles politiques sont nécessaires pour contrôler correctement les aspects importants de la sélection, de l achat, de la distribution, de l utilisation et de l administration des médicaments. Le CPT représente un choix logique pour exécuter ces tâches car ses membres ont toute l expérience et la formation requises en matière de traitement pharmacologique et de distribution de médicaments. L élaboration des politiques et des procédures est en général la première tâche qui incombe au comité car elles serviront de base à ses autres fonctions. A part les politiques générales concernant l utilisation des médicaments, le comité devra mettre en place les politiques suivantes : Addition de nouveaux médicaments à la liste du formulaire Médicaments non inscrits sur la liste du formulaire Médicaments d utilisation restreinte Médicaments en cours d investigation Directives thérapeutiques standard et autres interventions destinées à améliorer l utilisation des médicaments Substitution par un médicament générique et substitution thérapeutique Ordres stop automatiques Bons de commande structurés et directives Représentants des laboratoires pharmaceutiques et documents promotionnels L élaboration de politiques et de procédures très complètes est déterminante pour la réussite du CPT. Ces politiques serviront de cadre pour la mise en œuvre des améliorations dans le domaine de la sélection et de l utilisation des médicaments.

16 CPT Participant (final).doc 16 Evaluation et sélection des médicaments pour la liste du formulaire L une des fonctions les plus importantes du CPT consiste à évaluer et sélectionner les médicaments en vue de leur inscription sur la liste du formulaire de l établissement de santé. L évaluation des médicaments, qui débouchera sur leur approbation ou sur leur rejet, exige de la part du comité expérience et engagement. L évaluation des médicaments nécessite une approche rigoureuse comportant l examen de la documentation relative à l efficacité, à l innocuité, à la qualité et au coût de tous les médicaments faisant l objet d une demande d inscription sur la liste du formulaire. Il est également nécessaire d instituer un système de réexamen périodique des médicaments inscrits sur la liste, du fait de l évolution constante des données qui peut se traduire par de nouvelles indications, de nouvelles informations concernant l efficacité et l innocuité, et des informations comparatives avec d autres médicaments. Le coût d un médicament, qu il s agisse d une nouvelle molécule ou d un générique inscrit sur la liste depuis des années, peut varier rapidement et doit être fréquemment réévalué. Le processus de prise de décision en matière de sélection des médicaments doit être cohérent et repose sur : Des données médicales factuelles Une prise en compte du contexte local Un processus d évaluation transparent L évaluation des médicaments à inscrire sur la liste du formulaire comporte également un examen des médicaments génériques et autres équivalents thérapeutiques, de façon à pouvoir établir, pour l hôpital ou l établissement de soins de santé primaires, la liste présentant le meilleur rapport coût-efficacité. Le processus d évaluation doit comprendre un examen de la littérature pharmaceutique primaire (en particulier sur les essais contrôlés randomisés), des directives thérapeutiques standard déjà publiées, des études pharmaco-économiques, des articles de mise au point, et des ouvrages de référence. Identification des problèmes d utilisation des médicaments Le CPT est chargé d évaluer en permanence et de façon systématique la qualité des soins (en ce qui concerne l utilisation des médicaments). Il est cependant fréquent que cette partie de son travail soit négligée. Le temps et l attention qui seront accordés en temps utile à cette activité auront des retombées importantes à long terme en ce qui concerne l amélioration de la qualité du traitement médicamenteux, l amélioration de l issue du traitement et la diminution des coûts pharmaceutiques. Plusieurs aspects de la gestion des produits pharmaceutiques doivent être évalués dans le but d identifier les problèmes d utilisation des médicaments : Acquisition et disponibilité des médicaments Distribution Prescription Dispensation Administration et utilisation Rapports de réactions indésirables Rapports d erreurs médicamenteuses Rapports de la surveillance de la résistance aux antimicrobiens

17 CPT Participant (final).doc 17 On peut utiliser de nombreuses méthodes pour évaluer la qualité des soins, dont les suivantes, qui seront examinées dans le cadre de ce cours : analyses ABC et VEN (médicaments vitaux, essentiels, non essentiels), analyse des doses journalières définies (DDD), analyse des données globales, indicateurs pour les établissements de santé, indicateurs de l utilisation des antimicrobiens à l hôpital, et études d évaluation de l utilisation des médicaments. Promotion des interventions visant à améliorer l utilisation des médicaments L usage irrationnel des médicaments, un problème fréquent dans tous les systèmes de santé et dans le monde entier, contribue à l insuffisance du résultat du traitement chez le patient et gaspille de précieuses ressources. La promotion et la mise en œuvre d interventions efficaces sont nécessaires pour assurer l usage rationnel des médicaments. Parmi les interventions importantes pour améliorer l utilisation des médicaments figurent : Programmes basés sur l éducation o Lettres et bulletins d information pharmaceutique o Formation en cours d emploi Programmes basés sur la gestion o Elaboration de directives thérapeutiques standard o Etudes d évaluation de l utilisation des médicaments o Programmes de pharmacie clinique o Bons de commande structurés et ordres stop automatiques Programmes basés sur la réglementation o Enregistrement des médicaments o Enregistrement des professionnels de santé o Enregistrement des points de vente de médicaments Gestion des réactions indésirables Le comité doit examiner à intervalles réguliers la question des réactions indésirables aux médicaments. Il s agit d un problème grave, dont l incidence va en augmentant avec le nombre de médicaments disponibles et le nombre de personnes qui y sont exposées. Aux Etats-Unis d Amérique, une revue des études prospectives a montré qu en 1994, on a observé 2,2 millions de cas de réactions indésirables parmi les patients hospitalisés (incidence de 6,7 %), avec un nombre de décès estimé à D autres études ont montré que les réactions indésirables étaient à l origine de 3 7 % du total des hospitalisations. Ces données prennent encore plus d importance si on tient compte du fait que les statistiques utilisées dans ces études n incluent pas les erreurs d administration, ce qui ne ferait qu augmenter encore l incidence totale de la morbidité et de la mortalité. Le CPT doit établir un plan pour l examen du problème des réactions indésirables, avec surveillance régulière, évaluation, notification, correction des problèmes identifiés et activités de prévention. Les médicaments nouvellement mis sur le marché peuvent poser un problème du fait de l insuffisance des connaissances et de l expérience clinique à leur sujet. La tendance actuelle qui consiste à mettre rapidement les médicaments sur le marché (selon une filière accélérée) augmente également l incidence des effets secondaires indésirables car ces nouveaux 5 Lazarou J, Pomeranz BH, Corey PN Incidence of Adverse Drug Reactions in Hospitalized Patients : A Meta-analysis of Prospective Studies. Journal of the American Medical Association 279(15):

18 CPT Participant (final).doc 18 médicaments n ont pas toujours été suffisamment testés avant leur libération par les autorités de réglementation. Les médicaments anciens peuvent avoir tout autant d effets secondaires, mais ceux-ci sont largement connus et, dans de nombreux cas, peuvent être prévus et évités. Gestion des erreurs médicamenteuses Les erreurs médicamenteuses peuvent survenir lors de la prescription d un médicament, de sa préparation et de sa dispensation par un pharmacien, de sa préparation et de son administration par un infirmier, ou lors de sa prise par le patient. Ce problème est largement répandu et touche toutes les catégories de personnes qui manipulent des médicaments. Les causes de ces erreurs sont nombreuses : manque de connaissances, fatigue du personnel, négligence, mauvaises procédures de distribution, erreur humaine. Des erreurs peuvent survenir dans n importe quel établissement, aussi «idéal» soit-il. Le CPT doit donc être équipé pour surveiller, évaluer et prévenir les erreurs médicamenteuses. Organisation d un CPT Un CPT est habituellement composé de professionnels de santé appartenant au personnel de l établissement médecins (avec des représentants des principales spécialités), pharmaciens, membres du personnel infirmier et représentants de l administration. Même si on obtient ainsi une bonne représentativité des divers secteurs de l établissement, il n existe pas de recommandation universelle quant à l inclusion de telle ou telle personne dans le comité. Mais comme celui-ci s intéresse principalement à ce que les médecins prescrivent et à la façon dont les pharmaciens sont impliqués dans le traitement médicamenteux et la logistique des médicaments, ces personnels devront avoir un poids important au sein du comité. Dans l idéal, un médecin bien connu et respecté devrait diriger le comité, avec un pharmacien comme co-président ou secrétaire général. Ces personnes devront être nommées par l administration de l établissement. L autorité du comité doit être reconnue au plus haut niveau du système de santé, et il doit bénéficier de tout le soutien nécessaire. La figure 1 montre l organisation classique d un CPT. Lors de l examen de certains médicaments, le comité peut inviter des spécialistes à participer aux réunions ; ceux-ci ne disposent toutefois pas du droit de vote. Des sous-comités peuvent être constitués pour accomplir des tâches spécifiques, par exemple l examen d une catégorie d antimicrobiens ou l élaboration d une stratégie de prévention des erreurs médicamenteuses. Il est très important que le comité se réunisse à intervalles réguliers, au moins trois à six fois par an. Si nécessaire, il pourra être amené à exiger la présence de ses membres aux réunions. Chaque réunion fera l objet d un compte rendu qui sera distribué aux services médicaux et infirmiers intéressés ainsi qu à la pharmacie de l établissement. Enfin, tous les objectifs, attributions, politiques, décisions et autres actions du CPT devront être documentés et archivés.

19 CPT Participant (final).doc 19 Figure 1. Organigramme d un comité pharmaceutique et thérapeutique Sous-comité des antimicrobiens De nombreux CPT ont estimé nécessaire de constituer un sous-comité spécialement chargé des antimicrobiens. Ce sous-comité a pour objectif d assurer que l établissement de santé peut disposer d antimicrobiens efficaces, sans danger et d un bon rapport coût-efficacité. Il assure aussi que les antibiotiques ne sont utilisés que lorsqu ils sont cliniquement indiqués, à la dose correcte et pendant la durée appropriée. Il doit également assurer que les patients prennent correctement ces médicaments, car une utilisation correcte peut influer considérablement sur l issue du traitement et sur la prévention de la résistance aux antimicrobiens. Les fonctions du sous-comité des antimicrobiens sont identiques à celles du CPT, mais mettent l accent sur les antimicrobiens. Dans l idéal, un sous-comité des antimicrobiens devrait : S occuper des questions relatives aux antimicrobiens, y compris leur prescription correcte Elaborer des politiques concernant l utilisation des antimicrobiens et les faire approuver par le CPT et le personnel médical ; les politiques devront comporter des sections spécifiques sur les méthodes visant à limiter et restreindre l utilisation des antimicrobiens à l hôpital et dans les établissements de soins de santé primaires Aider à évaluer et à choisir les antimicrobiens à inscrire sur la liste du formulaire Organiser des programmes éducatifs destinés au personnel de santé

20 CPT Participant (final).doc 20 Evaluer et surveiller les profils de sensibilité et de résistance aux antimicrobiens à l hôpital et dans les établissements de soins de santé primaires ; préparer des rapports mensuels sur ces activités et les distribuer aux services et professionnels de santé intéressés Comité de lutte contre les infections Le comité de lutte contre les infections supervise les programmes de l hôpital concernant la lutte contre les infections, leur prévention et leur surveillance. Il travaille en général indépendamment du CPT mais sollicite souvent ses conseils et avis. Les principales fonctions du comité de lutte contre les infections sont : Elaborer et recommander des politiques et des procédures relatives à la lutte contre les infections S occuper des questions relatives à la manipulation des aliments, du linge, aux méthodes de nettoyage, aux politiques en matière de visites et aux pratiques en relation avec les soins aux patients, y compris le lavage des mains et les vaccinations Se procurer et gérer les données et informations importantes en matière de bactériologie, y compris les données de la surveillance Reconnaître et étudier les flambées d infections à l hôpital et dans la communauté Eduquer et former les agents de santé, les patients ainsi que les aidants n appartenant pas au personnel médical La figure 2 montre la position de ces comités dans l organigramme de l établissement de santé. Figure 2. Organigramme de l établissement de santé

21 CPT Participant (final).doc 21 Principes directeurs des CPT Pour qu un CPT soit efficace, certains principes doivent être adoptés et observés dans l ensemble de ses activités et rapports. Ces mêmes principes peuvent être appliqués à tout comité ou à toute fonction du système de santé. Prise de décision transparente et indépendante o Critères et processus explicites o Documentation des activités o Absence de conflits d intérêts, notamment avec les laboratoires pharmaceutiques et les fournisseurs de médicaments o Elaboration et mise en pratique d une politique rigoureuse d éthique pour toutes les activités du comité Objectivité Approche basée sur les données factuelles et les niveaux de preuve Cohérence Le comité travaille de manière cohérente, en suivant des politiques et procédures établies. Les médicaments de la liste du formulaire et les directives thérapeutiques standard sont les mêmes dans tout le système de santé Travail axé sur l impact Les indicateurs de processus, d impact et de résultats montrent une amélioration des résultats des soins de santé Facteurs déterminants pour la réussite d un CPT établi de longue date ou nouvellement créé Etablir des buts et objectifs clairs Obtenir une large représentativité : prescripteurs, infirmiers, pharmaciens, personnel administratif N autoriser aucun lien du comité ou de ses membres avec les laboratoires pharmaceutiques ou les fournisseurs de médicaments Communiquer toutes les informations, politiques, procédures, recommandations et actions du CPT au personnel de l établissement Obtenir un statut officiel approuvé par l administration (directeur de l hôpital local et bureau régional de la santé) avec un soutien énergique au plus haut niveau ce point est très important Assurer que le président et les membres du comité sont des personnes motivées, respectées et dynamiques Acquérir le soutien des services médicaux et de la pharmacie de l établissement ainsi que des écoles professionnelles locales Prévoir des incitations en fonction du contexte

22 CPT Participant (final).doc 22 Questions éthiques Le comité doit fonctionner d une manière transparente et éviter tous conflits d intérêts avec les fabricants et distributeurs de médicaments et de fournitures médicales. Pour conserver son objectivité et sa crédibilité, le comité doit élaborer une politique rigoureuse d éthique et l observer strictement en tout temps. Le comité ne peut avoir avec les laboratoires pharmaceutiques aucune autre relation que purement professionnelle, de nature à encourager l acquisition de médicaments de qualité et la communication d informations objectives sur les produits. Suivi des performances du CPT Il existe des CPT dans de nombreux hôpitaux et dispensaires, mais nombre d entre eux ne s avèrent pas efficaces pour améliorer l utilisation des médicaments ou gérer leur distribution. Les indicateurs de processus et de résultats ci-dessous aideront à déterminer si un CPT est efficace et possède un impact positif. Indicateurs de processus : Le CPT possède-t-il un document écrit précisant ses attributions avec ses buts, ses objectifs, ses fonctions et sa composition? Un budget est-il attribué pour les fonctions du CPT? Quel est le pourcentage des membres du CPT qui assistent à plus de la moitié des réunions? Combien le CPT tient-il de réunions par an? Existe-t-il des critères documentés pour ajouter ou supprimer un médicament sur la liste du formulaire? Des directives thérapeutiques standard ont-elles été élaborées, adaptées, adoptées et mises en œuvre? Combien le CPT a-t-il présenté de programmes éducatifs pendant l année écoulée? Combien le CPT a-t-il réalisé d études d intervention destinées à améliorer l utilisation des médicaments? Combien le CPT a-t-il entrepris d études d évaluation de l utilisation des médicaments? Existe-t-il une politique documentée pour contrôler l accès des représentants des laboratoires pharmaceutiques et des documents promotionnels au personnel de l hôpital?

23 CPT Participant (final).doc 23 Indicateurs de résultats : Sélection des médicaments o Nombre de médicaments figurant sur la liste du formulaire de l hôpital o Pourcentage des médicaments prescrits figurant sur la liste du formulaire o Nombre d antimicrobiens figurant sur la liste du formulaire Qualité des prescriptions o Pourcentage de patients traités conformément aux directives thérapeutiques standard o Pourcentage de traitements médicamenteux satisfaisant aux critères des études d évaluation de l utilisation des médicaments Innocuité des médicaments : Taux annuels de mortalité et de morbidité dues aux conséquences indésirables de l utilisation des médicaments (réactions indésirables et erreurs médicamenteuses) Viabilité financière : Coût des activités du CPT par rapport aux économies réalisées grâce à l amélioration de l utilisation des médicaments et à la diminution du gaspillage Activité Examen des CPT des participants Pour commencer nos activités dans le cadre de ce programme de formation sur les CPT, il serait utile d examiner quels types de programmes réalise votre propre comité. Veuillez prendre quelques minutes pour répondre au questionnaire ci-après sur les comités pharmaceutiques et thérapeutiques (annexe 1). Après avoir rempli le questionnaire, détachezle de votre Guide du participant et remettez-le au modérateur de la session. Pendant cette activité, il sera demandé aux participants de présenter les divers problèmes et obstacles rencontrés lors de la création d un CPT et pendant son fonctionnement. Cette discussion est importante car elle permettra à l ensemble des participants et des formateurs de savoir quels sont les problèmes et obstacles réellement rencontrés et servira de guide pour la recherche de solutions possibles à quelques-uns d entre eux. Résumé Le comité pharmaceutique et thérapeutique doit être un organe dynamique, intégré et productif qui traite de toutes les questions concernant l utilisation des médicaments. Il peut jouer un rôle moteur dans la promotion de l usage rationnel des médicaments. Parmi les fonctions importantes du comité figurent :

24 CPT Participant (final).doc 24 Rôle de conseil auprès des services médicaux, de l administration et de la pharmacie Elaboration de politiques et de procédures pour l utilisation et la distribution des médicaments Evaluation et sélection des médicaments à inscrire sur la liste du formulaire et révision permanente de celle-ci Identification des problèmes d utilisation des médicaments Promotion d interventions efficaces pour améliorer l utilisation des médicaments, avec des activités basées sur l éducation, sur la gestion et sur la réglementation Gestion des réactions indésirables et des erreurs médicamenteuses Les facteurs déterminants pour la réussite d un CPT sont : Buts et objectifs clairs Large représentativité prescripteurs, infirmiers, pharmaciens, personnel administratif Absence de relations entre le CPT et les laboratoires pharmaceutiques ou les fournisseurs de médicaments Communication avec le personnel sur tous les aspects du travail du CPT information, politiques, procédures, recommandations et actions Statut officiel approuvé par l administration (locale et ministère de la santé) avec soutien énergique au plus haut niveau Président motivé, respecté et dynamique Promotion et soutien de la part des services médicaux et de la pharmacie ainsi que des écoles professionnelles locales Incitations en fonction du contexte

25 CPT Participant (final).doc 25 Annexe 1. Questionnaire sur les comités pharmaceutiques et thérapeutiques Nom Ville Nom de votre lieu de travail Région Veuillez remplir complètement le questionnaire ci-dessous. Si votre établissement de santé ne possède pas de CPT, veuillez indiquer si l activité mentionnée dans la question est réalisée par un autre organe au sein de l établissement. Questions sur les CPT Réponse Remarques Votre hôpital possède-t-il un Oui CPT? Non Si oui, depuis combien d années? Votre CPT possède-t-il un sous-comité des antimicrobiens? Votre hôpital possède-t-il un comité de lutte contre les infections? Quelles sont les principales fonctions de votre CPT? Votre CPT possède-t-il des directives et des procédures régissant ses fonctions? Quels membres du personnel professionnel sont représentés dans le comité? Veuillez les énumérer En général, combien de membres assistent aux réunions du CPT? Veuillez indiquer quels sont ceux qui y assistent régulièrement Qui remplit les fonctions de président du CPT? Nombre d années Oui Non Oui Non Oui Non Qui remplit les fonctions de secrétaire? Selon quelle fréquence le CPT se réunit-il? Quels sont les sujets abordés lors des réunions ordinaires du CPT?

26 CPT Participant (final).doc 26 Les réunions du CPT fontelles l objet d un compte rendu? Votre hôpital possède-t-il une liste de médicaments pour le formulaire? Votre comité évalue-t-il en routine de nouvelles demandes d inscription sur la liste du formulaire ou la liste des médicaments essentiels? Votre comité réexamine-t-il régulièrement la liste du formulaire pour assurer que les médicaments les meilleurs sur le plan de l efficacité, de l innocuité et du rapport coût-efficacité sont disponibles? Combien d entités chimiques y a-t-il dans votre liste du formulaire? Combien de médicaments y a-t-il dans votre liste du formulaire (y compris les différentes formulations et différentes spécialités correspondant à une même entité chimique)? Selon quelle fréquence approximative les prescripteurs prescrivent-ils des médicaments qui ne figurent pas sur la liste du formulaire? Y a-t-il un centre d information sur les médicaments dans votre hôpital? Oui Non Oui Non Oui Non Oui Non Oui Non Si non, votre hôpital prévoitil d en instituer un? Quelles sont les sources d information pharmaceutique utilisées pour évaluer les médicaments à inscrire sur la liste du formulaire? (Veuillez indiquer toutes les sources.)

27 CPT Participant (final).doc 27 Votre CPT dispose-t-il d une connexion Internet pour la recherche d informations sur les médicaments? Qui a obtenu les sources d information sur les médicaments pour votre hôpital et quand? Quel est le rôle des laboratoires pharmaceutiques ou des fournisseurs de médicaments dans l information sur les nouveaux médicaments et la promotion des médicaments dans votre établissement? Votre CPT a-t-il établi une politique pour l évaluation des réactions indésirables aux médicaments? Votre CPT a-t-il établi une politique pour assurer la qualité des produits? Votre CPT participe-t-il à l évaluation des coûts des médicaments? Votre CPT a-t-il établi des méthodes pour l évaluation périodique de l utilisation des médicaments à l hôpital? Si oui, quelles sont les méthodes utilisées? Le comité a-t-il détecté des problèmes concernant l utilisation des médicaments? Si oui, veuillez décrire ces problèmes. Votre CPT a-t-il des programmes ou des stratégies pour améliorer les problèmes d utilisation des médicaments? Quelles sont ces stratégies? Votre CPT participe-t-il à la préparation des spécifications techniques pour les acquisitions de médicaments? Oui Non Oui Non Oui Non Oui Non Oui Non Oui Non Oui Non Oui Non

28 CPT Participant (final).doc 28 Veuillez indiquer quelques réalisations majeures de votre comité. Quels sont les principaux problèmes que rencontre votre comité? Qu aimeriez-vous voir accomplir par votre comité?

29 CPT Participant (final).doc 29 SESSION 2. ÉLABORATION ET TENUE À JOUR D UNE LISTE DU FORMULAIRE Objectif et contenu La session 2 a pour but de fournir des informations sur le système du formulaire et son fonctionnement dans le cadre du comité pharmaceutique et thérapeutique (CPT). Les sujets abordés lors des discussions seront l élaboration et la tenue à jour d une liste de médicaments pour le formulaire (liste du formulaire), les critères d évaluation des médicaments à inscrire sur la liste, et les ressources en matière d information pharmaceutique. Environ 50 % de tous les médicaments actuellement sur le marché font double emploi ou sont d un intérêt limité, ce qui oblige le système de santé à établir lui-même des procédures de sélection complexes pour que soient fournis les médicaments les meilleurs sur le plan de l efficacité, de l innocuité et du rapport coût-efficacité. Le problème de la sélection d un nombre excessif de médicaments ne pourra que s aggraver du fait que de plus en plus de médicaments sont mis sur le marché par les fabricants et les distributeurs dans le but de réaliser le maximum de profit. Les avantages d une sélection appropriée des médicaments sont nombreux : amélioration des traitements médicamenteux, diminution des réactions indésirables, amélioration de l efficience des procédures d acquisition des médicaments et de gestion des stocks, et réduction du coût global des soins de santé. Objectifs A la fin de cette session, les participants seront capables de : Définir le concept de système du formulaire Comprendre les principes de base de la gestion d une liste du formulaire Décrire les avantages d un système du formulaire fonctionnant efficacement Identifier les critères utilisés pour la sélection des médicaments Décrire les ressources de base en matière d information pharmaceutique pour l évaluation des médicaments Préparation et matériel Lire : Guide du participant Managing Drug Supply, Chapitre 10 : «Managing Drug Selection» Managing Drug Supply, Chapitre 11 : «Treatment Guidelines and Formulary Manuals»

30 CPT Participant (final).doc 30 Pour en savoir plus American Society of Health-System Pharmacists ASHP Guidelines on Formulary System Management. Bethesda, MD : ASHP. Management Sciences for Health Manual for the Development and Maintenance of Hospital Drug Formularies. Rational Pharmaceutical Management Project. Arlington, VA : MSH. Organisation mondiale de la Santé WHO Model Formulary. Genève : OMS. Organisation mondiale de la Santé The Selection and Use of Essential Medicines. WHO Technical Report Series, N 946. Genève : OMS. Définitions clés Liste du formulaire Liste de médicaments approuvés pour utilisation dans le système de santé par des prescripteurs autorisés. Formulaire Document décrivant les médicaments disponibles pour utilisation à l hôpital et dans les dispensaires (contient des informations sur les indications, la posologie, la durée du traitement, les interactions médicamenteuses, les précautions d emploi et les contreindications). Système du formulaire Système d évaluation et de sélection périodiques de médicaments pour la liste du formulaire, de tenue à jour de la liste et de production de l information sous forme d un manuel (le formulaire) ou d une liste appropriés. Introduction Les médicaments essentiels sont ceux qui satisfont les besoins prioritaires de la population en matière de soins de santé. Ils sont choisis en fonction de la prévalence locale des maladies et des données concernant leur efficacité, leur innocuité et leur rapport coût/efficacité comparatif. Les médicaments essentiels doivent être disponibles à tout moment dans le cadre d un système de santé opérationnel, en quantité suffisante, sous la forme pharmaceutique appropriée, avec une qualité assurée et accompagnés d une information adéquate, et à un prix accessible pour les individus et la communauté. 6 Les listes du formulaire ou les listes des médicaments essentiels et les systèmes du formulaire sont les éléments fondamentaux du travail des CPT. La liste du formulaire comporte de nombreux avantages car elle permet d assurer des soins de meilleure qualité à un coût plus faible grâce à l amélioration de la sélection des médicaments et à leur usage rationnel. Le système du formulaire améliore également l efficacité des programmes d acquisition des médicaments et de gestion des stocks. Un système du formulaire, s il est complet et dynamique, comporte de nombreux avantages pour les hôpitaux et établissements de soins de santé primaires : 6 Voir le site Internet de l OMS : (Novembre 2007).

31 CPT Participant (final).doc 31 Des médicaments approuvés et efficaces, que tous les praticiens seront tenus d utiliser. o Seuls les produits ayant la meilleure efficacité et la meilleure innocuité seront disponibles. o Les médicaments disponibles auront été évalués de façon systématique. o Les médicaments seront choisis et approuvés pour le traitement des maladies prévalentes dans la région ou le pays. o Les médecins pourront acquérir une meilleure expérience avec un nombre réduit de médicaments. La formation sera facilitée car l enseignement portera sur un plus petit nombre de médicaments. Un traitement médicamenteux dont le coût général sera plus faible o Les médicaments inefficaces et coûteux ne seront pas disponibles. o Les médicaments les plus efficaces seront disponibles pour traiter les problèmes de santé courants, d où un nombre plus faible de visites, des résultats améliorés et par conséquent des coûts plus faibles. o Le coût des stocks sera réduit. Un approvisionnement régulier en médicaments o La gestion et la régulation du nombre de médicaments et l amélioration des systèmes d acquisition et de gestion des stocks permettront de commander un plus petit nombre de médicaments en plus grandes quantités. o Ces mesures renforceront la concurrence et favoriseront les économies d échelle en ce qui concerne l assurance de la qualité, les acquisitions, l entreposage, la distribution et la dispensation des médicaments, d où une amélioration de leur disponibilité. o Il y aura moins de gaspillage d argent, ce qui permettra des achats plus rationnels de médicaments essentiels et une meilleure disponibilité. Le CPT et le système du formulaire entraînent l ensemble du système de santé dans le sens d une amélioration des résultats des traitements et d une réduction des coûts. Chaque étape du système du formulaire conduit à une plus grande efficience, avec une meilleure utilisation des ressources limitées dont dispose le système de santé. Principes de gestion d une liste du formulaire La liste du formulaire est une liste de médicaments révisée à intervalles réguliers et qui reflète les choix actuels du personnel médical. Le système du formulaire utilise le personnel médical et celui de la pharmacie pour évaluer et sélectionner, parmi les nombreux médicaments disponibles, les produits les meilleurs sur le plan de l efficacité et de l innocuité, de qualité appropriée, et disponibles à un prix raisonnable. Une fois établie, la liste du formulaire doit répondre aux principes suivants :

32 CPT Participant (final).doc 32 Les médicaments seront choisis en fonction des besoins de la communauté ; ils devront traiter les maladies et affections identifiées au niveau local. Les médicaments sélectionnés pour la liste du formulaire seront les «médicaments de choix». La liste du formulaire devra comprendre un nombre limité de médicaments, c est-àdire uniquement ceux qui sont nécessaires aux besoins de l hôpital ou du dispensaire ; il ne doit pas y avoir de doublons (produits équivalents sur le plan thérapeutique). Les dénominations communes internationales ou DCI (c est-à-dire les noms génériques) devront être utilisées. Les associations médicamenteuses en proportions fixes ne devront être utilisées que dans des indications éprouvées (par exemple pour le traitement de la tuberculose). Les médicaments doivent être choisis sur la base de critères explicites : efficacité démontrée, innocuité, qualité et coût. La liste du formulaire doit être compatible avec toute autre liste nationale ou régionale et avec les directives thérapeutiques standard approuvées. L accès des médicaments devra être limité aux praticiens de niveau approprié. Tenue à jour d un système du formulaire Le processus de tenue à jour de la liste du formulaire repose sur deux éléments clés : a) les additions et suppressions de médicaments, et b) le réexamen de catégories thérapeutiques. Les additions et les suppressions devront se faire suivant des politiques et procédures spécifiques élaborées pour le CPT. Il faudra établir une méthodologie transparente pour ces décisions importantes concernant l addition ou la suppression d un médicament. Voir dans la section ciaprès «Processus de sélection des nouveaux médicaments» les critères recommandés pour l addition de médicaments à la liste du formulaire. Le réexamen systématique de catégories thérapeutiques est une procédure importante pour tenir la liste du formulaire à jour. Il consiste à évaluer une série complète de médicaments (par exemple les antibiotiques de la famille des céphalosporines). On évalue ainsi de façon systématique les médicaments figurant sur la liste du formulaire de sorte que la totalité de la liste soit passée en revue tous les deux à trois ans. C est une tâche difficile, mais qui permet de procéder à l examen et à l analyse des médicaments de la liste, opération nécessaire et très importante dans un domaine médical en évolution rapide. Tout nouveau médicament qui présente un avantage par rapport à ceux actuellement sélectionnés devra être évalué et son inscription sur la liste envisagée. Les médicaments qui ne sont plus utilisés ou pour lesquels on n a pas de preuves suffisantes d efficacité, d innocuité et de qualité devront faire l objet d une recommandation en vue de leur suppression de la liste. Les médicaments qui ne répondent plus aux critères de coût-efficacité devront être évalués et supprimés dès qu une alternative acceptable aura été trouvée. Pour tenir la liste du formulaire à jour, il faut prévoir des réunions à intervalles réguliers, auxquelles les membres du CPT devront assister. Dans l idéal, le comité devrait se réunir une

33 CPT Participant (final).doc 33 fois par mois ou, au strict minimum, tous les quatre mois. Avec des intervalles plus longs l ordre du jour serait trop chargé et il serait difficile d accomplir les tâches indispensables. Chaque réunion devra avoir un ordre du jour décrivant exactement quels points seront abordés en séance. Elle fera l objet d un compte rendu qui sera examiné lors de la réunion ordinaire suivante. En règle générale, un CPT efficace s acquittera des tâches suivantes lors de chaque réunion : Décisions concernant les médicaments dont l addition ou la suppression ont été demandées (dans la plupart des cas, l addition d un nouveau médicament entraîne la suppression d un médicament analogue de la liste) Examen systématique de groupes ou de classes thérapeutiques par un médecin ou un pharmacien compétent Examen des activités visant à identifier et résoudre les problèmes d utilisation des médicaments Sans un tel processus de mise à jour, la liste du formulaire risquerait de ne plus contenir que des médicaments anciens et de ne pas être représentative des produits les plus efficaces dont on dispose actuellement. Il incombe au CPT de faire en sorte que cet examen soit effectué à intervalles réguliers. Processus de sélection des nouveaux médicaments La sélection des médicaments à inscrire sur la liste du formulaire doit se faire suivant des politiques et procédures soigneusement élaborées, de façon à déterminer quels sont les médicaments les plus utiles. Ces politiques devront être suivies de manière systématique et rigoureuse chaque fois qu une évaluation devra être réalisée. 1. Une demande d addition d un médicament à la liste du formulaire, qui ne peut être présentée que par un médecin ou un pharmacien, se fait en remplissant un imprimé «Demande d addition ou de suppression». Le médecin ou le pharmacien devra communiquer les informations suivantes : Liste des actions pharmacologiques particulières du médicament Information expliquant pourquoi le médicament en question est supérieur aux médicaments figurant actuellement sur la liste du formulaire Documentation démontrant l intérêt de l utilisation du médicament Information sur tout appui financier reçu du fournisseur ou d une autre organisation 2. Les ressources en informations pharmaceutiques sont consultées : littérature primaire, bulletins internationaux, directives thérapeutiques standard, ouvrages de référence, sources sur Internet. Toutes les sources d information doivent être fiables et impartiales. 3. L évaluation est réalisée au moyen de critères établis (voir «Critères de sélection des nouveaux médicaments» ci-dessous).

34 CPT Participant (final).doc La monographie d information sur le médicament est rédigée. Elle devra comprendre des détails sur le médicament, obtenus de plusieurs sources d information. Au minimum, la monographie devra comprendre les rubriques suivantes : Pharmacologie Pharmacocinétique Efficacité comparée avec un placebo et avec d autres médicaments Analyse des essais cliniques Réactions indésirables Interactions médicamenteuses Comparaison de coûts Sources d approvisionnement (pour assurer la disponibilité du médicament) 5. Des recommandations pour la liste du formulaire sont élaborées. Après une recherche documentaire approfondie, le CPT devra formuler des recommandations sur le médicament en se basant sur des données factuelles. Les recommandations devront mentionner les formes pharmaceutiques et les dosages qui seront achetés. Si un fabricant ou un fournisseur particulier est indispensable en raison de problèmes de biodisponibilité, les recommandations doivent en faire état. Des directives spécifiques pour l administration ou l utilisation du médicament doivent également figurer dans ces recommandations. 6. Des avis et recommandations d experts devront être obtenus auprès de médecins et pharmaciens réputés et respectés. Ces avis doivent seulement compléter (et non remplacer) les informations recueillies lors de la recherche documentaire. 7. Le CPT prend une décision concernant la liste du formulaire (lors de sa réunion). L information doit être présentée au CPT lors d une réunion ordinaire. Le CPT doit également voter sur les recommandations présentées par la personne qui a procédé à l évaluation du médicament. 8. Les résultats de l évaluation et les recommandations et actions du CPT devront être diffusés auprès du personnel de santé sous forme de compte rendu ou d une circulaire d information, ou lors de réunions de départements. Critères de sélection des nouveaux médicaments La sélection des médicaments à inscrire sur la liste du formulaire est la fonction la plus importante du système du formulaire. Ce processus, multifactoriel, conduit à introduire les meilleurs médicaments dans le système de santé. Les critères ci-dessous sont les principaux points à examiner lors de l évaluation de toute nouvelle demande d addition d un médicament à la liste du formulaire : Tableau de morbidité dans le pays Efficacité et efficacité relative Innocuité Qualité Coût et rapport coût-efficacité Médicaments déjà connus Disponibilité de personnel de santé pour gérer le médicament Disponibilité de ressources financières

35 CPT Participant (final).doc 35 Tableau de morbidité Il faut étudier soigneusement le tableau de morbidité dans la région avant d ajouter ou de supprimer un médicament. Les médicaments inscrits sur la liste du formulaire ne doivent être approuvés qu après confirmation d un besoin réel pour traiter les maladies et affections connues dans la communauté. Les directives thérapeutiques standard doivent être examinées afin de déterminer quels sont les médicaments appropriés pour les affections qui y sont mentionnées. Efficacité Une efficacité démontrée est l un des critères les plus importants lors de la sélection des nouveaux médicaments à inscrire sur la liste du formulaire. Les méthodes qui permettent d évaluer de façon approfondie l efficacité d un médicament seront présentées au cours des prochaines sessions. L information qui accompagne un nouveau médicament notice de conditionnement, documentation fournie par le laboratoire pharmaceutique et documents publicitaires ne constitue pas toujours l information impartiale dont on a besoin pour évaluer le médicament en question. Un examen exhaustif des articles publiés dans des revues, notamment sur les essais contrôlés randomisés et les méta-analyses, fournira la meilleure information objective. L examen des données publiées dans des revues systématiques, par exemple dans la base de données de la Cochrane Collaboration, dans des lettres d information ou des bulletins internationaux d information pharmaceutique, et dans des manuels récents fournira des données supplémentaires concernant l efficacité du produit. Il faut procéder à une évaluation soigneuse de toutes les sources d information pour assurer que les preuves d efficacité sont étayées par les données de la littérature, et sont exactes et impartiales. Innocuité Pour déterminer l innocuité d un médicament, il faut être très attentif à l information existante sur le médicament et aussi aux données de la surveillance après commercialisation (communiquées par le fabricant ou l agence de réglementation pharmaceutique). La liste du formulaire doit comprendre des médicaments ayant un excellent dossier d innocuité, mais il n est pas toujours possible de se les procurer. Il faut procéder à une évaluation soigneuse du rapport risque-bénéfice pour tous les médicaments avant de les ajouter à la liste. Le coût du traitement des réactions indésirables est élevé, à la fois en termes monétaires et en baisse de la qualité des soins. Tout doit être fait pour évaluer le dossier d innocuité du médicament et son potentiel de réactions indésirables. De plus amples informations sur l innocuité des médicaments seront présentées au cours de la session 4 : «Evaluation et gestion de l innocuité des médicaments». Qualité La qualité d un médicament qui fait l objet d une demande d addition à la liste du formulaire est importante. Des médicaments de qualité insuffisante, lorsqu ils sont administrés aux patients, peuvent avoir des effets indésirables, par exemple : Absence d effet thérapeutique

36 CPT Participant (final).doc 36 Réactions toxiques et indésirables Gaspillage de ressources financières Perte de crédibilité des services de santé Avant d ajouter un médicament à la liste du formulaire, le CPT doit déterminer si les caractéristiques de qualité suivantes peuvent être assurées par le système de santé : Identité : les principes actifs sont présents dans la forme pharmaceutique. Pureté : le médicament ne contient pas de contaminants. Activité : le médicament contient suffisamment, mais pas trop, de principe actif. Uniformité de la forme pharmaceutique : la consistance, la couleur, la forme et la taille des comprimés, gélules et capsules, crèmes et liquides ne varient pas d une dose à l autre. Biodisponibilité : il s agit de la vitesse et du taux de passage dans la circulation sanguine d un médicament administré sous une certaine forme ; un même médicament produit par différents fabricants peut avoir une biodisponibilité différente. Stabilité : pour être utile, un produit pharmaceutique doit conserver ses propriétés dans des limites spécifiées. Le but d un programme d assurance de la qualité dans un hôpital ou un dispensaire est d assurer que tout médicament parvenant à un patient est sans danger, efficace et répond aux normes de qualité. Un programme complet d assurance de la qualité comprend à la fois des activités techniques et des activités de gestion, depuis la sélection du médicament jusqu à son utilisation chez le patient. En plus du CPT, de nombreux secteurs du système de santé peuvent participer à l assurance de la qualité : service des achats, pharmacie, services médicaux, soins infirmiers. L assurance de la qualité d un produit comporte deux volets : Se procurer des produits de qualité qui soient efficaces et sans danger, grâce à des procédures structurées de sélection et d acquisition Maintenir la qualité des produits grâce à des conditions appropriées de stockage, de distribution, de surveillance et de prescription Un programme complet d assurance de la qualité des médicaments suppose que le service des achats, la pharmacie, le magasin et le CPT garantissent les points suivants : Des fournisseurs répondant à des normes de qualité acceptables sont choisis. Les normes de qualité minimales sont remplies ou dépassées et les tests appropriés sont réalisés sur le produit final. La qualité des produits est maintenue lors de leur reconditionnement. Les conditions de stockage et de transport sont adéquates.

37 CPT Participant (final).doc 37 Les problèmes de qualité des produits signalés par les prescripteurs, dispensateurs et consommateurs sont documentés, analysés et corrigés. De plus amples informations sur la qualité des médicaments seront présentées au cours de la session 5 : «Assurance de la qualité des médicaments». Coût et rapport coût-efficacité Le coût d un médicament par rapport à ses avantages est un aspect important qui doit être pris en compte pour tout nouveau produit. Un médicament d efficacité incertaine ou présentant peu d avantages pour un coût élevé aura un rapport coût-efficacité défavorable. Un nouvel antihypertenseur ayant une bonne efficacité relative, une incidence plus faible de réactions indésirables et un coût global plus faible que les médicaments figurant déjà sur la liste du formulaire aurait ainsi un excellent rapport coût-efficacité. Un tel médicament serait donc bien placé pour être ajouté sur la liste du formulaire. Lorsqu un nouveau médicament ayant une efficacité égale et peut-être moins d effets secondaires mais à un coût plus élevé fait l objet d une demande d addition sur la liste du formulaire, la décision devient plus compliquée. De plus amples informations sur la détermination du coût des médicaments seront présentées au cours de la session 6 : «Evaluation du coût des médicaments». Médicaments déjà connus Dans l idéal, les médicaments choisis pour la liste du formulaire sont des produits déjà connus, sur le marché depuis des années et pour lesquels on dispose d une expérience clinique suffisante pour étayer leur profil pharmacologique. Cet idéal ne peut être atteint pour tous les médicaments de la liste du formulaire, mais il doit être l un des paramètres de base à examiner lorsqu il s agit d ajouter un médicament à la liste. Disponibilité de personnel approprié Il est important de disposer de personnel de santé ayant l expérience, la formation et les références requises pour utiliser ces médicaments. Tout médicament, quelles que soient son efficacité et son innocuité, doit être envisagé par rapport au personnel qui pourra réellement l utiliser. Par exemple, certains antirétroviraux devront être limités aux établissements disposant de médecins qualifiés pour en assurer la prescription et la surveillance. Un système de prescription à plusieurs niveaux est utile lorsque l établissement possède des praticiens de divers niveaux d expérience et de qualification. Par exemple, l utilisation de la vancomycine doit être limitée aux médecins les plus expérimentés et ne doit pas être laissée aux prescripteurs de niveau intermédiaire ; les antinéoplasiques doivent être de même limités aux établissements disposant de praticiens expérimentés en oncologie. Disponibilité de ressources financières Le système de santé doit pouvoir disposer de ressources financières suffisantes pour acheter le médicament et en maintenir des stocks appropriés pendant une durée indéfinie. Il est donc nécessaire de procéder à une analyse approfondie des coûts avant d accepter un médicament pour la liste du formulaire. Si les ressources ne sont pas suffisantes pour assurer un approvisionnement régulier, alors le médicament ne doit pas être accepté. Des achats irréguliers d un médicament trop coûteux pour le système ne peuvent qu affaiblir la qualité des services médicaux en ne permettant pas d assurer la continuité des soins. Par exemple, l addition d un nouvel inhibiteur calcique coûteux pour le traitement de l hypertension devra

38 CPT Participant (final).doc 38 être mise en question si les ressources financières ne permettent pas un approvisionnement régulier. Le stockage intermittent d un tel médicament nuirait à la continuité des soins et donc à leur qualité. Médicaments hors liste La plupart des systèmes du formulaire sont conçus comme des systèmes «ouverts», c est-àdire qu ils permettent l introduction de médicaments qui ne figurent pas sur la liste du formulaire (médicaments hors liste), de façon limitée, en général pour un seul patient. Un système «fermé» traduit en revanche le choix du CPT d exclure tout médicament hors liste sous quelque forme que ce soit. Les médicaments hors liste sont en général nécessaires, en quantités limitées, pour des patients qui ont besoin d un traitement spécialisé ou ceux qui ont été stabilisés par de tels médicaments dans le cadre d un traitement prescrit en dehors du système de santé. Il est important de contrôler les médicaments hors liste car tout système ouvert finira par poser des problèmes et interférer avec la gestion du système du formulaire. L utilisation d un grand nombre de médicaments hors liste sera coûteuse, et comme il se pourra qu ils n aient pas fait l objet d un processus d évaluation complet, ils risqueront d être peu efficaces ou de comporter des risques. La gestion des médicaments hors liste consiste à : Limiter le nombre de médicaments hors liste En limiter l accès à des prescripteurs de niveau approprié Tenir un registre de toutes les demandes de médicaments hors liste Examiner et discuter fréquemment cette question lors des réunions du CPT Il est nécessaire d avoir des politiques et procédures concernant l achat de ces médicaments, et le CPT doit exercer un suivi attentif de tous les médicaments hors liste de façon à en limiter l emploi. Médicaments d utilisation restreinte Les médicaments d utilisation restreinte sont ceux qui correspondent à un besoin précis dans un service spécialisé du système de santé. Ces médicaments doivent être définis par le CPT afin d en limiter l emploi. Ce sont par exemple : Certains antibiotiques contre des maladies infectieuses (par exemple la ceftriaxone) Des neuroleptiques, pour utilisation par des professionnels de la santé mentale (par exemple, l utilisation de la rispéridone peut être limitée aux psychiatres) Des antinéoplasiques, pour utilisation par des médecins ayant des connaissances spécialisées dans ce domaine Le recours aux médicaments d utilisation restreinte nécessite une surveillance et une évaluation attentives. La surveillance doit assurer que ces médicaments sont administrés aux patients appropriés et prescrits par des praticiens autorisés, et doit également assurer le suivi des patients ainsi traités.

39 CPT Participant (final).doc 39 Dénominations communes internationales pour les médicaments L utilisation des dénominations communes internationales (DCI), c est-à-dire des noms génériques, est encouragée dans toutes les listes de médicaments pour le formulaire, les monographies d évaluation et toutes autres communications en rapport avec les médicaments. La DCI est le nom officiel du médicament, quel qu en soit le fabricant ou le distributeur. Les systèmes du formulaire qui utilisent les noms génériques trouveront que cette pratique améliore l efficacité et entraîne moins de confusions quant à la nature exacte des produits inscrits sur la liste. Au lieu de se trouver avec 10 à 20 noms de spécialités (ou même plus) pour chaque entité pharmaceutique, il n y en a qu un. Ce système peut en outre renforcer tout programme de substitution thérapeutique ou générique qui pourrait exister. Ressources en matière d information pour l évaluation des nouveaux médicaments Il est indispensable de disposer de ressources adéquates pour se procurer les informations qui permettront d évaluer l efficacité, l innocuité, la qualité et le coût d un médicament. La présente section donne des renseignements de base sur les principales sources reconnues d information pharmaceutique. Les sources d information pharmaceutique se divisent en trois catégories : littérature primaire, secondaire et tertiaire. Sources de littérature primaire o Articles de revues et études non publiées, qui peuvent être obtenus directement dans les revues ou auprès de services qui fournissent les articles en version intégrale o Avantage : représentent l information la plus complète sur un sujet donné car le lecteur dispose de toutes les données qui figurent dans l article o Inconvénient : le lecteur doit avoir les compétences requises pour évaluer l article et disposer du temps nécessaire pour le lire et en analyser le contenu Sources de littérature secondaire o Services d indexation et de résumés qui fournissent des résumés des articles ; ces informations sont habituellement publiées dans des bulletins, dans des bases de données sur CD-ROM et sur les sites de services d information en ligne o Avantage : information facilement accessible et de lecture aisée o Inconvénient : délai entre la parution de l article original et la publication de son résumé dans un bulletin ou par un service d information Sources de littérature tertiaire o Manuels publiés, qui peuvent être une excellente source d information s ils sont eux-mêmes établis à partir de sources fiables et récentes

40 CPT Participant (final).doc 40 o Avantage : information facilement accessible, et dont la lecture et l assimilation prennent peu de temps o Inconvénients : absence d accès aux sources d information originales, biais introduits par les rédacteurs de l ouvrage, et information déjà dépassée lors de la parution de l ouvrage du fait des délais de publication On trouvera ci-dessous une liste de revues et documents représentatifs. Il en existe d autres, mais ceux qui sont mentionnés ici sont généralement considérés comme représentatifs d excellentes sources d information. Certaines revues comme le New England Journal of Medicine (NEJM) et le Journal of the American Medical Association (JAMA) ont une politique de mise à disposition gratuite des articles originaux six mois après leur publication. Sources de littérature primaire o British Medical Journal (BMJ) o Lancet o NEJM o JAMA o Annals of Internal Medicine o American Journal of Health-System Pharmacy (AJHP) Sources de littérature secondaire o Medical Letter o Australian Prescriber o Journal Watch o MEDLINE/PUBMED abstracts o EMBASE abstracts o Cochrane Library (résumés et évaluations) o International Pharmaceutical Abstracts o International Society of Drug Bulletins Sources de littérature tertiaire o Martindale : The Extra Pharmacopoeia o British National Formulary o United States Pharmacopeia Dispensing Information (USP DI) Drug Information for the Health Care Professional o American Hospital Formulary Service (AHFS) Ressources sur Internet o MEDLINE : o OMS : o U.S. Centers for Disease Control and Prevention : o U.S. National Institutes of Health : o U.S. Food and Drug Administration : o Cochrane Collaboration : o Agency for Healthcare Research and Quality : o Autres : une liste complète sera communiquée pendant le cours

41 CPT Participant (final).doc 41 Dans l idéal, l hôpital devra avoir accès, sous une forme ou une autre, à un service d information pharmaceutique pour traiter les demandes d addition de nouveaux médicaments à la liste du formulaire. A défaut, un pharmacien ou un médecin peut procéder aux évaluations nécessaires s il dispose de suffisamment de temps et d un accès à au moins quelques-unes des ressources mentionnées ci-dessus. Les pharmaciens constateront qu en utilisant le maximum de ressources à leur disposition, ils seront à même de produire une évaluation complète. En ce qui concerne l information en provenance des laboratoires pharmaceutiques, le lecteur devra faire preuve d une certaine prudence en raison de biais possibles. Nombre d articles et de documents peuvent contenir des informations utilisables, mais il est fréquent que les résultats présentés soient favorables au produit du fabricant. Les participants devront noter le changement radical que représente l accès à l information pharmaceutique sur Internet. Bien que dans de nombreuses parties du monde ce moyen de communication ne soit pas toujours accessible aux médecins et pharmaciens, tout doit être mis en œuvre pour en faire une réalité. Les sources d information sur Internet sont pratiquement infinies. La qualité des rapports d évaluation des médicaments peut s en trouver améliorée et, avec une certaine expérience, l évaluation pourra également être plus rapide. L Internet peut aussi contenir des informations de qualité médiocre, et il faut donc être prudent lors de son utilisation. Le formulaire Le formulaire lui-même est la publication qui rassemble en un livre ou une brochure toutes les données concernant les médicaments inscrits sur la liste. Il n existe pas de norme pour sa présentation et son contenu, mais dans l idéal il devrait comprendre des listes des médicaments classés par ordre alphabétique et par catégories thérapeutiques, et une section sur l utilisation des médicaments avec les doses, contre-indications, effets secondaires, interactions médicamenteuses et prix. Le formulaire doit contenir une section sur les médicaments de choix et leurs alternatives pour le traitement des affections courantes dans la région. Ce manuel n est pas destiné à rester sur une étagère. Il doit être de petit format (format de poche) pour que les praticiens puissent l avoir en tout temps avec eux. Il doit être facile à consulter, avec un index permettant de trouver rapidement l information recherchée. Un formulaire complet doit contenir les rubriques ci-dessous. Le CPT devra évaluer ces différentes rubriques et ne faire figurer que les plus appropriées dans son formulaire. Informations de base : Liste du formulaire (ou liste des médicaments essentiels) : listes par ordre alphabétique et par catégorie thérapeutique Informations sommaires sur chaque médicament (= monographie) o Nom générique o Formes et dosages o Indications o Contre-indications

42 CPT Participant (final).doc 42 o Précautions d emploi o Effets secondaires o Posologie o Mode d emploi et mises en garde o Interactions avec les autres médicaments, les aliments et les examens de laboratoire Informations diverses : Informations supplémentaires sur les médicaments o Prix o Catégorie de réglementation o Instructions de stockage o Information destinée aux patients o Information figurant sur l étiquette et dans la notice o Noms de spécialités et synonymes Directives de prescription et de dispensation o Techniques de prescription rationnelle o Principes de la rédaction d une ordonnance o Guide des quantités à dispenser o Spécifications pour les médicaments soumis à contrôle o Spécifications pour la notification des réactions indésirables o Directives de dispensation o Liste des étiquettes et encadrés de précautions d emploi et mises en garde o Tableaux des interactions médicamenteuses courantes Protocoles thérapeutiques o Directives pour l administration par voie intraveineuse o Médicaments utilisés pendant la grossesse et l allaitement o Médicaments utilisés chez l insuffisant rénal o Directives concernant les intoxications o Prescription chez les sujets âgés Autres informations o Tables d équivalence des mesures o Imprimé pour la notification des réactions indésirables o Imprimé pour le rapport sur la qualité du produit o Imprimé pour les demandes d addition ou de suppression d un médicament sur la liste du formulaire o Imprimés pour les demandes d utilisation de médicaments hors liste o Abréviations o Index : un index complet de toutes les rubriques du formulaire est indispensable. Du fait de la complexité de ce document, un index facilitera son utilisation par les praticiens, et en fin de compte améliorera l efficacité du système de santé.

43 CPT Participant (final).doc 43 L élaboration et la publication du formulaire doivent se faire selon une approche méticuleuse. Tout comme les directives thérapeutiques standard, le formulaire doit obtenir l adhésion des personnalités locales, de l administration, du personnel médical de rang supérieur et des associations professionnelles locales. Il doit être préparé avec soin en n utilisant que des informations reposant sur des données factuelles ; il doit être rédigé par des experts et fréquemment revu pour que son contenu reste à jour. Activité 1. Addition d un nouvel antibiotique à la liste du formulaire Votre CPT envisage un nouvel antibiotique pour le formulaire. Cet antibiotique, que nous appellerons céfapime, est très similaire à un produit figurant déjà sur la liste, le céfotaxime, une céphalosporine de troisième génération. Il serait utilisé dans le service des urgences, en dose unique chez l enfant fébrile avec un diagnostic d infection respiratoire aiguë ou d otite moyenne. Il s agit d un médicament injectable, de coût unitaire élevé (USD 2,50 par dose). Bien que coûteux, le céfapime est nécessaire (selon le médecin qui présente la demande) en raison d une incidence élevée de la résistance aux antimicrobiens d usage courant dans l hôpital considéré. Le médecin avance également que l utilisation appropriée de ce médicament abaisserait le coût global en réduisant le nombre d hospitalisations chez ces enfants. Le personnel de niveau intermédiaire qui assure la garde de nuit dans ces services serait le premier prescripteur du médicament. Celui-ci fait l objet d une promotion intensive de la part d un laboratoire pharmaceutique pour le traitement de nombreuses infections pédiatriques. Les autres médicaments qui figurent sur la liste du formulaire pour les mêmes indications sont l amoxicilline, le cotrimoxazole et la céfalexine. D une façon générale, le CPT ne procède qu à une évaluation sommaire des nouveaux médicaments car la recommandation d un médecin lui suffit pour donner son accord. Examinez les questions suivantes : Quels sont les critères nécessaires pour évaluer ce médicament en vue de son addition à la liste du formulaire? En appliquant les principes de gestion d une liste du formulaire décrits dans cette session, quelles seraient vos principales préoccupations concernant l addition de ce médicament à la liste? Quelles ressources en matière d information pharmaceutique seraient utilisées pour l analyse de ce médicament par le CPT? Quelle source serait la plus utile? Activité 2. Analyse de la qualité d une liste du formulaire : un exemple de liste d AINS Vous trouverez ci-dessous une liste d anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) tirée de la liste du formulaire d un grand hôpital privé en Afrique orientale. Utilisez les principes de gestion d une liste du formulaire décrits dans cette session pour répondre aux questions suivantes sur cette catégorie de médicaments : Pensez-vous que les médicaments qui figurent sur cette liste paraissent logiques et bien choisis? Combien d entités chimiques la liste contient-elle? Combien d AINS une liste du formulaire doit-elle contenir?

44 CPT Participant (final).doc 44 Quels médicaments recommanderiez-vous d ajouter ou de supprimer? Quelle est la meilleure méthode pour énumérer les médicaments dans une liste du formulaire? Cette liste est-elle facile à lire et à comprendre? N AINS Quantités vendues (sur 6 mois) 1 LYSINE ACIDE ACÉTYLSALICYLIQUE 500 mg 2 ASPÉGIC (lysine acide acétylsalicylique) 1000 sachet ADULTE (1) 3 ASPÉGIC 250 mg sachet NOURRISSON (lysine acide acétylsalicylique) 4 ASPÉGIC sachets (lysine acide Coût unitaire (USD) Coût total (USD) (sur 6 mois) , , ,264 7, ,126 5, ,109 5,56 acétylsalicylique) 100 mg 5 ASPIRINE comprimés 500 mg 237 0,004 0,90 6 ASPIRINE comprimés 100 mg (1) ,002 2,84 7 ASPIRINE comprimés 300 mg (1) ,002 2,44 8 ASPIRINE comprimés 80 mg ,002 4,86 9 DICLOFÉNAC 100 mg SR , ,88 10 DICLOFÉNAC ampoule ADCO 75 mg/3 ml , ,61 (1) 11 DICLOFÉNAC gel 188 0,380 71,46 12 DICLOFÉNAC pommade 30 g 5 0,364 1,82 13 DICLOFÉNAC suppositoires 100 mg , ,56 14 DICLOFÉNAC comprimés 50 mg , ,71 15 IBUPROFÈNE sirop 100 mg/5 ml (60 ml) , ,65 16 IBUPROFÈNE comprimés 200 mg (1) , ,16 18 INDOMED gélules 25 mg (1) ,003 11,45 20 KÉTOPROFÈNE 150 mg (1) 128 0,427 54,69 21 ACIDE MÉFÉNAMIQUE 500 mg , ,84 22 MÉFÉNAMIQUE gélules 250 mg 37 0,044 1,61 23 NAPROXÈNE comprimés 250 mg 252 0,340 85,63 24 NIFLUGEL POMMADE (acide niflumique) 634 3, ,73 25 NIFLURIL (acide niflumique) gélules 250 mg , ,52 (1) 26 NIFLURIL crème pour application locale 649 2, ,02 (acide niflumique) 27 NIFLURIL suppositoires 700 mg (ADULTE) , ,08 (acide niflumique) 28 NIFLURIL suppositoires (NOURRISSON) 314 0,258 81,13 (acide niflumique) 400 mg 29 NIMÉSULIDE comprimés 100 mg , ,67 30 PIROXICAM 20 mg 643 0,021 13,37

45 CPT Participant (final).doc 45 Résumé Le système du formulaire ajoute un élément important au CPT et au système de santé. Un système d évaluation et de sélection des médicaments les plus appropriés pour figurer sur la liste du formulaire comporte de nombreux avantages : usage rationnel des médicaments, amélioration de l issue des traitements, amélioration de l efficience des systèmes d acquisition des médicaments et de gestion des stocks, approvisionnement régulier en médicaments essentiels, et baisse significative du coût global des soins de santé. Vous trouverez ci-dessous une liste des directives clés à retenir pour créer un système du formulaire ou en faire fonctionner un pour les années à venir : Rédiger des politiques et procédures détaillées concernant les fonctions du système du formulaire. Suivre les principes de la gestion d une liste du formulaire pour vous procurer les meilleurs médicaments à un prix favorable. o Les médicaments doivent être choisis en fonction des besoins de la communauté ; ils doivent traiter les maladies et affections identifiées au niveau local. o Les médicaments sélectionnés pour la liste du formulaire sont les «médicaments de choix». o La liste du formulaire doit comporter un nombre limité de médicaments, seuls ceux qui sont nécessaires pour les besoins de l hôpital ou du dispensaire ; il ne doit pas y avoir de doublons (médicaments équivalents sur le plan thérapeutique). o Utiliser les DCI (c est-à-dire les noms génériques). o N utiliser d associations médicamenteuses (en proportions fixes) que pour des affections bien déterminées (par exemple pour le traitement de la tuberculose). o Les médicaments doivent être choisis d après des critères explicites : efficacité démontrée, innocuité, qualité et coût. o La liste du formulaire doit être compatible avec toute liste nationale ou régionale et avec les directives thérapeutiques standard approuvées. Revoir la liste du formulaire de façon systématique pour assurer qu elle reste à jour. Réduire au minimum le nombre de médicaments hors liste. Restreindre l utilisation de certains médicaments à des praticiens de niveau approprié. Assurer le maintien de ressources fiables (humaines, financières, documentaires) pour l évaluation des médicaments.

46 CPT Participant (final).doc 46 Veiller à ce que le processus du formulaire soit correct sur le plan éthique : le CPT et en particulier le système du formulaire ne doit tolérer aucune influence ni pression des laboratoires pharmaceutiques ou des fournisseurs de médicaments au sujet de tout produit dont l addition à la liste du formulaire ou la suppression sont envisagées. Obtenir le soutien des principaux décideurs et des personnalités influentes dans le domaine de la santé pour le CPT et le système du formulaire.

47 CPT Participant (final).doc 47 SESSION 3. ÉVALUATION DE L EFFICACITÉ DES MÉDICAMENTS Objectif et contenu La session 3 a pour but de fournir aux participants un guide de base sur la façon de déterminer l efficacité des médicaments, essentiellement par l examen de la littérature pharmaceutique et en évaluant en particulier les essais contrôlés randomisés, les revues systématiques et les méta-analyses. L évaluation systématique et complète de la littérature pharmaceutique fournira au comité pharmaceutique et thérapeutique (CPT) les informations non biaisées dont il a besoin pour sélectionner les médicaments appropriés pour la liste du formulaire. Dans la plupart des pays, ce sont les médecins et les pharmaciens qui évaluent la littérature pharmaceutique. Malheureusement, cet examen est souvent réalisé de façon incorrecte. Avec les outils présentés dans cette session et les exercices à faire chez eux, les participants seront mieux armés pour évaluer la littérature de manière systématique et scientifique. Objectifs A la fin de cette session, les participants seront capables de : Comprendre l importance de déterminer l efficacité des médicaments et d évaluer la littérature clinique Commenter les principaux types d études sur les médicaments Décrire les éléments clés d un article de revue spécialisée Comprendre comment évaluer et interpréter les résultats d un essai contrôlé randomisé Commenter l utilisation des revues systématiques et des méta-analyses pour l évaluation des médicaments Préparation et matériel Lire : Cette session Le contenu de cette session doit être parfaitement connu avant la présentation. Revoir la session 2 du Guide du participant : «Elaboration et tenue à jour d une liste du formulaire» L article à étudier pendant l activité Essai randomisé de l artésunate et de la méfloquine seuls ou en séquence pour le traitement du paludisme aigu à falciparum sans complications. Pour en savoir plus Gehlbach SH Interpreting the Medical Literature 3rd ed. New York : McGraw-Hill. Greenhalgh T How to Read a Paper : The Basics of Evidence-Based Medicine 3rd ed. Malden, MA : Blackwell Publishing.

48 CPT Participant (final).doc 48 Grimes DA, Schulz KF An Overview of Clinical Research : The Lay of the Land. Lancet 359: Kirkwood BR, Sterne JAC Essential Medical Statistics 2nd ed. Malden, MA : Blackwell Publishing. Management Sciences for Health and World Health Organization Managing Drug Supply 2nd ed. (Chapter 30 «Drug and Therapeutics Information»). West Hartford, CT : Kumarian Press. Schulz KF, Grimes DA Sample Size Slippages in Randomized Trials : Exclusions and the Lost and Wayward. Lancet 359: Introduction Dans la plupart des pays, il existe des milliers de médicaments sur le marché. Si le pays possède un système efficace de réglementation pharmaceutique, les médicaments homologués auront été évalués sur le plan de la qualité, de l innocuité et de l efficacité, mais aucun hôpital ou établissement de santé ne peut à lui seul fournir l ensemble des produits homologués. L un des rôles clés du CPT est donc d assurer qu une liste sélectionnée de médicaments sera disponible. Les médicaments doivent être sélectionnés d une façon telle que la liste du formulaire : Réponde aux besoins de la population desservie par l établissement de santé Comprenne des médicaments efficaces et sans danger Comprenne les médicaments ayant le meilleur rapport coût-efficacité parmi les produits disponibles. Tous les CPT doivent avoir un processus standard de sélection des médicaments en vue de leur inscription sur la liste du formulaire. Le premier point à examiner est de savoir si le médicament proposé pour la liste est au moins aussi efficace que ceux déjà utilisés pour la même indication. Il faut pour cela examiner les preuves cliniques d efficacité, ce qui est une tâche longue et compliquée mais d une importance primordiale pour le fonctionnement correct du CPT. Dans l idéal, la sélection d une liste de médicaments devrait suivre étroitement les directives thérapeutiques standard en usage au niveau local pour la prise en charge des patients atteints des maladies importantes dans le secteur considéré mais, souvent, il est demandé aux CPT d examiner de nouveaux médicaments qui ne figurent pas dans les directives ou des médicaments destinés au traitement de maladies pour lesquelles il n existe pas de directives thérapeutiques standard. Cette session porte sur les méthodes d évaluation des preuves cliniques et contient des informations sur les différents types d études cliniques, sur la façon d estimer la fiabilité des essais cliniques et d interpréter les résultats des études cliniques, ainsi qu une présentation de quelques concepts statistiques importants. L acquisition des compétences requises nécessite du temps et de la pratique, mais le CPT doit les posséder pour pouvoir évaluer correctement les médicaments dont l addition à la liste du formulaire est proposée.

49 CPT Participant (final).doc 49 Formuler la question La première étape de l évaluation de l efficacité d un nouveau médicament est de formuler la question clinique importante pour votre CPT. Cette question doit être structurée de manière à spécifier : La population de patients (P) L intervention médicamenteuse qui vous intéresse (I) Le traitement déjà disponible, pour comparaison (C) Le résultat important pour le clinicien et le patient (R) Par exemple : Chez le patient diabétique de plus de 60 ans (P), la metformine (I), par comparaison avec le glibenclamide (C), réduit-elle le risque d accident vasculaire cérébral (R)? Une question clinique bien construite signifie que : Votre bibliothécaire, si vous en avez un, ou le pharmacien de votre établissement, ou encore vous-même, êtes en mesure de faire une recherche efficace de données pertinentes dans la littérature médicale Votre CPT peut examiner uniquement les données pertinentes au lieu d être submergé par une masse d articles, de rapports, d analyses bibliographiques, etc. Si le médicament est ajouté à votre liste, son utilisation peut être ciblée sur l indication et les patients spécifiés dans votre question, et vice versa de nouveaux produits peuvent être examinés spécifiquement pour une indication précise plutôt que selon l approche plus générale qui consisterait à se demander simplement si la metformine doit être ajoutée à votre liste. Trouver les preuves Une fois que le CPT a posé la question clinique (qui doit faire partie de la proposition concernant tout nouveau produit), il reste à trouver les données cliniques pertinentes. Selon les ressources dont vous disposez, vous pouvez décider de demander que les données cliniques pertinentes vous soient présentées en même temps que la demande d addition d un nouveau médicament à la liste, ou vous pouvez charger un membre du CPT d entreprendre une recherche indépendante dans la littérature médicale pour y trouver ces données. Comme il est de plus en plus facile d accéder en ligne aux bases de données concernant les études cliniques, la recherche indépendante peut constituer la meilleure approche, mais elle prendra du temps. Il existe maintenant de nombreuses procédures standardisées de consultation en ligne de bases de données comme PubMed et Medline pour rechercher les essais cliniques, revues systématiques et résumés sur les nouveaux produits. Le point important à retenir est que, quelle que soit la façon dont la recherche est conduite, elle devra avoir pour but de faire ressortir toutes les études sur le médicament en question, et non pas seulement une sélection d articles présentant le nouveau médicament sous son meilleur jour.

50 CPT Participant (final).doc 50 Quelles sortes de preuves? Quand nous parlons de «preuves cliniques», que voulons-nous dire exactement? Les articles publiés dans les revues médicales sérieuses se répartissent en général en quatre types : Des travaux de recherche au niveau secondaire ou des revues, qui peuvent être : o Des mises au point : en général des vues d ensemble réalisées de manière non systématique à partir d articles publiés sur un sujet particulier ; elles sont souvent fortement influencées par les opinions de l auteur o Des revues systématiques : ce sont des récapitulations réalisées de manière rigoureuse de toutes les études réalisées sur un sujet particulier, qui peuvent inclure des combinaisons statistiques des résultats de toutes les études (métaanalyses) afin de parvenir à une estimation globale de l effet d un médicament par comparaison avec autre chose o Des analyses économiques : études décrivant les coûts et les effets d un traitement ou d une intervention particuliers Des essais cliniques, dans lesquels une intervention, par exemple un traitement médicamenteux, est réalisée sur un groupe de patients et comparée avec les effets d un autre traitement Des enquêtes, dans lesquelles on mesure quelque chose chez un groupe de patients ou un autre échantillon de personnes Des expériences, dans lesquelles une intervention donnée (parfois un traitement médicamenteux) est réalisée sur l homme (ou l animal) dans un environnement artificiel ou dans des conditions contrôlées Pour un CPT, les preuves les plus fiables lorsqu il s agit d évaluer si un nouveau médicament est efficace sont apportées par des revues systématiques comportant plusieurs essais cliniques randomisés et une méta-analyse. En ce qui concerne l évaluation de l innocuité d un médicament, des études supplémentaires peuvent être nécessaires. Mais la littérature médicale contient encore de nombreuses études qui présentent de graves lacunes et ne sont par conséquent pas fiables, de sorte qu il est important de pouvoir juger si une étude, quel qu en soit le type, est de qualité suffisante pour servir de base lors du choix d un médicament. L évaluation systématique des publications médicales est appelée évaluation critique et les sections qui suivent porteront sur les approches de base de l évaluation d une étude individuelle et d une revue systématique. Evaluation de la qualité des preuves : quels sont les éléments d un bon essai clinique? La plupart des études rapportant un essai clinique et publiées dans les revues médicales sont présentées selon un plan standard adopté par le comité de rédaction de la revue. Résumé (qui a lui aussi une structure standard dans de nombreuses revues) Introduction (pourquoi les auteurs ont décidé de faire cette recherche) Méthodes (comment les auteurs ont procédé et comment ils ont analysé leurs résultats) Résultats (ce que les auteurs ont trouvé) Discussion (ce que signifient les résultats, selon les auteurs)

51 CPT Participant (final).doc 51 L encadré 1 montre un exemple de résumé dans une revue de haut niveau. L article aura aussi une section «Remerciements» et une liste de références bibliographiques. On jugera de la qualité d un article d après l évaluation de la section «Méthodes» et non en fonction de l intérêt du titre de l article, de l hypothèse de départ ou de l interprétation que donnent les auteurs de leurs résultats. Encadré 1. Résumé montrant le protocole d étude (Source : Journal of the American Medical Association, 2005) Contexte L essai SYNERGY comparant l énoxaparine et l héparine non fractionnée chez des patients à haut risque atteints de syndrome coronarien aigu (SCA) a montré que l énoxaparine n était pas inférieure à l héparine non fractionnée pour réduire les décès ou les infarctus du myocarde mortels à 30 jours. Objectif Evaluer la persistance du risque dans cette cohorte de patients lors d un suivi à six mois et à un an. Méthodologie, cadre de l étude et patients Au total, 9978 patients ont été randomisés entre août 2001 et décembre 2003 dans 487 hôpitaux de 12 pays. Un suivi a été réalisé à six mois et à un an. Principales mesures Issue du traitement à six mois : décès, infarctus du myocarde non mortel, intervention de revascularisation, accident vasculaire cérébral, nécessité d une réhospitalisation rapportée par l investigateur ; issue à un an : décès toutes causes confondues. Résultats Des données sur l issue à six mois étaient disponibles pour 9957 patients sur 9978 (99,8 %) et des données sur l issue à un an pour 9608 patients (96,3 %) ; 541 patients (5,4 %) étaient décédés lors du suivi à six mois et 739 (7,4 %) lors du suivi à un an. Au bout de six mois, des décès ou des infarctus du myocarde non mortels étaient survenus chez 872 patients ayant reçu l énoxaparine (17,6 %) contre 884 ayant reçu l héparine non fractionnée (17,8 %) (rapport de risque [RR] : 0,98 ; intervalle de confiance [IC] à 95 % : 0,89 1,07 ; p = 0,65). Dans le sous-groupe de patients ayant reçu un traitement suivi, c est-à-dire uniquement de l énoxaparine ou de l héparine fractionnée pendant l hospitalisation de référence (n = 6138), une diminution des décès ou des infarctus du myocarde non mortels avec l énoxaparine était maintenue à 180 jours (RR : 0,85 ; IC 95 % : 0,75 0,95 ; p = 0,006). Une réhospitalisation dans les 180 jours a eu lieu chez 858 patients traités par l énoxaparine (17,9 %) et 911 patients traités par l héparine non fractionnée (19,0 %) (RR : 0,94 ; IC 95 % : 0,85 1,03 ; p = 0,17). Les taux de décès toutes causes confondues au bout d un an étaient similaires dans les deux groupes traités (380 sur 4974 [7,6 %] pour l énoxaparine contre 359 sur 4948 [7,3 %] pour l héparine non fractionnée ; RR : 1,06 ; IC 95 % : 0,92 1,22 ; p = 0,44). Les taux de décès à un an chez les patients ayant reçu un traitement suivi étaient également similaires (251 sur 3386 [7,4 %] pour l énoxaparine contre 213 sur 2720 [7,8 %] pour l héparine non fractionnée ; RR : 0,95 ; IC 95 % : 0,79 1,14 ; p = 0,55). Conclusions Dans l essai SYNERGY, les patients ont continué à présenter des événements cardiaques indésirables au cours de la période de suivi à long terme. L effet de l énoxaparine sur les décès ou les infarctus du myocarde par rapport à celui de l héparine non fractionnée au bout de six mois était similaire à celui observé à 30 jours dans l essai général comme dans le groupe ayant reçu un traitement suivi par l un ou l autre produit. Les taux de décès à un an était également similaires dans les deux groupes. Les patients à haut risque présentant un SCA restent susceptibles de présenter des événements cardiaques malgré un traitement énergique. ClinicalTrials.gov Identifier : NCT JAMA. 2005; 294:

52 CPT Participant (final).doc 52 L article doit également mentionner la source de financement de l étude. Cette mention ne figure parfois que dans la section «Remerciements», mais on trouve de plus en plus une description des accords de financement et du rôle de la source de financement dans la section «Méthodes» de l article. Il s agit d un point important car il a été maintes fois démontré que les accords de financement d une étude pouvaient avoir une grande influence sur les résultats. L article doit également mentionner l appartenance des auteurs et les éventuels conflits d intérêts ainsi que la contribution de chaque auteur à la réalisation de l étude et à la rédaction du rapport. Si une étude est financée par un laboratoire pharmaceutique et que tous les auteurs sont employés par ce laboratoire sans qu il y ait d investigateur, d analyse ou de révision indépendants, cette étude risque d être biaisée et il ne vaut probablement pas la peine d y consacrer beaucoup de temps! Vous avez donc décidé d essayer de lire l article que vous avez trouvé et de procéder à son évaluation critique afin de déterminer si ses résultats sont fiables et valables et s ils peuvent être utilisés par votre CPT pour prendre une décision concernant un médicament. Par où commencer? Dans l idéal vous devriez élaborer une approche systématique que vous utiliserez pour chaque étude. Il existe de nombreuses listes de contrôle rassemblant les questions à se poser pour l évaluation d un article scientifique, mais celles que vous trouverez ci-après proposent une approche simple et complète, et sont largement utilisées dans l enseignement de la médecine factuelle (Greenhalgh, 1997). Il doit être possible de répondre à la plupart de ces questions après lecture de la section «Méthodes» d un article récent. Pourquoi l étude a-t-elle été réalisée? Quelles étaient les questions cliniques examinées par les auteurs? Dans un article de recherche, la première phrase devrait présenter en résumé le contexte dans lequel l étude a été réalisée. Par exemple : «L utilisation d antibiotiques pour le traitement des infections des voies respiratoires supérieures chez l enfant est très répandue mais il a été avancé que dans la plupart des cas une antibiothérapie n est pas nécessaire». Vous devriez alors trouver, soit dans l introduction soit dans la section «Méthodes», l hypothèse que les auteurs ont décidé de tester. Cette hypothèse pourrait être présentée comme suit : «Les antibiotiques n améliorent pas les symptômes ni le délai de rétablissement dans les infections des voies respiratoires supérieures chez l enfant.» Si l hypothèse est présentée de façon négative comme dans cet exemple, on parle d hypothèse nulle. D une façon générale les auteurs s attachent à réfuter l hypothèse nulle. A quel type appartient l étude réalisée? Il existe un grand nombre de types d études et différents moyens de les conduire. Comme on l a déjà vu, la plupart des articles publiés sont des rapports de revues, d expériences, d essais ou d enquêtes. Pour chacun de ces types, certains aspects importants de la méthodologie d étude doivent être recherchés. Il faut en premier lieu vérifier si l étude vise à tester une intervention, comme un traitement médicamenteux, une opération ou une procédure diagnostique, ou si les auteurs rapportent les résultats d une étude d observation, dans laquelle ils n exercent pas de contrôle sur ce qui se produit chez les patients ou les sujets de l étude. Pour les études qui cherchent à savoir si de nouvelles interventions sont efficaces, la meilleure méthode est l essai comparatif randomisé, dans lequel les patients sont répartis par tirage au sort entre le groupe recevant la nouvelle intervention et le groupe recevant le traitement

53 CPT Participant (final).doc 53 servant de base de comparaison. Ce dernier est parfois un placebo (médicament ou intervention) ; dans d autres cas il peut s agir du meilleur traitement actuellement disponible. Si les auteurs testent une nouvelle intervention et ne font pas appel à un essai randomisé, il est très important de savoir pourquoi ils n ont pas fait ce type d essai, car il est probable que le résultat sera alors biaisé en faveur du nouveau traitement. On trouvera dans l encadré 2 ciaprès un schéma classique d essai randomisé. Encadré 2 : Schéma d un essai randomisé (Crotty et al. BMJ, doi : /bmj publié en novembre 2005) Population cible (à le entrée dans l essai) Quelles personnes étaient inclus dans l étude? Randomisation des patients inclus dans l étude? Groupe d intervention Groupe témoin Biais d exécution? (différences systématiques dans les soins fournis, à l exception de l intervention à évaluer) Biais d exécution? Biais d exclusion? Biais d exclusion? (différences systématiques au niveau des abandons en cours d essai) Résultats Résultats Biais de détection (différences systématiques au niveau de l évaluation des résultats? Dans l idéal, tout nouveau médicament envisagé par le CPT devrait avoir été étudié lors de plusieurs essais contrôlés randomisés, qui auront fait l objet d un résumé objectif dans une revue systématique. Les études qui rapportent les résultats d observations sont en général de trois types : Etudes de cohorte. Ces études portent sur des groupes de patients ou de sujets observés sur une certaine durée. La période d étude peut aller d une observation à un instant

54 CPT Participant (final).doc 54 unique 7 jusqu à des observations répétées s étendant sur plusieurs années. Chaque cohorte de patients ou de sujets doit être définie à l avance en fonction de caractéristiques communes. Cette sélection peut se faire de nombreuses manières, par exemple selon des critères géographiques et chronologiques (par exemple, tous les patients habitant un certain quartier en telle année), des critères liés aux caractéristiques d une maladie ou à une exposition à un événement commun (par exemple, tous les employés d une usine ayant fermé à telle date). Il importe de rechercher si les auteurs ont spécifié ces critères d inclusion à l avance et s ils ont fait leur possible pour assurer que tous les sujets appropriés ont réellement été inclus dans l étude. Du point de vue du CPT, les études de cohorte peuvent être utiles pour évaluer l innocuité de nouveaux médicaments, et donnent aussi parfois des informations utiles sur la façon dont les médicaments sont utilisés en pratique. Elles ne constituent toutefois pas une source d information fiable pour déterminer si un nouveau médicament est efficace. Etudes cas-témoins. Ce sont des études dans lesquelles les auteurs ont d abord défini le «cas» qu ils étudient, qui est un résultat ou un événement particulier chez un sujet (par exemple, une hospitalisation du fait d une hémorragie digestive). Les auteurs comparent ensuite la fréquence de l exposition à une substance donnée (par exemple l aspirine) dans un groupe de «cas» avec la fréquence de l exposition à la même substance dans un groupe de «témoins» ou «contrôles», qui sont des sujets qui ne présentent pas le résultat étudié. Ces études sont complexes et difficiles à réaliser sans introduire de biais, mais lorsqu elles sont correctement conduites, elles peuvent être extrêmement utiles pour déterminer si des événements indésirables rares sont provoqués par l exposition à un certain médicament ou à une certaine substance. Rapports de cas. Ce sont des études qui en général rapportent l expérience d un médecin particulier en ce qui concerne un patient ou un groupe de patients présentant la même maladie ou soumis au même traitement. L exemple classique de l intérêt de ce type d étude est le premier rapport de cas de malformations des membres dues à la thalidomide. Ce rapport de cas ne pouvait pas être utilisé pour prouver que la thalidomide était la cause des malformations observées, mais il a servi de signal d alarme et a donné lieu à de nombreuses études cas-témoins qui ont établi la relation de causalité sans aucun doute possible. Les rapports de cas constituent donc d intéressantes sources de données ponctuelles sur des événements isolés et peuvent être utiles pour évaluer le profil d innocuité d un médicament, mais ils ne peuvent être utilisés pour déterminer son efficacité. La méthodologie d étude était-elle appropriée à l objet de la recherche? Pour répondre à cette question, il est utile de classer selon les catégories suivantes le domaine de recherche de l article que vous examinez. Vous devrez ensuite vous demander si la méthodologie d étude utilisée est la plus appropriée en fonction de l objet de la recherche. Traitement (tester l efficacité de traitements médicamenteux, d interventions chirurgicales, de protocoles de soins) : le type d étude à préférer est l essai contrôlé randomisé 7 La différence entre une étude transversale et une étude de cohorte avec mesure en un instant unique réside dans le fait que dans l étude de cohorte, les patients sont définis à l avance en fonction de caractéristiques communes et dans l étude transversale ils ne sont pas définis à l avance.

55 CPT Participant (final).doc 55 Diagnostic (vérifier si un nouveau test de diagnostic est valable et fiable) : le type d étude à préférer est une comparaison randomisée du nouveau test avec l ancien, associée au suivi d une cohorte de patients Dépistage (rechercher si un test de diagnostic peut révéler une maladie à un stade présymptomatique dans une vaste population, et si cela peut conduire à de meilleurs résultats du traitement de cette maladie) : le type d étude à préférer est une enquête transversale sur une cohorte de patients 8 Pronostic (déterminer quelle est l issue d une maladie au cours du temps) : le type d étude à préférer est une étude de cohorte longitudinale sur des patients atteints de la maladie Causalité (déterminer si un agent particulier toxine, médicament, facteur environnemental a un lien avec la cause d une maladie) : le type d étude à préférer est une étude cas-témoins ou une étude de cohorte La méthodologie d étude choisie a-t-elle été correctement appliquée? Une étude peut être du type le mieux adapté à la nature de la recherche et à la question posée, mais peut quand même être appliquée d une façon qui diminue l utilité et la fiabilité des résultats. Deux aspects importants sont à examiner en premier lieu. Quelle intervention spécifique a exactement été envisagée et avec quoi a-t-elle été comparée? En ce qui concerne l étude de nouveaux médicaments, les auteurs ont-ils décrit exactement la dose, la préparation, la fréquence et la nature de l administration, par exemple? L élément de comparaison était-il reconnu comme la meilleure pratique actuelle, ou une alternative raisonnable? Par exemple, il ne serait pas judicieux de comparer un nouveau produit contre l hypertension avec une demi-dose d un inhibiteur de l enzyme de conversion de l angiotensine ou avec des médicaments qui ne sont plus utilisés en raison d effets secondaires, comme la réserpine. Quel résultat de cette intervention l étude a-t-elle mesuré, et comment? Est-ce un résultat important pour le clinicien et le patient, ou une mesure physiologique ayant peu de rapport avec la survie du patient ou sa qualité de vie? Dans les essais de médicaments en particulier, les auteurs ont tendance à mesurer plutôt des résultats indirects, supposés représentatifs de résultats cliniquement importants mais qui ne le sont pas nécessairement. Une autre stratégie utilisée pour augmenter les chances de «succès» d un médicament est de mesurer des résultats composites, par exemple la fréquence de «décès OU crise cardiaque OU douleur angineuse» chez les patients traités selon la nouvelle intervention ou l ancien schéma thérapeutique. Le problème avec cette approche est que souvent l effet du médicament s exerce principalement sur une de ces issues, mais non sur toutes, alors que toutes sont traitées par les investigateurs comme étant d importance égale, ce qui n est pas forcément pertinent sur le plan clinique. 8 Dans une étude transversale sur une cohorte de patients, une population source est échantillonnée de façon transversale, puis l exposition des sujets et l issue du traitement sont évaluées rétrospectivement sur une période spécifiée. Voir Hudson JI, Pope HG Jr, Glynn RJ The Cross-Sectional Cohort Study : An Underutilized Design. Epidemiology 16(3):

56 CPT Participant (final).doc 56 Qui étaient les sujets étudiés? Lorsqu il doit prendre des décisions sur de nouveaux médicaments, le CPT doit examiner la relation entre les patients inclus dans l essai et ceux de l établissement dans lequel le médicament sera utilisé. Les questions à se poser sont les suivantes : Comment les sujets ont-ils été recrutés dans l étude : s agit-il uniquement de volontaires enthousiastes ou d un échantillon plus représentatif de la population? Quelles personnes étaient incluses dans l étude : patients avec une seule maladie sans complications ou patients atteints de pathologies multiples et davantage représentatifs de la population dans laquelle le médicament sera utilisé? Quelles personnes étaient exclues de l étude? Ce facteur est susceptible de fausser les conclusions quant aux effets d une intervention en raison de la différence de réponse chez des patients atteints de formes plus ou moins graves de la maladie. Quel était le cadre de l étude et sa relation avec l environnement local? Les résultats d une intervention réalisée dans un hôpital tertiaire peuvent ne pas s appliquer correctement à un établissement de soins de santé primaires ne disposant pas du même niveau de soins. L étude a-t-elle été bien conduite? Les biais systématiques ont-ils été évités ou réduits au minimum? Depuis une vingtaine d années, de nombreuses «études d études» ont été réalisées pour tenter de définir quelles sont les caractéristiques qui permettront à une étude de donner les résultats les plus fiables. Par certains aspects, cette question est la partie la plus importante de l évaluation critique d une étude. Commençons par quelques définitions : Biais : ce qui fait dévier les résultats par rapport à la valeur réelle, ou le processus conduisant à cette déviation. Randomisation : processus par lequel les patients sont répartis dans les groupes de traitement selon le hasard. Simple aveugle : la personne qui mesure les résultats d une intervention ne sait pas quel traitement les patients ont reçu. Double aveugle : ni l observateur ni le patient ne savent quel traitement a été donné. Affectation : processus par lequel les patients sont répartis dans les groupes de traitement. Population selon l intention de traiter : nombre total de patients désignés pour recevoir un traitement particulier, indépendamment du fait qu ils l aient reçu ou non.

57 CPT Participant (final).doc 57 Facteur/variable de confusion : variable qui peut provoquer ou empêcher le résultat recherché, n est pas une variable intermédiaire, 9 et est associée au facteur étudié. L annexe 1 contient un glossaire d autres termes. Qualité des essais contrôlés randomisés : que faut-il rechercher? Il existe maintenant des données empiriques qui montrent que pour un essai contrôlé randomisé, les principales caractéristiques qui permettent de déterminer la fiabilité des résultats (ou l existence possible de biais) sont les suivantes : La méthode exacte utilisée pour randomiser les patients dans les groupes de traitement Patient et observateur tous deux «en aveugle» ou non pour le traitement Ensemble des patients suivis et inclus ou non dans l analyse Nous allons maintenant examiner chacun de ces facteurs plus en détail. Randomisation et masquage de l affectation Comme on l a déjà vu, la randomisation est le processus utilisé pour répartir les sujets d une étude dans un groupe de traitement ou un autre de façon aléatoire, c est-à-dire selon le hasard. L affectation des patients selon le hasard élimine le risque que l investigateur, consciemment ou non, sélectionne pour le traitement expérimental des patients qui seront plus ou moins susceptibles d y répondre. C est ce qu on appelle un biais de sélection et on sait que les études comportant un biais de sélection ont tendance à produire des résultats qui favorisent nettement le traitement expérimental et qui en surestiment le bénéfice. Grâce à la répartition aléatoire des patients, les éventuels facteurs de confusion seront également répartis entre les deux groupes et risqueront moins d avoir un effet différentiel sur l issue du traitement. Il ne suffit toutefois pas que les patients soient répartis de façon aléatoire entre les groupes de traitement. Cette répartition peut se faire de diverses manières. On peut tirer à pile ou face l affectation des patients dans le groupe traité, on peut mettre des numéros correspondant à chaque groupe dans des enveloppes scellées et sortir celles-ci d un tiroir au hasard, ou encore suivre une procédure (maintenant utilisée dans de nombreux essais) selon laquelle, une fois que le patient a donné son consentement pour participer à l étude, le médecin téléphone à un service centralisé qui affecte le patient à un groupe de traitement selon un code généré par ordinateur sans que le médecin ni le patient sache de quel groupe il s agit. Cette dernière méthode est la plus fiable car c est celle qui risque le moins d être influencée par le médecin qui administre le traitement et est donc considérée comme la «règle d or» en matière d essais cliniques. Si l article que vous examinez ne dit pas comment les patients ont été randomisés et comment le processus d affectation a été masqué, il est probable que les résultats seront peu fiables et favoriseront le traitement expérimental. Essais en double aveugle contre essais ouverts Il existe trois sortes de personnes qui peuvent influencer les résultats de l essai si elles savent quel traitement reçoit un patient qui participe à une étude : le patient lui-même, le médecin, et 9 Une variable dans une série de causalité qui provoque une variation de la variable dépendante et qui varie ellemême sous l effet de la variable indépendante.

58 CPT Participant (final).doc 58 la personne qui mesure l issue du traitement. On sait que, si toutes ces personnes sont au courant du traitement, il est fort probable que les résultats de l étude seront biaisés en faveur du traitement expérimental par rapport au groupe témoin. Ce phénomène porte divers noms, mais le plus couramment utilisé est biais dû à l observateur (lorsque l observateur, consciemment ou inconsciemment, influence les résultats). Donc, dans l idéal, le patient, le médecin et l observateur devraient tous rester dans l ignorance du traitement donné, de sorte que n importe quel placebo corresponde exactement au traitement réel. Mais dans la réalité ce n est pas toujours possible, et il faut prendre d autres mesures pour assurer que les résultats sont aussi fiables que possible. Par exemple : Faire en sorte que l issue du traitement soit un événement objectif, «noir sur blanc» (par exemple un décès) plutôt qu un événement défini d une façon telle qu il puisse se prêter à une interprétation subjective (par exemple «nette amélioration de la douleur»). Si possible, faire en sorte que la personne qui mesure l issue du traitement ignore quel a été celui-ci, même si le patient et le médecin le savent. Faire examiner les résultats douteux (par exemple, le décès d un patient était-il dû à une insuffisance cardiaque, qui aurait pu être évitée par le traitement, ou à une infection respiratoire sans lien avec le traitement?) par une commission indépendante (qui ignorera à quel groupe de traitement appartenait le patient). En résumé, les essais contrôlés en double aveugle contre placebo avec une issue objective jugée par une commission indépendante constituent la «règle d or». Il faudra parfois se contenter de moins dans la pratique, mais cela diminuera la confiance que vous accorderez aux résultats, et ce sera à vous de déterminer dans quelle mesure l évaluation d un essai individuel en sera affectée. Inclusion de tous les patients dans l analyse statistique Les résultats d un essai risqueront moins d être biaisés si tous les patients recrutés dans l étude et affectés à un groupe de traitement sont pris en compte. Dans l exemple présenté dans la figure 1, la population selon l intention de traiter (ITT) était de 320 patients répartis dans les deux groupes de traitement, alors qu au moment du suivi à quatre mois ils n étaient plus que 230 dans l essai. En utilisant la population ITT comme dénominateur pour l analyse, on obtient l estimation la plus prudente de l effet d un traitement. Même si dans certains cas cela peut conduire à une sous-estimation, le résultat sera sans doute moins soumis à des biais. Les essais qui portent sur de nouvelles interventions et qui ne rapportent pas les résultats pour la totalité des patients et ne mentionnent pas d analyse ITT doivent être considérés avec davantage de prudence que ceux qui le font. La figure 1 résume les principales sources de biais qui peuvent survenir dans des essais randomisés.

59 CPT Participant (final).doc 59 Figure 1. Résumé des principales sources de biais dans les essais randomisés (Source : Greenhalgh British Medical Journal 315: ) Qualité des essais non randomisés : que faut-il rechercher? Il n existe que peu d études empiriques qui puissent être utilisées pour nous aider à évaluer ce qui est le plus important pour savoir si une étude non randomisée a été réalisée correctement ou non, mais si on y réfléchit, il apparaît clairement que la principale différence entre les études randomisées et les études non randomisées est que dans ces dernières, le risque de biais de sélection est plus grand. C est une différence si déterminante qu elle tend à l emporter sur toutes les autres considérations, mais si on veut évaluer la qualité d une étude non randomisée, il importe d essayer de savoir quel niveau de biais de sélection a été introduit au cours du processus de recrutement des sujets. Si, à votre avis, il est élevé, les résultats seront très probablement dus à ces biais de sélection et à des facteurs de confusion. Bien qu il existe des techniques statistiques qui permettent d essayer de compenser ce fait, aucun ajustement statistique si poussé soit-il ne peut compenser le biais fondamental introduit dans l étude par l absence de randomisation.

60 CPT Participant (final).doc 60 Comprendre les chiffres Vous avez maintenant été jusqu au bout de la section «Méthodes» de l article et vous avez décidé que l étude était d une qualité suffisante pour que vous continuiez avec l évaluation de ses résultats. Dans les résultats il y aura quelques analyses statistiques. Avant de vous inonder de jargon statistique, il convient d énoncer quelques principes de base. Ces analyses ont pour but de déterminer si une quelconque différence en ce qui concerne l issue du traitement qui a été trouvée dans un groupe par rapport à un autre groupe est réelle et due à la différence de traitement ou si elle est simplement due au hasard. Nous ne pouvons éviter d aborder ici certaines notions statistiques de base, mais dans la pratique il n y a en fait que quelques valeurs à bien connaître pour améliorer grandement la fiabilité des décisions prises par le CPT. Nous allons diviser ces considérations en deux groupes : ce que les auteurs s attendaient à trouver, et comment nous interpréterons ce qu ils ont trouvé. Quels résultats les auteurs s attendaient-ils à trouver? Un essai doit être d ampleur et de durée suffisantes pour avoir de fortes chances de détecter, s il existe, un effet du traitement qui soit à la fois cliniquement et statistiquement significatif (c est-à-dire un effet réel et non dû au hasard). Il doit donc y avoir quelque part dans la section «Méthodes» une mention de la différence que les auteurs souhaitent trouver et une estimation concernant la taille de l échantillon. Par exemple, si vous comparez deux médicaments pour le traitement de l hypertension artérielle, on sait par des études d observation à long terme qu une différence de 5 mm Hg de la pression systolique, si elle se maintient sur plusieurs mois, constitue une différence suffisante pour modifier le risque d accident vasculaire cérébral ou de maladie cardiovasculaire. Les essais comparant des traitements de l hypertension doivent donc porter sur un nombre de sujets suffisant pour mettre en évidence une différence de 5 mm Hg si elle existe. L étude serait plus fiable si elle mesurait effectivement les accidents vasculaires cérébraux et les maladies cardio-vasculaires, mais dans ce cas elle devrait être plus longue et probablement aussi plus vaste. Ce que vous cherchez, en tant que lecteur, c est ce que les auteurs ont décidé de considérer comme une différence importante avant de réaliser l essai et par conséquent (au moyen d un algorithme statistique standardisé disponible dans la plupart des logiciels de statistique) le nombre de patients qu ils ont calculé comme étant nécessaire. Ont-ils pu recruter ce nombre de sujets dans l étude ou non, et si non, pourquoi? Quels ont été les résultats obtenus? Les principaux concepts qu un CPT doit utiliser en relation avec l analyse des résultats d études sont : Des types de données différents exigent des tests statistiques différents. Mais la plupart des types d études peuvent être analysés avec une approche standard parmi un nombre relativement réduit. Il est nécessaire de comparer l effet du traitement dans un groupe par rapport à l effet observé dans l autre groupe. Il est également fondamental de comparer la valeur absolue des résultats d un groupe avec celle des résultats de l autre groupe.

61 CPT Participant (final).doc 61 La différence d effet entre les traitements (si elle existe) peut être décrite comme une estimation de la taille de l effet, et l intervalle dans lequel se situent les résultats plausibles est exprimé par l intervalle de confiance ; la probabilité que la différence soit réelle et non due au hasard est exprimée par la valeur de p. Nous allons maintenant exposer chacun de ces points en détail ci-dessous. Encore une fois, nous ne pouvons offrir un manuel complet de statistique ; ceux d entre vous qui souhaitent approfondir ces notions pourront consulter la liste bibliographique («Pour en savoir plus»). Des types de données différents exigent des tests statistiques différents Pour les essais de nouveaux médicaments, il existe quatre éléments à prendre en considération. Premièrement, existe-t-il des statistiques descriptives que vous puissiez utiliser pour comparer les différents groupes de patients à leur entrée dans l étude? Ces données de référence devraient comprendre par exemple l âge moyen des patients de chaque groupe, peut-être leur poids, la proportion de patients de différents groupes ethniques, la proportion de patients atteints d autres maladies, etc. La figure 2 montre un exemple de tableau standard. Figure 2. Exemple de statistiques descriptives pour les données de référence (Source : Howard et al Journal of the American Medical Association 295:39 49) Age à l entrée dans l étude Appartenance ethnique Niveau d études Reveneu familial Taille Poids Indice de masse corporelle Périmètre abdominal Fumeuse actuelle Antécédents de diabète Antécédents de cancer Traitment hormonal en cours

62 CPT Participant (final).doc 62 Sur le tableau de la figure 2, vous pouvez voir que des valeurs de p sont données pour la comparaison de chacune des variables. Pour les variables continues (chaque valeur représente un nombre, par exemple de centimètres ou de kilogrammes), comme le poids, la valeur de p a été calculée par un test t. Pour les variables catégorielles (la variable est présente ou non, par exemple fumeuse actuelle), on a utilisé un test du chi carré. Toutes les valeurs de p sont supérieures à 0,05, qui est la valeur classiquement admise comme seuil de signification statistique dans la plupart des essais. Une valeur de p égale à 0,05 signifie qu il y a une probabilité de 1 sur 20 que les différences entre les groupes soient dues au seul hasard. Dans le contexte du tableau 2, le but de ces comparaisons est de montrer que dans la mesure du possible, il n existe pas au début de l étude de différences réelles entre les groupes, qui seraient susceptibles d influencer les résultats. Il faut ensuite savoir si le résultat principal de l essai (qui doit être spécifié dans la section «Méthodes» comme issue primaire de l intervention) est une variable continue ou catégorielle, et si les données sont réparties selon une distribution normale ou non. Ces facteurs devront déterminer le type de test statistique à réaliser, ce que nous verrons en détail plus loin. Troisièmement, les auteurs devront avoir spécifié dans les méthodes quelle analyse ils prévoyaient, aussi bien du point de vue des tests employés compte tenu des facteurs que nous venons de voir, que des groupes et des comparaisons à effectuer. Par exemple, allaient-ils seulement comparer les résultats de tous les patients du groupe d intervention avec ceux du groupe témoin, ou avaient-ils prévu à l avance de comparer aussi les résultats chez les hommes et chez les femmes? Si vous faites suffisamment de comparaisons, vous finirez par en avoir une qui ait par hasard une valeur de p statistiquement significative, aussi est-il important que les auteurs prévoient leurs analyses avant d obtenir les données au lieu d aller à la «pêche aux données» après coup. Enfin, quelle mesure (expression numérique) les auteurs ont-ils utilisée pour décrire les résultats qui concernent des données dichotomiques (réponses par oui ou non)? Comprendre les chiffres ou comment lire les résultats En général, le moyen le plus simple de décrire les résultats d un essai est d utiliser des proportions pour exprimer le nombre de patients d un groupe traité qui ont présenté l issue considérée (numérateur) par rapport au nombre total de patients dans le groupe (dénominateur). Dans un essai théorique comparant l effet d un nouveau médicament avec celui d un ancien en termes de nombre de patients décédés d insuffisance cardiaque après cinq ans de traitement, les résultats pourraient ressembler à ce qui est montré au tableau 1. Tableau 1. Résultats Groupe Nombre de patients décédés Nombre de patients non décédés Total dans chaque groupe Groupe recevant le nouveau médicament Groupe recevant l ancien médicament 5 (a) 95 (b) 100 (a+b) 10 (c) 90 (d) 100 (c+d)

63 CPT Participant (final).doc 63 Le risque de décéder si vous êtes traité par l ancien médicament est de 10/100 soit 0,10 ou 10 %. C est ce qu on appelle taux d événements dans le groupe témoin ou risque d événements dans le groupe témoin. (A strictement parler, si on utilise le terme taux, il faut aussi préciser la durée, par exemple «sur cinq ans», mais l indication de la durée manque souvent dans les articles ou rapports!) Le risque de décéder dans les cinq ans si vous êtes traité par le nouveau médicament est de 5/100, soit 0,05 ou 5 % ; c est le taux d événements dans le groupe expérimental. En tant que CPT, vous vous intéressez à la comparaison des effets du traitement entre les deux groupes. Le risque relatif de décès dans le groupe traité par le nouveau médicament par rapport au groupe traité par l ancien est le quotient du taux d événements dans le groupe expérimental par le taux d événements dans le groupe témoin : 0,05/0,10 = 0,5. Cela signifie que votre risque de décéder est divisé par deux si vous prenez le nouveau médicament plutôt que l ancien (ou votre risque de décéder est multiplié par deux si vous prenez l ancien médicament plutôt que le nouveau). Cette valeur est aussi appelée rapport de taux ou rapport de risque ; cela peut vous être utile pour vous souvenir de la façon de la calculer. Cependant, en tant que CPT vous ne vous intéressez pas seulement à la performance relative d un médicament : vous avez besoin d examiner quel est le bénéfice en valeur absolue, qui tient compte de la fréquence des événements dans la population. Cette valeur s exprime par la différence de risque en valeur absolue, qui se calcule par soustraction des valeurs du risque : 0,05 0,10 = 0,05. Cela signifie qu il y a une réduction de 5 pour 100 (5 %) du risque de décéder si vous êtes traité par le nouveau médicament plutôt que par l ancien. Cette valeur est également appelée réduction du risque en valeur absolue ou différence de risque. Différence de risque (réduction) en valeur absolue = réduction du risque avec le médicament A réduction du risque avec le médicament B Mais tous les patients qui ont été traités par le nouveau médicament ou par l ancien pendant la période de cinq ans considérée ne sont pas décédés : si le bénéfice de ces traitements est la prévention des décès, nous devons traiter un grand nombre de patients pour éviter cinq décès. Cette façon d envisager le bénéfice du traitement s exprime par une nouvelle mesure, le nombre de patients devant être traités (pour éviter 1 décès) : 1/différence de risque en valeur absolue, soit dans ce cas : 1/0,05 = 20 Le nombre de patients devant être traités (NNT) est donc ici de 20 patients devant être traités pendant 5 ans pour éviter 1 décès. Nombre de patients devant être traités (NNT) (pour éviter 1 décès) = 1/différence de risque en valeur absolue Dans l essai SPARCL de 2007, on a étudié l atorvastatine pour déterminer ses effets sur l incidence des accidents vasculaires cérébraux et des événements cardio-vasculaires. L étude a montré que le traitement par ce nouveau médicament était associé à une réduction

64 CPT Participant (final).doc 64 significative du nombre d événements cardio-vasculaires. Le NNT calculé était de 16, avec un intervalle de Les résultats peuvent aussi être présentés d une autre manière. Par exemple : la réduction du risque en valeur relative serait de 1 risque relatif, soit 1 0,5, ou 50 %. Réduction du risque en valeur relative (RRR) = 1 risque relatif Une réduction de 50 % du risque paraît beaucoup plus favorable qu une différence de 5 % du risque en valeur absolue! Inutile de dire que la réduction du risque en valeur relative est beaucoup plus citée dans les documents promotionnels des laboratoires pharmaceutiques que les NNT ou les différences de risque en valeur absolue. Dans l étude SPARCL mentionnée cidessus, le RRR était de 23 % pour tout événement cardio-vasculaire survenant chez les patients traités par l atorvastatine. On peut encore exprimer les résultats sous forme d odds ratio. Si vous connaissez les jeux de hasard, les odds ratios sont faciles à comprendre : c est le nombre de patients chez qui survient un événement divisé par le nombre de ceux chez qui il ne survient pas. Dans notre exemple, dans le groupe traité par le nouveau médicament l odds ratio serait de 5/95 soit 0,0526. Si on calcule l odds ratio du nouveau traitement par rapport à l ancien, on a : (5/95)/(10/90) = 0,0526/0,111 = 0,474 Odds ratio = nombre de patients chez qui survient un événement/nombre de patients chez qui il ne survient pas L odds ratio n est pas tout à fait la même chose que le risque relatif, mais il en est très voisin. Cependant, l interprétation des odds ratios n est pas si simple. Dans la plupart des cas, vous pouvez les considérer comme un risque relatif, mais les résultats ne seront pas toujours identiques, et plus un événement sera courant, plus les deux mesures s écarteront. Ces calculs sont simples et il est important que vous les fassiez-vous-même. Si les auteurs ne donnent pas le NNT, vous devrez le calculer car il vous donnera une idée des coûts et des bénéfices : par exemple, devrez-vous payer le traitement de 20 patients pendant 5 ans pour qu un seul en retire un bénéfice? Si dans une étude les résultats ne sont exprimés qu en valeur relative, est-ce parce que les événements sont si rares que tout bénéfice en valeur absolue serait extrêmement faible? Même dans des études compliquées, c est un bon exercice de faire les calculs afin d avoir une estimation approximative de l effet du nouveau traitement comparé à l ancien et de voir comment vos propres approximations se situent par rapport aux résultats avancés. Selon l analyse statistique utilisée, ces résultats ne seront pas nécessairement identiques, mais ils devraient au moins être du même ordre de grandeur. Le tableau 2 ci-dessous donne la formule générale des calculs si vous exprimez les résultats de la même façon que dans l exemple. Si l issue du traitement est un bénéfice (décès évités), on exprime actuellement par convention les risques relatifs en valeurs <1,0 ; si l issue est un effet nocif ou indésirable (décès provoqués), on les exprime en valeurs >1,0. Comme il est facile de se tromper de sens, il importe de toujours vérifier pour le calcul quel est le groupe traité et quel est le groupe témoin.

65 CPT Participant (final).doc 65 Tableau 2. Formules couramment utilisées pour mesurer l effet par rapport au groupe témoin Groupe ou paramètre Nombre de patients chez qui l événement survient Nombre de patients chez qui l événement ne survient pas Total Groupe expérimental a b a+b Groupe témoin c d c+d Taux d événements dans le groupe expérimental Taux d événements dans le groupe témoin Risque relatif (groupe expérimental/groupe témoin) Réduction du risque en valeur relative Différence de risque en valeur absolue (groupe expérimental groupe témoin) Nombre de patients devant être traités Odds ratio (groupe traité/groupe témoin) a/(a+b) c/(c+d) (a/(a+b))/(c/(c+d)) 1 [(a/(a+b))/(c/(c+d))] (a/(a+b)) (c/(c+d)) 1/[(a/(a+b)) (c/(c+d))] (a/b)/(c/d) Chacune de ces valeurs représente un moyen d exprimer l estimation ponctuelle de l effet du traitement par rapport au groupe témoin. Il est tout aussi important d avoir une estimation de l intervalle de confiance à 95 %, qui peut être considéré comme l intervalle plausible dans lequel se situeront les résultats. Cela signifie que si la même étude était répétée 100 fois sur différents échantillons de patients, l intervalle de confiance à 95 % inclurait la valeur réelle de la moyenne de l estimation ponctuelle 95 fois sur 100. Pour ceux d entre vous que cela passionne, l intervalle de confiance à 95 % pour la différence entre deux proportions se calcule comme suit : IC 95 % = ± (1,96 écart type sur la différence) L écart type sur la différence se calcule comme suit : ET diff = (P 1 [1-P 1 ]/n 1 ) + (P 2 [1-P 2 ]/n 2 ) avec P = probabilité dans le groupe, n = nombre de patients dans le groupe, l indice désignant le groupe 1 ou 2.

66 CPT Participant (final).doc 66 Lorsqu on considère un intervalle de confiance, il faut noter que si la valeur étudiée est le risque relatif et l intervalle de confiance à 95 % inclut la valeur 1,0, toute différence entre les traitements est probablement due au hasard (c est-à-dire que la valeur de p serait >0,05). De même, si la valeur étudiée est la différence en valeur absolue et l intervalle de confiance inclut la valeur 0,0, il n y a pas de différence réelle entre les traitements. Cependant, les limites inférieure et supérieure de l intervalle de confiance donneront une indication de ce que la différence minimale et maximale peut être et permettront de se faire une idée de l importance de la différence si elle existe. Vous trouverez un exemple à la figure 4. Quels sont les tests statistiques standard? Il existe pour le clinicien et le CPT une demi-douzaine de méthodes statistiques qu il est utile de connaître. Dans le cadre de ce cours, nous donnerons et définirons (voir tableau 3) les principaux tests statistiques utilisés dans les études sur les médicaments. Pour de plus amples informations, les participants sont invités à se reporter à la section «Pour en savoir plus». Tableau 3. Tests statistiques couramment utilisés Test statistique Utilisation Exemple 1) Test t pour deux échantillons 2) Test U de Mann-Whitney 1) Test t par paires 2) Test de Wilcoxon pour deux échantillons appariés Analyse de variance à une ou deux voies 1) ANOVA de Fisher 2) ANOVA de Kruskal-Wallis 1) Coefficient de corrélation de Pearson 2) Coefficient de corrélation de Spearman Modèle de régression (diverses formes) Compare les résultats d une mesure unique d une variable dans deux groupes de patients Compare les résultats de deux mesures dans le même groupe Compare les résultats de mesures multiples dans un groupe Evalue la force de l association entre un ou plusieurs facteurs et un autre Décrit la relation numérique entre un ou plusieurs facteurs et un autre Taille des filles à l âge de 10 ans par rapport à la taille des garçons à l âge de 10 ans Poids avant et après la tétée ou le biberon chez des nourrissons âgés de 10 jours Mesures répétées de la tension artérielle au cours du temps Parmi les tests mentionnés, le premier de chaque paire (1) est un test paramétrique et le second (2) son équivalent non paramétrique. Les tests non paramétriques (sans distribution) doivent être utilisés quand on ne peut pas supposer que les données de la variable suivent une

67 CPT Participant (final).doc 67 distribution normale. Les tests non paramétriques ont une puissance plus faible que le test paramétrique approprié, mais qui est plus forte lorsque les conditions des tests paramétriques ne sont pas remplies. Tous les tests peuvent être utilisés pour obtenir une valeur de p qui, comme on l a vu, indique si oui ou non un résultat est probablement dû au seul hasard. Dans les articles publiés dans les revues actuelles, une autre méthode d analyse, l analyse de survie, est utilisée. Elle se présente en général sous une forme graphique comme on peut le voir à la figure 3. Les analyses de ce type sont présentées avec un rapport de risque (en général dérivé du modèle de risque proportionnel de Cox), qui peut être interprété de la même manière que les risques relatifs. Figure 3. Exemple d analyse de survie (Source : Serruys et al Journal of the American Medical Association 287: ) Légende : Patients free of MACE = Patients sans MACE* Years after randomisation = Années après randomisation No. at risk = Nb de patients à risque * MACE = événements cardiaques indésirables graves Une bonne règle à suivre est de se demander, lorsqu un article utilise une méthode qui ne semble pas être une des méthodes standard, si les auteurs expliquent pourquoi. Enfin, l encadré 3 dresse une liste très utile, due à Trisha Greenhalgh, des «erreurs» à garder à l esprit lorsqu on évaluera les statistiques et les résultats d une étude quelle qu elle soit.

68 CPT Participant (final).doc 68 Encadré 3. Dix moyens de tricher sur les tests statistiques lors de la rédaction des résultats 1. Mettez toutes vos données en vrac dans un ordinateur et rapportez comme significative toute relation ayant une valeur de p <0, Si au début de l étude des différences entre les groupes favorisent le groupe expérimental, ne faites pas les ajustements nécessaires. 3. Ne testez pas vos données pour savoir si elles suivent une distribution normale. Sinon, vous pourriez vous sentir obligé de faire des tests non paramétriques, qui sont beaucoup moins drôles. 4. Ignorez tous les abandons et les sujets non répondeurs, de façon que l analyse ne concerne que les sujets qui ont bien suivi le traitement. 5. Partez toujours du principe que vous pouvez établir une relation entre une série de données et une autre et calculer une valeur de r (coefficient de corrélation de Pearson), et qu une valeur de r «significative» prouve la relation de cause à effet. 6. Si des valeurs aberrantes (points très éloignés des autres sur votre graphe) sèment le trouble dans vos calculs, effacez-les tout simplement. Mais si elles vous arrangent, même si elles semblent fausses, laissez-les. 7. Si les intervalles de confiance de vos résultats recouvrent la différence zéro entre les groupes, n en parlez pas dans votre rapport. Mieux encore, mentionnez-les en passant dans le texte mais ne les portez pas sur le graphe, et ignorez-les dans vos conclusions. 8. Si dans un essai de six mois la différence entre deux groupes devient significative au bout de quatre mois et demi, arrêtez l essai et commencer à rédiger votre article. Et si au bout de six mois les résultats sont «presque significatifs», faites durer l essai trois semaines de plus. 9. Si vos résultats ne donnent rien d intéressant, faites revenir votre ordinateur en arrière et regardez si des sous-groupes particuliers se comporteraient différemment. Vous pourriez trouver que votre intervention a finalement bien marché chez un groupe de Chinoises âgées de 52 à 61 ans. 10. Si l analyse de vos données selon le plan prévu ne donne pas le résultat que vous escomptiez, soumettez les chiffres à divers autres tests jusqu à ce que vous obteniez les résultats voulus. Source : Greenhalgh T British Medical Journal 315: Récapitulation sur les essais individuels L examen critique d un essai individuel demande des compétences, du temps et des moyens, même si les compétences peuvent s acquérir avec de la pratique. Même si vous ne disposez que de quelques essais sur les médicaments que vous examinez, vous pouvez vous attendre à ce que votre CPT ait besoin d une aide technique pour procéder à son évaluation critique. Il ne suffit pas d être capable de rejeter un essai, il faudra en fin de compte qu une commission

69 CPT Participant (final).doc 69 donne son avis en fonction des meilleures informations disponibles, même si l étude est de qualité médiocre. Donc dans l idéal vous devriez avoir pour chaque médicament accès à plusieurs essais, et ce sera encore mieux si une revue systématique a été faite. Revues systématiques et méta-analyses Une revue systématique est une vue d ensemble d études individuelles ou primaires qui contient une description claire des objectifs, des matériels et des méthodes, et a été conduite selon une méthodologie clairement expliquée et reproductible. Il faut les distinguer des revues classiques (les mises au point), qui sont narratives, habituellement rédigées par un auteur dans le but de démontrer ou d infirmer un point particulier et donc davantage susceptibles de sélectivité dans le choix des études à citer ou à inclure. Les revues systématiques présentent les avantages suivants : L utilisation de méthodes clairement définies limite les biais lors de l identification et du rejet des études. Les conclusions sont en général plus fiables et plus exactes du fait des méthodes utilisées. Une somme importante d informations peut être assimilée rapidement par le personnel de santé, les chercheurs et les décideurs. Les résultats de différentes études peuvent être comparés de façon rigoureuse pour établir si les résultats sont concordants et si les observations sont généralisables. Les causes d hétérogénéité (discordance des résultats d une étude à l autre) peuvent être identifiées et de nouvelles hypothèses produites pour des sous-groupes particuliers. Le cas échéant, les résultats des études individuelles peuvent être statistiquement combinés au moyen d une méta-analyse pour donner une estimation récapitulative unique de l effet d une intervention. La Cochrane Library, qui contient plus de 2500 revues complètes sur des sujets très divers (voir : et qui s enrichit de nouvelles revues tous les trois mois, constitue une source majeure de revues systématiques. Ces revues sont par ailleurs régulièrement mises à jour pour intégrer les nouvelles données à mesure de leur publication. Pour comprendre et interpréter correctement une revue systématique, il faut examiner plusieurs points techniques : Comment les essais inclus dans la revue systématique ont été trouvés, et la possibilité de biais de publication : stratégies de recherche documentaire et critères d inclusion L utilisation de méta-analyses L utilisation d analyses de sensibilité lors de l interprétation des résultats

70 CPT Participant (final).doc 70 L interprétation des résultats discordants (hétérogénéité) Stratégies de recherche documentaire et critères d inclusion Toute revue systématique doit contenir une description des critères utilisés par les auteurs pour sélectionner les études à inclure dans la revue et une description de la méthode utilisée pour trouver les études. Ces critères porteront donc non seulement sur la définition des interventions et des populations étudiées, mais également sur le fait que les études publiées dans toutes les langues ont été incluses ou non dans la revue et que les travaux non publiés ont été ou non recherchés et ajoutés à la liste. Il est démontré que les études donnant des résultats négatifs ne sont pas publiées aussi souvent que celles qui donnent des résultats positifs, et donc l évaluation de l efficacité d une intervention à partir des seuls essais publiés peut parfois être positive à tort. La stratégie de recherche documentaire utilisée pour trouver les études pertinentes doit également être décrite. Il existe de nombreuses bases de données numériques qui indexent les publications médicales, mais en se contentant d interroger des sources électroniques telles que PubMed on risque de passer à côté d études importantes. Il importe que les auteurs d une revue systématique utilisent des stratégies multiples pour trouver tous les essais pertinents, y compris en contactant les auteurs et, s il y a lieu, les laboratoires pharmaceutiques. Bien que les revues systématiques portent en général sur les seuls essais contrôlés randomisés, on s intéresse de plus en plus aux revues portant sur d autres types d études. C est particulièrement vrai lorsqu on évalue l innocuité d un produit, car les essais contrôlés randomisés peuvent ne pas suffire pour évaluer les effets indésirables. Cependant, les mêmes principes doivent s appliquer aux revues systématiques d essais non randomisés : les auteurs doivent spécifier à l avance quels types d études seront inclus dans la revue et comment sera effectuée la recherche documentaire. L utilisation des revues systématiques et des méta-analyses Le terme méta-analyse est souvent utilisé à la place de revue systématique et inversement, mais il ne faut pas les confondre. La méta-analyse concerne les techniques statistiques utilisées pour combiner les résultats des essais cliniques en une seule estimation de l effet du médicament. Il faut plutôt concevoir cette valeur comme un effet moyen pondéré, les essais de grande taille pesant plus que ceux de petite taille. La méta-analyse peut être utilisée pour calculer une estimation groupée ou récapitulative de toutes les mesures décrites plus haut (risque relatif, différence de risque, etc.). Il existe aussi des moyens de combiner les résultats des essais qui ne rapportent que des variables continues (moyennes, médianes, etc.) mais ils sont plus complexes et difficiles à interpréter. Toutes les revues systématiques ne peuvent (ni ne doivent) comporter une méta-analyse. Si les essais s avèrent réalisés dans des populations nettement différentes, n ont pas la même méthodologie ou comportent des interventions différentes, il n est peut-être pas judicieux d essayer de les combiner. Les résultats des méta-analyses sont en général présentés sous forme de graphiques ou de tableaux. La présentation standard est le «Forest Plot» (figure 4). Chaque point représente les résultats d un essai individuel avec ses limites de confiance à 95 % et sa taille est proportionnelle au nombre de sujets inclus dans l essai. L estimation groupée est représentée par le losange au bas du graphique, le centre du losange représentant l estimation ponctuelle et sa diagonale l intervalle de confiance à 95 %. Dans cet exemple, l estimation groupée est l odds ratio pour le risque de cancer chez les patients traités par des statines par comparaison

71 CPT Participant (final).doc 71 avec les patients non traités par des statines, et comme sa valeur est de 1,02, avec un intervalle de confiance de 0,97 à 1,07, on peut raisonnablement penser qu il n existe pas de relation. Figure 4. Exemple de diagramme «Forest Plot» (Source : Dale KM et al Journal of the American Medical Association 295:74 80) Utilisation de l analyse de sensibilité pour interpréter les résultats Les résultats d une méta-analyse peuvent être très sensibles à l inclusion ou à l exclusion de certains essais. Par exemple, si l analyse de la figure 4 excluait pour une raison quelconque les essais HPS et LIPID, l estimation groupée serait probablement très différente. Il est parfois important pour les auteurs d effectuer des analyses en incluant et en excluant des essais : ce sont les analyses de sensibilité. Elles peuvent constituer des outils précieux pour comprendre des résultats discordants, mais ici encore elles doivent être spécifiées à l avance. Interprétation des résultats discordants (hétérogénéité) Dans le contexte des méta-analyses, le terme homogénéité signifie que chaque essai est mathématiquement compatible avec les autres. On peut l évaluer à partir du diagramme Forest Plot d une méta-analyse : si les intervalles de confiance de tous les essais se recouvrent, les essais sont probablement homogènes, tandis que s ils ne se recouvrent pas, il existe une hétérogénéité statistique. Celle-ci est évaluée par le test statistique q. Le problème pour l auteur est alors de déterminer pourquoi les résultats présentent des différences : sont-elles dues au hasard, ou indiquent-elles qu il existe de réelles différences entre les essais, par exemple en termes de durée, de méthodologie ou d échantillonnage de la population, qui conduisent à l hétérogénéité des résultats?

72 CPT Participant (final).doc 72 Récapitulation sur les revues systématiques Les revues systématiques, comme toute étude scientifique, peuvent être bonnes, mauvaises, ou ni bonnes ni mauvaises et ne rien apporter. Les points importants mentionnés plus haut vous aideront à les évaluer. Une bonne étude systématique qui rassemble les résultats de tous les essais cliniques pertinents constitue la preuve la plus solide et la plus fiable dont on dispose actuellement et doit être l élément majeur de tout processus d évaluation et de décision par le CPT. Utilisation des preuves dans la prise de décision Il vaut la peine de prendre quelques minutes pour s interroger sur la meilleure façon d utiliser les preuves (ou données factuelles) dans le processus décisionnel. Comme on l a déjà vu, il ne suffit pas d être capable de rejeter un essai : un CPT, comme tout autre organe décisionnel, doit encore décider de ce qu il doit faire. L approche ci-dessous concernant l utilisation des preuves pour formuler des recommandations thérapeutiques tente de récapituler tous les aspects de l évaluation des études et de tenir compte des incertitudes, des valeurs et des coûts. Elle a été élaborée ces cinq dernières années par un groupe international et est de plus en plus reconnue par les groupes chargés de formuler les directives thérapeutiques et autres personnes participant à l élaboration des recommandations. Voir également à l annexe 2 une liste de contrôle pour la détection des problèmes couramment rencontrés dans les articles. Tout d abord, quelle est la question clinique posée, en termes de population de patients, d intervention, d élément de comparaison et d issue de l intervention? Quelles sont les issues critiques de l intervention? Elles ne sont pas toujours mesurées dans les essais. Pour ces issues critiques, quel type de preuves avez-vous? Dans l idéal une revue systématique, mais ce ne sera pas toujours le cas. Quelle est la qualité des preuves dont vous disposez évaluation de la méthodologie de l étude, masquage de l affectation des patients, méthode de randomisation, essais en aveugle, durée du suivi? Les preuves sont-elles concordantes? Toutes les études donnent-elles de façon générale le même résultat? Si non, les différences s expliquent-elles? Les preuves présentent-elles un intérêt direct dans votre contexte? L élément de comparaison est-il pertinent, l intervention est-elle la même que celle qui vous intéresse, le contexte des études est-il similaire? Si non, quel impact ces éléments sont-ils susceptibles d avoir sur l estimation globale de l effet? Quelle est la taille de l effet? Quel est l intervalle de confiance à 95 %? Inclut-il ou exclut-il des différences cliniquement importantes? Quels sont les risques? Quel est l équilibre probable entre le bénéfice et les risques? Quels sont les coûts?

73 CPT Participant (final).doc 73 Existe-t-il des valeurs et préférences locales dont il faut tenir compte? En tenant compte de tout de qui précède, recommanderiez-vous que l intervention soit adoptée ou non? Bonne chance et bonne évaluation. Nous allons maintenant prendre quelques exemples pour mettre toute cette théorie en pratique. Activité 1. Comparaison entre antimicrobiens pour le traitement de la pneumonie Pour cette activité, supposez que votre CPT envisage d ajouter à la liste du formulaire un nouvel antimicrobien pour le traitement des infections des voies respiratoires inférieures chez l enfant. Le résumé de l étude que vous venez de lire conclut que l efficacité de ce médicament est égale à celle d une association d antibiotiques pour le traitement de la pneumonie chez l enfant hospitalisé. L étude portait sur 35 enfants dans le groupe traité et 43 dans le groupe témoin, et était réalisée dans un grand hôpital universitaire. Il s agissait d une étude ouverte, dans laquelle les enfants recevant un nouvel antimicrobien étaient comparés à ceux qui dans le même hôpital recevaient diverses associations d antibiotiques pour le traitement de la pneumonie. La sélection des enfants du groupe traité était faite par le médecin en fonction de la gravité de la maladie. Le médicament faisant l objet de la demande d inscription sur la liste du formulaire était en règle générale donné aux enfants les moins gravement atteints (selon l avis du médecin), et le traitement classique était réservé aux enfants paraissant le plus gravement atteints et à plus haut risque. Les résultats montraient que le médicament à l étude avait la même efficacité que l association d antibiotiques et était moins coûteux. Aucune différence d incidence des réactions indésirables n a été observée. L étude était parrainée par le fabricant du médicament. Vous êtes particulièrement intéressé par un tel médicament car il est moins coûteux et l étude montre qu il est efficace. Les données d innocuité sont limitées car le médicament est commercialisé depuis peu. Comment décririez-vous le protocole d étude? Est-il valable? Quels sont les sujets témoins? Comment les patients sont-ils randomisés? Quelles sortes de biais cette étude peut-elle comporter? Les résultats de cette étude sont-ils applicables dans votre pays? Activité 2. Interprétation des données : l étude d Helsinki sur les maladies cardiaques L étude d Helsinki sur les maladies cardiaques a identifié des modalités de traitement de l hyperlipoprotéinémie par le gemfibrozil. Sujets : 4081 hommes asymptomatiques âgés de

74 CPT Participant (final).doc ans présentant une dyslipidémie (cholestérol total moins lipoprotéines de haute densité > 5,2 mmol/litre). Traitement : gemfibrozil 600 mg deux fois par jour (2051 hommes) ou placebo administré dans les mêmes conditions (2030 hommes) dans une étude randomisée en double aveugle ayant duré cinq ans. Résultats : nombre d événements (infarctus du myocarde mortels ou non et autres décès d origine cardiaque) : Gemfibrozil : 56 événements Placebo : 84 événements Veuillez calculer : Taux d événements pour le groupe placebo (%) Taux d événements pour le groupe recevant le médicament actif (%) Risque relatif Réduction du risque en valeur relative (%) Réduction du risque en valeur absolue (%) Nombre de sujets devant être traités (NNT) pendant 5 ans pour éviter un événement Activité 3. Evaluation critique d un article Un ou plusieurs articles seront distribués en classe. Vous travaillerez par groupes pour évaluer l article qui vous aura été attribué et présenterez vos observations en classe. Activité 4. Interprétation des données : un essai de médicaments comparant l artésunate et la méfloquine pour le traitement du paludisme L activité 4 est présentée dans l encadré 4. (Source : Looareesuwan S, Viravan C, Vanijanonta S et al Randomised Trial of Artesunate and Mefloquine Alone and in Sequence for Acute Uncomplicated Falciparum Malaria. Lancet 339: ) Encadré 4. Exercice : Prise en charge du paludisme Vous travaillez pour le département des maladies transmissibles. Dans votre pays, comme dans de nombreux autres, le paludisme est l un des problèmes sanitaires majeurs. Comme c est le cas dans d autres contextes, la résistance au traitement standard pose un problème de plus en plus important et vous essayez par conséquent de décider quels traitements de remplacement vous devriez faire figurer dans les directives thérapeutiques standard. Vous savez que l artésunate est un médicament relativement nouveau qui pourrait présenter des avantages dans le traitement du paludisme à falciparum. On vous a demandé de présenter un résumé des données des essais cliniques et une évaluation de l avantage potentiel en termes de coût-efficacité de l utilisation de l artésunate par comparaison avec la méfloquine. Votre bibliothécaire a identifié une étude en provenance de Thaïlande qui vous sera peut-être utile comme base de votre évaluation.

75 CPT Participant (final).doc 75 Répondez aux questions suivantes : De quel type d étude s agit-il? Quelles sont les caractéristiques principales de la méthodologie d étude? L étude vous permet-elle d évaluer l efficacité clinique et l avantage potentiel en termes de coût-efficacité? L étude vous permettra-t-elle de répondre à la question qui vous a été posée? L affectation des patients dans les groupes de traitement est-elle inconnue des patients, du personnel qui administre le traitement et des personnes chargées d évaluer l issue du traitement? Quels patients ont été inclus dans les analyses : tous les patients randomisés? Seulement ceux qui sont restés jusqu à la fin de l essai? Y avait-il des différences entre les groupes de traitement dès le début de l essai? Que pensez-vous de la fiabilité et de la validité de ces études? Quelles sont les raisons de votre réponse? Remplissez le tableau ci-dessous. Les populations de l étude sont-elles similaires à celles de votre pays? Posologies et données initiales lors des essais Paramètre Looareesuwan et al. (1992) Artésunate N = Posologie Proportion de sujets de sexe masculin [n (%)] Age [moyenne (écart type)] Numération parasitaire [moyenne (intervalle)] Méfloquine N = Quels sont les résultats du traitement présentés dans l essai? Sont-ils intéressants du point de vue de la question à laquelle vous essayez de répondre? Les mesures des résultats du traitement sont-elles des mesures indirectes, et si oui, la correspondance a-t-elle été validée? Pour vous aider à interpréter ces études, nous avons récapitulé certains résultats pour chacune d elles. Cependant, vous devrez encore revoir la section «Méthodes» de chaque étude pour voir comment exactement chaque résultat du traitement a été mesuré. Le tableau ci-dessous compare l artésunate et la méfloquine (d après Looareesuwan et al., 1992). Pour le moment, nous ne tiendrons pas compte du traitement associé. Les totaux représentent le nombre de patients randomisés dans chaque groupe de traitement, et dans la mesure du possible les résultats des analyses «selon l intention de traiter» ont été présentés.

76 CPT Participant (final).doc 76 Résultats d efficacité d après Looareesuwan et al. (1992) Résultat Délai de disparition de la fièvre [moyenne (écart type)] Délai de disparition des parasites [moyenne (écart type)] Résultat du traitement Patients guéris au bout de 28 jours [n (%)] Patients ayant achevé les 28 jours de suivi [n (%)] Artésunate N = 42 Méfloquine N = 43 35,1 (23,4) 69,7 (37,5) 35,9 (10,1) 63,5 (25,5) Artésunate Méfloquine N = 42 N = Différence entre les moyennes (intervalle de confiance [IC] à 95 %) Risque relatif (IC 95 %) Différence de risque (IC 95 %) Comment les résultats du traitement ont-ils été présentés? D après les données du tableau, comment détermineriez-vous s il y a une différence entre les effets du traitement, et quelle est la grandeur de cette différence? Remplir les cases vides du tableau (différence entre les moyennes, risque relatif, différence de risque et intervalles de confiance à 95 %). Quelle est la taille de l effet de l artésunate par rapport au traitement par la méfloquine? Quel est l intervalle plausible des résultats? Pour chaque résultat du traitement : la taille de l effet est-elle cliniquement importante? Toutes les valeurs comprises dans l intervalle de confiance à 95 % sontelles cliniquement importantes? En termes d efficacité, pensez-vous que cet essai prouve la supériorité de l artésunate sur la méfloquine?

77 CPT Participant (final).doc 77 Annexe 1. Glossaire Affectation Processus qui consiste à affecter des patients à des groupes de traitement. Biais Tout facteur ou processus conduisant à faire dévier les résultats par rapport à leur valeur réelle. Cette déviation peut être délibérée ou inconsciente, mais elle permet à une erreur systématique de s introduire dans un essai clinique et conduit à une estimation incorrecte du résultat recherché. Un biais peut être un préjugé ou une opinion particulière favorisant un résultat avant qu une information appropriée ne permette de trancher. On trouve des biais de différents types dans toutes les études et une méthodologie d étude soigneuse, un essai réalisé en aveugle et une randomisation des sujets sont des moyens efficaces pour les limiter. Echantillonnage Terme utilisé pour décrire la sélection des patients en vue d une étude clinique. De nombreuses études cliniques cherchent à obtenir une «coupe transversale» de la population représentant différents groupes d âge, groupes ethniques, régions du pays, modes de vie et pathologies. Dans d autres études, l échantillonnage peut être davantage ciblé et concerner une sous-population ou un groupe en particulier. Essai en aveugle Une expérience est réalisée en «double aveugle» si ni l investigateur ni le patient ne savent quel traitement reçoit ce dernier. Le but est d essayer d exclure les biais liés au participant ou à l investigateur, qui pourraient influencer les résultats ou la notification des variables concernant l issue du traitement. Pour réaliser un essai en aveugle, il est d usage courant d administrer à tous les sujets un médicament d aspect et de saveur identiques et à des moments identiques. Simple aveugle La personne qui mesure les résultats du traitement ignore quel traitement reçoivent les patients. Double aveugle Ni l observateur ni le patient ne savent quel traitement reçoit ce dernier. Essai contrôlé randomisé Les patients étudiés sont répartis selon le hasard entre la nouvelle intervention à tester et le traitement servant de base de comparaison. Ce type d essai constitue la «règle d or» car il réduit les biais au minimum et tient compte des facteurs de confusion. Les essais contrôlés randomisés sont cependant longs et coûteux, et ils peuvent soulever des questions d éthique quant aux stratégies thérapeutiques. Certains investigateurs peuvent donc choisir de ne pas utiliser de tels essais dans leurs études. Etude de cohorte Les patients sont groupés selon leur exposition ou leur absence d exposition à un facteur particulier (par exemple un traitement). Les résultats observés au cours du temps sont alors comparés entre les différents groupes. La plupart des études de cohorte sont prospectives, mais des analyses de cohorte peuvent aussi être effectuées rétrospectivement. Etudes descriptives Elles comprennent les rapports de cas et les séries cliniques qui présentent des résultats observés chez des patients traités. Les bénéfices du traitement ou les réactions indésirables peuvent être rapportés. Etudes d observation Etudes dans lesquelles les investigateurs n ont aucun contrôle sur ce qui se produit chez les patients ou sujets. On les utilise pour détecter les causes de problèmes de santé ou pour décrire les conséquences de traitements. Ce sont par exemple les études cas-

78 CPT Participant (final).doc 78 témoins, les études de cohorte et les études transversales. Ces études peuvent utiliser des groupes de comparaison mais ne contrôlent pas les effets des variables aussi bien que les essais contrôlés randomisés. Elles peuvent donner des informations utiles sur l innocuité des médicaments, mais en général pas sur leur efficacité. Facteur ou variable de confusion Variable qui peut causer, ou empêcher, le résultat qui nous intéresse, n est pas une variable intermédiaire et est associée au facteur étudié. Les facteurs de confusion peuvent également être décrits comme donnant une autre explication aux résultats d une étude. Groupes témoins Les essais comparatifs utilisent des groupes témoins comme référence servant de base de comparaison pour les résultats observés dans le groupe soumis au traitement (intervention) qui fait l objet de l étude. Les groupes témoins peuvent recevoir par exemple un placebo ou un autre traitement, et peuvent aussi être des témoins historiques. Les groupes témoins doivent ressembler étroitement au groupe recevant le traitement expérimental en ce qui concerne les paramètres cliniques et démographiques de départ. Hypothèse nulle Tous les essais de médicaments testent une hypothèse qui déclare que le médicament A est supérieur, ou a une meilleure innocuité, ou est différent du fait d un quelconque autre paramètre, par rapport au médicament B ou à l absence de médicament (placebo). Une hypothèse contraire, l hypothèse nulle, stipule qu il n y a aucune différence entre le médicament A et le médicament B ou le placebo, et l essai doit viser à étayer ou réfuter cette affirmation. La formulation de l hypothèse nulle est une étape cruciale pour tester la signification statistique. On peut alors établir la probabilité d observer des résultats différents des prévisions de l hypothèse nulle, si celle-ci est vraie. Cette probabilité est ce qu on appelle couramment le «niveau de signification» des résultats. C est-à-dire que, dans notre essai, nous pouvons prédire que le médicament A aura un plus grand effet que le médicament B sur le résultat qui nous intéresse c est notre hypothèse alternative. Nous examinons maintenant à quelle fréquence nous devrions nous attendre à observer nos résultats expérimentaux, ou des résultats encore plus marqués, si nous devions prendre un grand nombre d échantillons dans une population où il n y avait aucun effet (c est-à-dire que nous testons cette hypothèse par rapport à notre hypothèse nulle). Si nous trouvons que le résultat recherché survient rarement (jusqu à, par exemple, 5 % du temps considéré), nous pouvons conclure que nos résultats étayent nos prévisions expérimentales nous acceptons donc notre hypothèse alternative selon laquelle le médicament A est différent du médicament B. Même ainsi, toute différence significative observée entre des médicaments peut être due à des erreurs inhérentes à l étude et non à toute différence de résultat du traitement qui serait due aux médicaments eux-mêmes. Intervalles de confiance L intervalle de confiance (IC) indique les limites entre lesquelles se situent les vrais résultats de l étude. On utilise par convention un intervalle de confiance à 95 %, ce qui signifie qu il existe 95 % de chances que le résultat réel se situe dans l intervalle observé ou estimé. Plus la taille de l échantillon est grande, plus l intervalle de confiance d une valeur observée (par exemple la réduction moyenne de la pression artérielle ou le pourcentage de patients chez qui la douleur a été soulagée) est étroit. Un intervalle de confiance plus étroit signifie que nous pouvons être davantage assurés que les résultats d une étude sont réellement fiables et ne sont pas dus au seul hasard. Les intervalles de confiance sont utiles pour déterminer quelles valeurs peuvent être attendues dans la population générale par rapport à celles trouvées dans l échantillon d étude.

79 CPT Participant (final).doc 79 Population selon l intention de traiter Nombre total de patients désignés pour recevoir un traitement particulier, indépendamment du fait qu ils l aient effectivement reçu ou non. Puissance d une étude Indique la probabilité d observer un résultat formulé dans une hypothèse et dépend de la taille de l échantillon. On prend par convention une valeur minimale de 80 %, qui indique que l on a 80 % de chances d observer une différence réelle, par exemple, entre le médicament à l étude et le médicament servant de base de comparaison, et donc 20 % de chances de ne pas observer une différence existant réellement dans la population. Puissance statistique Probabilité que le test rejette une hypothèse nulle qui serait fausse. En d autres termes, la puissance statistique est la probabilité que l expérience détecte un effet du traitement qui existe réellement dans la population. Une puissance de 80 à 90 % est considérée comme acceptable dans la plupart des études cliniques et signifie que 4 essais sur 5 à 9 essais sur 10 détecteront une différence qui existe réellement. Une erreur de type I signifie qu une étude détecte une différence qui n existe pas réellement dans la population, c est-àdire un résultat faussement positif (faux positif, ou rejet erroné de l hypothèse nulle). Une erreur de type II signifie qu une étude ne détecte pas une différence qui existe réellement, c est-à-dire un résultat faussement négatif (faux négatif, ou acceptation erronée de l hypothèse nulle). Lorsque la puissance augmente, les chances d avoir une erreur de type II diminuent, et vice versa. Une puissance de 80 à 90 % signifie que 1 essai sur 5 à 1 essai sur 10 échoueront à détecter une différence qui existe réellement dans la population. Randomisation Procédure d affectation des patients dans les groupes de traitement selon le hasard. Une vraie sélection aléatoire est réalisée lorsque les patients ont des chances égales de recevoir le traitement standard ou le traitement expérimental, si l on suppose qu ils sont répartis en nombre égal dans chaque groupe. Valeur de p Exprime la probabilité que tout résultat observé dans l étude soit réel et non pas dû au seul hasard. Une valeur de p égale à 0,05 indique une probabilité de 1 sur 20 qu un résultat de l étude soit dû au seul hasard, c est-à-dire que l on a 5 % de chances d observer un résultat qui n existe pas dans la population. Il y a donc dans ce cas 95 % de chances que toute différence observée, par exemple entre le médicament à l étude et le médicament servant de base de comparaison, représente une différence réelle dans la population.

80 CPT Participant (final).doc 80 Annexe 2. Liste de contrôle pour la détection des problèmes couramment rencontrés dans les articles D après : Bero L, Cho MK Journal of the American Medical Association 272(2): et Fowkes FGR, Fulton PM British Medical Journal 302: ; également publié dans OMS Les comités pharmaceutiques et thérapeutiques : Guide pratique. Genève : OMS. Liste de contrôle Problèmes potentiels Objectifs Les objectifs sont-ils spécifiés dans le résumé, l introduction ou les méthodes? L article donne-t-il suffisamment d informations sur l issue de la maladie et sur les effets du médicament étudié, de façon que le lecteur puisse juger de l importance clinique de ces effets? Un médicament peut n être testé que par rapport à un placebo, ou par rapport à un médicament peu efficace, et non par rapport au médicament type ou au médicament le plus efficace de sa catégorie. L étude peut utiliser des critères sans intérêt clinique. Méthodes Un essai contrôlé randomisé a-t-il été effectué? Meilleur schéma d étude pour l efficacité Le schéma d étude peut être insuffisant pour imputer les différences observées au nouveau médicament. Une étude cas-témoins a-t-elle été effectuée? Schéma d étude le plus courant pour l innocuité L étude a-t-elle été réalisée en aveugle? Sinon, les raisons en sont-elles explicitement énoncées? Et est-il tenu compte des facteurs de confusion? L article donne-t-il suffisamment d informations sur les médicaments utilisés et sur les maladies traitées, de façon que le lecteur puisse juger de la pertinence de l étude pour sa population de patients? Si l étude n est pas réalisée en aveugle pour les participants ni pour les investigateurs, cela peut conduire à des biais lors de l interprétation des résultats. Les patients recrutés dans l étude peuvent ne pas être représentatifs de la population qui prendra le médicament. Souvent, les sujets d étude sont en meilleure forme, ont un diagnostic plus précis et moins de maladies concomitantes que la population qui prendra le médicament.

81 CPT Participant (final).doc 81 La taille de l échantillon de patients suffitelle pour détecter des différences significatives de résultats entre le groupe traité et le groupe témoin? Le nombre de patients peut être trop faible pour que l on soit sûr que les différences observées ne sont pas dues au hasard. Les critères d inclusion et d exclusion des patients sont-ils spécifiés? La répartition des patients a-t-elle été randomisée? Les sujets témoins étaient-ils appropriés? Le taux d abandon des patients dans le groupe traité et le groupe témoin est-il indiqué? Le taux est-il le même dans les deux groupes? Sinon, une explication estelle donnée? Les patients peuvent ne pas avoir été répartis par tirage au sort dans le groupe d étude et le groupe témoin, de sorte que les sujets traités par le nouveau médicament peuvent avoir des caractéristiques différentes de ceux traités par le médicament de référence. Les sujets recrutés dans le groupe traité peuvent avoir quitté l étude avant la fin, de sorte que des effets secondaires ou un manque d efficacité n auront pas été rapportés. Les patients ayant ressenti davantage d effets secondaires ou une plus faible efficacité sont les plus susceptibles d abandonner l étude. Combien de posologies l étude a-t-elle comparé pour chaque médicament? Etaientelles équivalentes? La comparaison peut porter sur des doses fixes non équivalentes ; le médicament de référence peut être sous-dosé. Mises au point et méta-analyses (analyses globales de différentes études contrôlées randomisées) Quels ont été les critères utilisés pour trouver les articles? Comment la recherche d articles a-telle été réalisée? Quelles ont été les bases de données utilisées, et des articles non publiés ont-ils été inclus dans l analyse? La mise au point décrit-elle les modalités d évaluation de chaque étude et, le cas échéant, de réalisation de la méta-analyse? Les mises au point et les méta-analyses peuvent être biaisées en fonction des études qui y figurent ou non et des modalités d évaluation de chaque étude. Les études donnant des résultats négatifs peuvent avoir été exclues.

82 CPT Participant (final).doc 82 Articles économiques Tous les coûts associés au traitement, que les résultats aient été bons ou mauvais, ont-ils été mentionnés? (et non seulement les prix) Les montants des coûts et bénéfices prévus ont-ils été exprimés en valeur actuelle? Les études économiques peuvent être biaisées si elles ne mentionnent pas tous les coûts associés au traitement, c est-à-dire les coûts autres que celui du médicament (par exemple celui du matériel) et les coûts associés aux résultats du traitement, y compris négatifs (par exemple le coût des effets secondaires). Des taux d actualisation différents pour les coûts des médicaments et les bénéfices prévus peuvent être utilisés pour améliorer artificiellement le rapport coût-efficacité d un médicament. Résultats Comment les résultats du traitement ont-ils été mesurés? Les différences observées étaientelles dues à des différences réelles entre le groupe traité et le groupe témoin ou simplement dues au hasard du fait de la petite taille de l échantillon ou de la sélection d un petit sous-ensemble de patients? La présentation et l analyse des données peuvent induire le lecteur en erreur. Une différence d efficacité ne peut être évaluée que par des mesures reconnues, comme la réduction du risque en valeur relative ou absolue ou le nombre de patients devant être traités. L évaluation économique doit être faite par des méthodes standard. Pour les études économiques : Quel type d analyse a été réalisé? Une analyse de minimisation des coûts? Une analyse coût-efficacité? Une analyse de sensibilité a-t-elle été réalisée? Les différences de résultats cliniques entre les groupes étaient-elles importantes, pertinentes et statistiquement significatives? Tous les patients recrutés dans l étude ont-ils été pris en compte dans l analyse? Si les patients décédés ou ayant abandonné l étude sont exclus de l analyse, celle-ci peut être biaisée dans le sens d une plus grande efficacité. Un essai peut avoir des résultats statistiquement significatifs mais ne présentant qu un faible intérêt du point de vue clinique. Les facteurs de confusion peuvent ne pas avoir été suffisamment contrôlés de sorte que les différences observées sont dues à ces facteurs et non au nouveau médicament.

83 CPT Participant (final).doc 83 Conclusions Les populations pour lesquelles les conclusions ont été tirées sont-elles représentées par les sujets recrutés dans l étude? L article examine-t-il si les bénéfices potentiels l emportent sur les risques potentiels? Sinon, peut-être que les bénéfices probables ne justifient pas le risque encouru. Les conclusions peuvent être en désaccord avec les résultats ou être trop largement extrapolées. L innocuité est parfois peu examinée par rapport à l efficacité. Financement L article indique-t-il la façon dont l étude a été financée? Quelle est la réputation des auteurs, et leur position est-elle indiquée? L étude est-elle publiée dans une revue avec comité de lecture figurant dans l Index Medicus, qui couvre toutes les grandes revues de réputation reconnue? Les références bibliographiques sontelles citées, et sont-elles fiables? L étude peut avoir été financée par un laboratoire pharmaceutique pour son propre produit ; souvent, les laboratoires pharmaceutiques ne publient pas les études ayant donné des résultats négatifs. L étude peut ne pas avoir été soumise à un comité de lecture mais être publiée dans un journal éphémère ou dans les comptes rendus de colloques, ou encore être publiée dans une revue dont le comité de lecture est moins strict.

84 CPT Participant (final).doc 84 SESSION 4. ÉVALUATION ET GESTION DE L INNOCUITÉ DES MÉDICAMENTS Objectif et contenu La session 4 donne aux participants des informations de base sur l évaluation et la gestion des questions en rapport avec l innocuité des médicaments. Objectifs A la fin de cette session, les participants seront capables de : Décrire la signification des réactions indésirables aux médicaments Décrire la signification des erreurs médicamenteuses et des erreurs de prescription Comprendre les principes de l évaluation de l innocuité des médicaments Comprendre l évaluation des notifications spontanées de cas de réactions indésirables et d erreurs médicamenteuses Comprendre le processus de surveillance, d évaluation et de prévention des réactions indésirables et des événements indésirables en relation avec les médicaments. Préparation et matériel Lire le Guide du participant. Pour en savoir plus Edwards RE, Aronson JK Adverse Drug Reactions : Definitions, Diagnosis, and Management. Lancet 356(9237): Figueiras A, Herdeiro MT, Polonia J, Gestal-Otero JJ An Educational Intervention to Improve Physician Reporting of Adverse Drug Reactions : A Cluster-Randomized Controlled Trial. Journal of the American Medical Association 296(9): Hazell L, Shakir SA Under-Reporting of Adverse Drug Reactions : A Systematic Review. Drug Safety 29(5): Herdeiro MT, Figueiras A, Polonia J, Gestal-Otero JJ Influence of Pharmacists Attitudes on Adverse Drug Reaction Reporting : A Case-Control Study in Portugal. Drug Safety 29(4): Nebeker JR, Barach P, Samore MH Clarifying Adverse Drug Events : A Clinician s Guide to Terminology, Documentation, and Reporting. Annals of Internal Medicine 140(10): Weekes LM, Day RO The Application of Adverse Drug Reaction Data to Drug Choice Decisions Made by Pharmacy and Therapeutics Committees. An Australian Perspective. Drug Safety 18(3):

85 CPT Participant (final).doc 85 Définitions clés Réaction indésirable L Organisation mondiale de la Santé définit une réaction indésirable comme toute réponse nocive et non prévue à un médicament, survenant aux doses normalement utilisées chez l homme pour la prophylaxie, le diagnostic ou le traitement de maladies, ou pour modifier une fonction physiologique. 10 En d autres termes, une réaction indésirable est un effet nocif directement provoqué par le médicament aux doses normales, au cours d une utilisation normale. Une réaction indésirable inattendue est une réaction dont la nature ou la gravité est sans rapport avec les termes de l étiquetage ou de l autorisation de mise sur le marché ni avec les caractéristiques du produit. Les termes effet indésirable et réaction indésirable sont interchangeables. Effet secondaire Tout effet non intentionnel d un produit pharmaceutique survenant aux doses normalement utilisées chez l homme et lié aux propriétés pharmacologiques du produit. Ces effets peuvent être positifs ou négatifs. Ils peuvent être bien connus et même prévus et ne nécessitent que peu ou pas de changement dans la prise en charge du patient. Effet indésirable grave Evénement médical qui, quelle que soit la dose, provoque le décès, nécessite une hospitalisation ou une prolongation du séjour à l hôpital, entraîne une incapacité durable ou importante ou menace la vie du patient. Evénement indésirable Tout événement médical indésirable qui peut survenir pendant un traitement avec un médicament mais qui n a pas nécessairement de relation causale avec ce traitement, c est-à-dire une issue indésirable qui survient pendant que le patient prend le médicament mais qui n est pas, ou pas nécessairement, attribuable à ce médicament. Causalité Probabilité qu un médicament ou une substance soit responsable d un effet isolé ou d une réaction indésirable. Signal Information notifiée concernant une relation causale possible entre un événement indésirable et un médicament, relation qui était auparavant inconnue ou incomplètement documentée. Il faut en général plus d un rapport de ce type pour produire un signal, en fonction de la gravité de l événement et de la qualité de l information. Erreur de prescription Médicament incorrect inscrit sur l ordonnance par un prescripteur. Erreur médicamenteuse Administration d un médicament ou d une dose ne correspondant pas à ce qui figure sur l ordonnance. Négligence Décision médicale ou soins ne répondant pas aux normes admises. Introduction Dans le monde entier, les médicaments sont devenus un des éléments de base des systèmes de santé. Les médicaments sauvent des vies. Ce fait indiscutable donne une importance capitale à la sélection rationnelle, aux procédures d acquisition et de distribution et à l usage rationnel des médicaments dans le cadre des soins de santé. 10 Uppsala Monitoring Centre, Centre collaborateur de l OMS pour la pharmacovigilance internationale, Suède, glossaire : p.1.

86 CPT Participant (final).doc 86 Malheureusement, la prescription et la prise de médicaments comportent souvent des inconvénients. L un des principaux problèmes concerne l innocuité. Les médicaments sont produits par synthèse ou à partir de substances naturelles, et la plupart d entre eux possèdent sous une forme ou une autre des effets secondaires ou indésirables. Ces effets peuvent être relativement bénins ou, dans de rares cas, graves et menacer la vie du patient. La session 4 porte sur l innocuité des médicaments et décrit comment évaluer l ampleur réelle du problème et comment surveiller et éviter les problèmes d innocuité liés aux médicaments. Réactions indésirables Les réactions indésirables sont des réponses inattendues, non prévues, indésirables ou excessives à un médicament, et peuvent être dangereuses pour le patient. Les effets secondaires, au contraire, sont des réactions connues à un médicament et sont en général mentionnés dans la notice du médicament. L American Society of Health-System Pharmacists 11 donne une autre définition des réactions indésirables. Elle les décrit comme toute réponse inattendue, non prévue, indésirable ou excessive à un médicament qui : Nécessite l arrêt du médicament (à usage thérapeutique ou diagnostique) Nécessite un changement de traitement médicamenteux Nécessite une modification de la dose (sauf ajustements mineurs) Nécessite une hospitalisation Prolonge le séjour du patient dans un établissement de santé Nécessite un traitement symptomatique Complique de façon importante le diagnostic Influe négativement sur le pronostic Entraîne un dommage ou une incapacité temporaires ou permanents, ou le décès Les réactions indésirables peuvent être classées selon six types : Réactions de type A (liées à la dose) Ces réactions sont des réponses pharmacologiques exagérées, mais sinon normales, aux effets de médicaments administrés à la dose thérapeutique. Elles provoquent une morbidité non négligeable mais sont rarement graves. On les traite en réduisant la dose ou en suspendant la prise du médicament et en envisageant un traitement de remplacement. Ce sont par exemple : o Des réactions pharmacodynamiques (par exemple un bronchospasme avec un bêta-bloquant) o Des réactions toxiques (par exemple une surdité due à un surdosage en aminosides) Réactions de type B (non liées à la dose) Ces réactions sont atypiques et imprévisibles, sans relation avec la dose ou l action pharmacologique du médicament et souvent de nature allergique. Elles sont peu fréquentes mais souvent graves et 11 ASHP (1995). Guidelines on Adverse Drug Reaction Monitoring and Reporting. American Journal of Health- System Pharmacy 52: (128 Medication Misadventures Guidelines).

87 CPT Participant (final).doc 87 entraînent une mortalité élevée. On les traite en arrêtant la prise du médicament et en évitant de l administrer à nouveau dans l avenir. Ce sont par exemple : o Des maladies iatrogènes (par exemple une colite associée à la prise d antibiotiques) o Des réactions allergiques (par exemple une réaction anaphylactique à la prise de pénicilline) o Des réactions idiosyncrasiques (par exemple une anémie aplasique irréversible due au chloramphénicol) Réactions de type C (liées à la dose et au temps) Ces réactions sont chroniques (à long terme) et liées à la dose cumulative. On les traite en réduisant la dose ou en suspendant la prise du médicament, parfois pendant un temps assez long. Ce sont par exemple : o Une ostéoporose avec les stéroïdes par voie orale o Une suppression de l axe hypothalamique-hypophysaire-surrénalien par les corticoïdes Réactions de type D (liées au temps) Ces réactions sont retardées, c est-à-dire qu elles apparaissent un certain temps après l utilisation d un médicament. Elles sont peu fréquentes mais souvent rebelles au traitement. Ce sont par exemple : o Des effets tératogènes avec les anticonvulsivants ou le lisinopril o Une cancérogénèse o Une dyskinésie tardive Réactions de type E (sevrage) Ces réactions surviennent peu après l arrêt de l utilisation du médicament, et sont peu fréquentes. On les traite en réintroduisant le médicament puis en l arrêtant progressivement. Ce sont par exemple : o Un syndrome de sevrage avec les benzodiazépines o Un syndrome de sevrage opiacé o Une ischémie du myocarde après arrêt des bêta-bloquants Réactions de type F (absence inattendue d efficacité) Ces réactions correspondent à une absence d efficacité. Elles sont courantes, peuvent être liées à la dose et sont souvent provoquées par des interactions médicamenteuses. On les traite en augmentant la dose et en examinant les effets des traitements concomitants. Ce sont par exemple : o Une résistance aux antimicrobiens o Un dosage insuffisant de contraceptifs oraux, en particulier s ils sont utilisés avec certains inducteurs enzymatiques

88 CPT Participant (final).doc 88 Les réactions indésirables dues à des interactions médicamenteuses peuvent présenter tous les types et tous les degrés de gravité, par exemple : Absorption réduite des tétracyclines en cas d administration concomitante de calcium Toxicité de la phénytoïne en cas d administration concomitante de fluconazole Toxicité de la digoxine en cas d administration concomitante de furosémide Les réactions indésirables sont un problème grave, dont l incidence est en augmentation du fait du nombre croissant de médicaments disponibles et de personnes qui y sont exposées. Aux Etats-Unis d Amérique, un examen des études prospectives a montré qu en 1994, 2,2 millions de cas de réactions indésirables ont été observés chez des patients hospitalisés (soit une incidence de 6,7 %) et ont entraîné décès. 12 Ces statistiques sont encore plus significatives si l on considère qu elles ne comprennent pas les erreurs d administration, qui auraient encore augmenté l incidence totale de la morbidité et de la mortalité liées aux traitements médicamenteux. Au Royaume-Uni, le National Health Service rapporte que les réactions indésirables entraînent environ hospitalisations chaque année et coûtent au système de santé 466 millions de livres sterling (soit USD 870 millions) par an. 13 Il est difficile d extrapoler ces chiffres à d autres pays, mais si on suppose que tous les pays ont un problème non négligeable de réactions indésirables aux médicaments, on peut raisonnablement prévoir une augmentation de la morbidité et de la morbidité directement liées à ces réactions. La plupart des médicaments sont largement testés et évalués avant leur mise sur le marché afin d assurer que le produit est non seulement efficace mais aussi sans danger. Aucun médicament actuellement sur le marché n est totalement exempt d effets secondaires ou de réactions indésirables. Pour de nombreux produits l incidence des effets secondaires est extrêmement faible, comme avec les cromones en inhalation. D autres, comme les antinéoplasiques, ont au contraire une incidence extrêmement élevée de réactions indésirables entraînant le décès dans un grand nombre de cas. Une surveillance et une évaluation étroites de la plupart des médicaments sont donc nécessaires pour éviter que davantage d effets secondaires graves ne surviennent. Avant sa commercialisation, tout nouveau médicament doit être soumis à de nombreux essais cliniques destinés à établir son efficacité, son innocuité, sa qualité et son rapport coûtbénéfice. Les essais cliniques détermineront quels sont les événements indésirables les plus courants, c est-à-dire qui ont une incidence égale ou supérieure à 1 % pendant la phase de développement d un nouveau médicament. Les événements indésirables moins courants (incidence <1 %) peuvent ne pas être identifiés lors des études avant commercialisation et seront découverts lors des études cliniques post-commercialisation et par les notifications des médecins, des pharmaciens et des patients. Chaque médicament possède un certain rapport risque-bénéfice. Selon l affection à traiter, les problèmes annexes, l âge et de nombreux autres paramètres, on peut prévoir que le patient retirera un bénéfice mesurable assorti d un certain degré de risque. Le praticien devra toujours procéder à une évaluation soigneuse avant toute utilisation d un médicament afin d obtenir le 12 Lazarou J, Pomeranz BH, Corey PN Incidence of Adverse Drug Reactions in Hospitalized Patients : A Meta-analysis of Prospective Studies. Journal of the American Medical Association 279(15): Hitchen L Adverse Drug Reactions Result in UK Admissions a Year. British Medical Journal 332:1109 ; Pirmohamed M et al Adverse Drug Reactions as Cause of Admission to Hospital : Prospective Analysis of 18,820 Patients. British Medical Journal 329:15 19.

89 CPT Participant (final).doc 89 maximum de bénéfice, le minimum de réactions indésirables et de rentabiliser le coût du produit. Il évaluera pour cela les antécédents du patient, son état de santé actuel, et évitera d utiliser des médicaments susceptibles d avoir une incidence accrue d effets indésirables chez le patient considéré. Evaluations d innocuité avant commercialisation La plupart des médicaments produits au Japon, en Amérique du Nord et en Europe sont soumis à des tests très poussés avant leur commercialisation. En règle générale, tout nouveau médicament devrait être soumis à l évaluation suivante : Etudes sur l animal o Toxicité aiguë et chronique Les études sont réalisées sur diverses durées, de 14 jours à plus d une année, sur deux espèces animales au moins. o Mutagénicité et cancérogénicité Le potentiel génotoxique est évalué au moyen d une batterie de tests de mutagénicité sur au moins deux espèces animales et pendant une durée de deux ans ; ces tests ne sont effectués que si le médicament est destiné à une utilisation prolongée. o Tératogénicité Des tests sont effectués sur l animal afin d évaluer l aptitude à la reproduction et l absence d anomalies congénitales dans la descendance ; l aptitude des jeunes à se développer normalement et à se reproduire fait également l objet de tests poussés. Etudes sur l homme (essais cliniques) Etudes sur les effets des médicaments chez l homme lors d essais rigoureusement contrôlés ; la plupart des essais cliniques évaluent l innocuité du produit. Le nombre moyen d essais cliniques réalisés avant qu un médicament soit approuvé est de 68, et le nombre moyen de patients participant à ces essais est d environ o Phase I Etudes avec des doses uniques faibles. Par la suite, on teste des doses plus élevées et diverses séquences de doses. o Phase II Etudes d efficacité et d innocuité. L efficacité est le principal objectif des essais de phase II, mais l innocuité est également suivie et évaluée en permanence. o Phase III Evaluations d innocuité chez des groupes de patients atteints de la maladie visée par le médicament. Les essais de phase III peuvent porter sur les effets du médicament sur, par exemple, les sujets âgés ou les patients atteints d autres maladies, qui prennent d autres médicaments ou sont atteints d insuffisance rénale ou hépatique. o Phase IV Surveillance et essais cliniques post-commercialisation. Les évaluations d innocuité avant commercialisation ont deux inconvénients notables : Sous-identification de réactions indésirables Les réactions indésirables de faible incidence, c est-à-dire avec une incidence inférieure à 1 %, passent fréquemment inaperçues.

90 CPT Participant (final).doc 90 Sur-identification de réactions indésirables Parmi les nombreux effets indésirables identifiés lors des études précliniques, un grand nombre sont sans relation de causalité prouvée, mais sont mentionnés dans la monographie du produit comme potentiellement à l origine de réactions. Cette pratique offre une certaine protection sur le plan juridique au laboratoire pharmaceutique mais peut induire les praticiens en erreur, car un grand nombre de ces réactions ne sont pas formellement établies. Surveillance post-commercialisation Une fois les médicaments mis sur le marché, les fabricants sont responsables de la surveillance post-commercialisation de ces produits. (C est ce qu on appelle aussi pharmacovigilance.) Il n est pas possible, au cours des tests et évaluations précédant la commercialisation, d identifier tous les problèmes d innocuité qui peuvent se poser avec un nouveau médicament. Les médicaments mis sur le marché seront utilisés non seulement par davantage de personnes, mais aussi par des personnes âgées ou plus gravement atteintes, par différents groupes ethniques, par des femmes enceintes et des enfants, et seront prescrits selon diverses posologies (non nécessairement selon la dose correcte et approuvée). Ces circonstances accroîtront inévitablement le potentiel de réactions indésirables. Notifications spontanées Les notifications spontanées sont des rapports de cas de réactions indésirables émanant d un médecin, d un pharmacien ou d un patient. Dans de nombreux pays, ces rapports sont envoyés à l agence de réglementation pharmaceutique ou au fabricant du médicament. Il a été démontré que les notifications spontanées détectent les réactions indésirables plus souvent que toute autre méthode. C est pourquoi cette méthode de notification et d identification est considérée comme la plus significative par les fabricants depuis une dizaine d années. Les rapports de cas de réactions indésirables ont l avantage d être disponibles immédiatement après la mise sur le marché de nouveaux produits et tant que ces produits restent sur le marché. Une notification spontanée décrit la réaction qui s est produite, mais n a besoin que d une suspicion de relation entre l événement indésirable et l utilisation du médicament. Toutes les réactions graves (celles qui entraînent le décès, l hospitalisation, une incapacité importante ou permanente, une anomalie congénitale ou qui nécessitent une intervention médicale ou chirurgicale) devraient être rapportées. Nombre de réactions moins graves devraient aussi être rapportées, surtout celles qui sont nouvelles ou inhabituelles. L inconvénient majeur des notifications spontanées est l importance de la sous-notification des réactions indésirables. Ces notifications comportent également une forte incidence de faux positifs. De nombreux praticiens trouvent difficile de procéder à l évaluation exacte et à la détermination de la causalité d une réaction indésirable, et beaucoup de rapports envoyés par les médecins et les pharmaciens sont erronés. Les patients sont également une source de rapports concernant des événements indésirables ; ces rapports sont souvent peu fiables. Les multinationales de l industrie pharmaceutique utilisent un système de collecte, de compilation et d évaluation des réactions indésirables à l échelle mondiale. Les données sont recueillies par téléphone, par courrier, par l examen de la littérature et par le biais des autorités de réglementation. Les fabricants notifient régulièrement les cas de réactions indésirables graves aux agences de réglementation pharmaceutique.

91 CPT Participant (final).doc 91 Etudes cliniques Des études cliniques post-commercialisation sont souvent réalisées dans le but d évaluer l efficacité et l innocuité des médicaments. Les deux méthodes utilisées sont les essais contrôlés randomisés et les études d observation. Essais contrôlés randomisés Les essais contrôlés randomisés sont de bons outils pour identifier les événements indésirables au cours des études précliniques. Mais ils sont souvent décevants lorsqu il s agit de mettre en évidence de tels événements après la mise sur le marché du produit. En effet, si les facteurs de confusion sont efficacement éliminés dans ces circonstances, les essais contrôlés randomisés ont en général une puissance insuffisante pour découvrir des événements qui n auraient pas été déjà trouvés lors des études avant commercialisation. Ils sont en outre coûteux et difficiles à gérer. Etudes d observation Les vastes bases de données des programmes nationaux de santé et des grandes organisations de soins de santé (HMO) en Amérique du Nord et en Europe donnent des informations utiles sur l innocuité des médicaments. Ces bases de données (qui comptent des millions d entrées) sont acceptables comme sources d information pour une étude cas-témoins ou une étude de cohorte. Dans une étude cas-témoins, des patients déjà atteints d une affection donnée sont comparés avec des patients qui ne le sont pas. Une étude de cohorte identifie deux groupes de patients, dont l un est exposé au médicament à l étude et l autre n est pas traité ou reçoit une autre forme de traitement. Il est fréquent que les laboratoires pharmaceutiques mettent en place et parrainent de vastes études de cohorte pour évaluer les problèmes d innocuité qui sont apparus après la commercialisation d un médicament. Ces études permettent de contrôler les facteurs de confusion potentiels, les biais et les effets du hasard davantage que ne le font les notifications spontanées, mais restent sensibles à ces facteurs. Les études de cohorte sont utiles pour essayer d établir une relation de causalité lorsque les notifications spontanées indiquent qu un médicament présente un potentiel d événements indésirables. Ces types d études peuvent cependant échouer car le nombre de patients sélectionnés sera souvent insuffisant pour donner des résultats statistiquement significatifs en ce qui concerne les réactions indésirables rares. Rapports publiés Des rapports de cas sont publiés dans les revues de médecine et de pharmacie et décrivent la survenue d une réaction indésirable significative. Ces rapports peuvent avoir l inconvénient d être insuffisamment documentés et de plus il s écoule un temps assez long entre l identification d un événement et sa publication. Ils sont en outre publiés à la discrétion des comités de rédaction et des éditeurs des revues. Méta-analyses d études cliniques Les méta-analyses d études publiées constituent une autre méthode utile pour obtenir des informations sur l incidence et la prévalence des réactions indésirables aux médicaments. Une méta-analyse prend deux ou plusieurs études individuelles sur un médicament ou une réaction et les combine afin d obtenir une plus grande puissance pour l analyse statistique. Les rapports individuels peuvent en effet ne pas avoir une puissance statistique suffisante pour que

92 CPT Participant (final).doc 92 l on puisse en tirer des conclusions en ce qui concerne une réaction indésirable, mais en combinant plusieurs rapports on aura des données en nombre suffisant, là où une seule étude n aurait montré qu un effet non significatif. Mesures à prendre en cas de réactions indésirables de découverte récente Les systèmes de surveillance actuellement en place ne manquent pas d obtenir de nouvelles informations importantes sur l innocuité des médicaments et sur les réactions indésirables. Ces informations sont introduites dans une base de données et analysées par les fabricants ou les agences de réglementation. Lorsqu il apparaît qu un nouveau problème d innocuité a été détecté, des mesures appropriées sont prises, habituellement sous l une des trois formes suivantes : Lettre d information Une lettre d information décrivant un problème au sujet d un médicament particulier est envoyée aux médecins et aux pharmaciens. Elle peut contenir des détails sur le nouveau problème d innocuité et la manière dont il peut affecter les patients recevant actuellement le médicament, et influer sur les prescriptions futures. Il peut s agir simplement d une mise en garde concernant un éventuel problème d innocuité qui a été détecté et d une invitation à faire preuve d une vigilance constante lors de la prescription et de la dispensation du médicament en question. Révision de la notice de conditionnement Lorsqu un problème d innocuité devient significatif, le fabricant doit modifier l information sur le produit. Il devra modifier l étiquette approuvée et la notice de conditionnement afin de tenir compte du nouveau problème d innocuité. En règle générale, l autorité de réglementation approuve ces modifications. Rappel de médicaments Les systèmes de pharmacovigilance (surveillance postcommercialisation) sont destinés à surveiller l innocuité des médicaments. Les fabricants et les autorités de réglementation sont chargés de la surveillance et de l évaluation des rapports de la pharmacovigilance. Lorsque les seuils d incidence acceptable de réactions indésirables (ou les seuils en rapport avec la qualité) sont dépassés et que le risque d effets secondaires l emporte sur le bénéfice, il peut devenir nécessaire de retirer le médicament du marché. Les rappels de médicaments peuvent être volontaires ou imposés par les autorités de réglementation. Une telle mesure est rarement nécessaire. Détermination de la causalité d une réaction indésirable La causalité d une réaction indésirable est une question d une importance primordiale qui suppose l établissement d un lien entre un événement indésirable et un médicament ou toute autre cause. Les fabricants, les agences de réglementation pharmaceutique et les CPT doivent déterminer la causalité de chaque réaction indésirable. Lorsqu un symptôme particulier survient après administration d un médicament, cela ne signifie pas nécessairement que le médicament en soit responsable. De nombreuses autres possibilités peuvent expliquer l événement indésirable. Inversement, on ne peut pas conclure que, parce qu un médicament déterminé n a pas été pris depuis un certain temps et qu un événement indésirable survient, ce délai exclut le médicament en tant que cause de l événement.

93 CPT Participant (final).doc 93 Les associations qui suivent étayent l hypothèse d une relation de causalité entre un médicament et une suspicion de réaction indésirable. 14 (Voir tableau 1.) Force de l association Régularité du fait observé Relation chronologique Relation dose-réponse Facteurs de confusion Tableau 1. Détermination de la causalité d une réaction indésirable Association Force de l association Régularité du fait observé Relation chronologique Description Si la probabilité est connue et élevée pour un événement observé (par exemple des troubles digestifs avec l aspirine), cela renforce l hypothèse d une relation de causalité. Lorsqu un médicament et une réaction indésirable présentent une association régulièrement démontrée pendant des années de pratique clinique, la relation de causalité devient plus probable. Plus la relation chronologique entre l administration du médicament et la survenue de la réaction indésirable est étroite, plus il est probable que le médicament puisse être la cause réelle de la réaction. La relation chronologique n a cependant pas de valeur absolue, car certains événements indésirables peuvent survenir plusieurs jours ou semaines après l administration du médicament en cause. Relation doseréponse Il est fréquent que les événements indésirables surviennent en relation avec la dose administrée. Plus la dose est élevée, plus il est probable que la réaction indésirable soit due au produit administré. Une dose plus faible entraîne une diminution correspondante de la réaction. Cette relation n est cependant pas toujours vraie, car de très faibles doses de certains médicaments (par exemple la pénicilline) peuvent provoquer de graves réactions anaphylactiques. Facteurs de confusion Il est important de réduire le plus possible les facteurs de confusion lorsqu on détermine la causalité d un événement. Les facteurs de confusion tels que l administration d autres médicaments ou la prise d aliments et de boissons peuvent expliquer les événements observés. L existence de maladies et d infections concomitantes peut aussi provoquer certains des effets observés, de sorte qu il est difficile de les distinguer de ceux du médicament suspecté. Des facteurs environnementaux tels que les polluants atmosphériques, les conditions météorologiques et l exposition à des allergènes peuvent aussi jouer un rôle. 14 Gehlbach SH Interpreting the Medical Literature 3rd ed. New York : McGraw-Hill, Inc.

94 CPT Participant (final).doc 94 Evaluation de la causalité en cas de suspicion de réaction indésirable Les catégories de causalité décrites ci-dessous ont été établies par le Centre OMS de pharmacovigilance d Uppsala (Suède). Il y a causalité certaine lorsqu un événement clinique (y compris un résultat anormal dans une analyse de laboratoire) survient suivant une relation chronologique plausible avec l administration d un médicament et ne peut être expliqué par une maladie concomitante ni par un autre médicament ou composé chimique. Une réponse clinique plausible (attendue) à l arrêt du médicament doit être démontrée ainsi que, si possible, la réapparition de la réponse clinique lors de la reprise du traitement. Il y a causalité probable lorsqu un événement clinique survient dans un délai raisonnable après l administration d un médicament et n est probablement pas dû à une maladie concomitante ni à un autre médicament. Il y a causalité possible lorsqu un événement clinique survient dans un délai raisonnable après l administration d un médicament, mais pourrait être expliqué par une maladie concomitante ou par un autre médicament. L information sur l arrêt du médicament peut être absente ou douteuse. Il y a causalité improbable lorsqu un événement clinique, y compris un résultat anormal dans une analyse de laboratoire, survient suivant une relation chronologique avec l administration du médicament qui rend une relation causale improbable, et pour lequel d autres médicaments, des produits chimiques ou une maladie sous-jacente constituent des explications plausibles. Implications pour le CPT Surveillance des réactions indésirables par le CPT Les CPT devront mettre en œuvre des programmes d identification et de notification des réactions indésirables dans tout le système de santé. Ces programmes devront comporter un système de surveillance des médicaments et des vaccins. Il existe plusieurs méthodes, mais il faudra au minimum prévoir : Notification des réactions indésirables (y compris aux vaccins) au CPT sur un imprimé standard (voir annexe 1) Analyse des rapports de réactions indésirables, avec analyse statistique de la prévalence, de la gravité et des tendances de la survenue des réactions Discussion et évaluation des rapports à intervalles réguliers (une fois par trimestre) et communication des conclusions au personnel médical Notification aux fabricants et aux autorités nationales de réglementation en cas de réactions graves, nouvelles ou inhabituelles La surveillance des réactions indésirables doit également comprendre un examen des systèmes de notification des erreurs médicamenteuses et de la qualité des produits. Ces systèmes de notification et de traçage sont importants car la qualité des produits et les erreurs

95 CPT Participant (final).doc 95 médicamenteuses peuvent avoir une influence notable sur la survenue des réactions indésirables. Gestion des réactions indésirables signalées par les hôpitaux et les dispensaires Le CPT doit s impliquer dans le dépouillement et l analyse des notifications spontanées de cas de réactions indésirables émanant des patients et du personnel médical. Ces rapports peuvent être difficiles à interpréter notamment en ce qui concerne la recherche de causalité. Les problèmes qui se posent souvent avec les rapports de réactions indésirables en provenance des hôpitaux ou des établissements de soins de santé primaires sont les suivants : Un médicament générique est incriminé dans une réaction indésirable alors que le produit de marque correspondant ne l est pas. Un produit de marque est soupçonné de provoquer davantage d effets secondaires qu un autre produit de marque. Une suspension d antibiotique provoque une réaction, et on se demande si c est l antibiotique lui-même qui est responsable ou un autre constituant de la suspension, par exemple un colorant ou autre excipient. Un produit injectable provoque une réaction, et on se demande si c est le principe actif qui est responsable ou le conservateur ou autre agent présent dans le solvant. Un patient prend plusieurs médicaments lorsqu un nouvel événement indésirable se produit, et il est difficile d établir une relation de causalité car n importe lequel de ces médicaments pourrait être responsable. Le patient présente une comorbidité qui peut avoir une influence sur le médicament et sur la réaction présumée. L évaluation d une réaction indésirable observée à l hôpital ou au dispensaire doit se faire selon les étapes suivantes : 1. Evaluer la nature de l événement Réaliser une anamnèse détaillée du patient : état de santé actuel, médicaments actuellement pris et antécédents médicaux. Utiliser un imprimé de notification de réaction indésirable pour préparer la notification. (Voir annexe 1.) Etablir et documenter la réaction clinique. Consulter la littérature sur les médicaments suspectés et les réactions indésirables connues et comparer avec les symptômes décrits par le patient. Etablir la gravité de la réaction o Grave Mortelle ou engageant le pronostic vital o Modérée Nécessite un antidote, une intervention médicale ou une hospitalisation o Légère Symptômes manifestes mais ne nécessitant que l arrêt du traitement

96 CPT Participant (final).doc Etablir la cause o Sans gravité Symptômes très légers ; le patient peut choisir de poursuivre le traitement ou non Utiliser l algorithme de Naranjo (ou un autre système) pour évaluer la réaction et en établir la cause. Cet algorithme aidera le praticien à déterminer la probabilité que la réaction soit due au médicament suspecté. Il pose un certain nombre de questions sur l événement indésirable et attribue une note à chaque réponse en fonction de son importance. On additionne ensuite les notes et le total indique la probabilité que le médicament soit la cause de l événement. (Voir annexe 2.) Evaluer la qualité du produit afin d exclure tout événement indésirable qui serait dû à un produit de qualité insuffisante. Lors de cette investigation, on recherchera la possibilité d une contrefaçon et d une contamination délibérée du produit. Enfin, rechercher une éventuelle erreur médicamenteuse. 3. Prendre des mesures correctrices et mettre en place un suivi A l aide des informations obtenues par ce processus, prendre une décision définitive en se basant sur les faits présentés. Déterminer si la réaction est une réaction indésirable à un médicament, un événement indésirable (y compris une erreur médicamenteuse) ou un défaut de qualité. Toute réaction indésirable significative doit être inscrite dans le dossier du patient. Les mesures suivantes peuvent devoir être prises par le CPT après évaluation de réactions indésirables graves ou répétées survenues à l hôpital ou au dispensaire : Eduquer les prescripteurs Si nécessaire, modifier la liste du formulaire ou les directives thérapeutiques standard, pour obtenir un médicament d innocuité démontrée Modifier les procédures de surveillance des patients Informer l autorité nationale de réglementation et le fabricant, notamment en ce qui concerne les réactions graves, la survenue d une nouvelle réaction indésirable, ou une manifestation inhabituelle d une réaction indésirable connue Après toute réaction indésirable, éduquer et mettre en garde les patients afin de réduire la possibilité de nouvelles réactions. Prévention des réactions indésirables et des événements indésirables La prévention d un grand nombre de réactions indésirables graves est possible, et c est une des principales fonctions du CPT. Sans un programme de prévention, de nombreuses réactions indésirables se produiront inutilement, avec comme conséquence une augmentation de la morbidité et des coûts de la santé. De nombreuses autorités s accordent à estimer que plus de 50 % des réactions indésirables pourraient être évitées. On constate un manque général de connaissances sur les réactions indésirables, notamment en ce qui concerne leur incidence, leur gravité et leur impact sur les soins de santé. De nombreuses réactions sont liées à la prescription d une dose incorrecte et à l administration d un médicament à un

97 CPT Participant (final).doc 97 patient connu comme allergique. Le schéma de la figure 1 montre les facteurs qui contribuent aux réactions indésirables évitables. Figure 1. Présentation schématique des événements indésirables évitables et inévitables Effets secondaires et indésirables connus Inévitables Evitables Erreur médicamenteuse et erreur de dispositif médicale Défaut du produit Evénements indésirables évitables Dommage ou décès Incertitudes restantes: Effets secondaires et indésirables inattendus Utilisations non etudiées Populations non etudiées Le praticien peut renforcer la prévention des réactions indésirables en se posant les questions suivantes avant de prescrire un médicament : Ce médicament est-il celui qui convient pour l affection dont souffre le patient? La posologie (voie, dose, intervalle d administration) est-elle correcte? Le patient présente-t-il une affection qui pourrait modifier la pharmacocinétique du médicament? Le patient est-il allergique à ce médicament ou à un médicament de composition similaire? Le patient prend-il un autre médicament (ou un produit à base de plantes) qui pourrait provoquer une interaction médicamenteuse?

98 CPT Participant (final).doc 98 Le patient prend-il correctement ses médicaments? Le médicament prescrit est-il à haut risque de réactions indésirables (par exemple aminosides, digoxine, warfarine, héparine, antinéoplasiques)? Des précautions spéciales sont nécessaires lors de l utilisation de ce type de médicaments. Le médicament prescrit est-il de bonne qualité (fabricant réputé, médicament non périmé, non détérioré)? Le médicament est-il administré correctement (par exemple aiguille et seringue stériles pour les médicaments injectables, prise au moment des repas pour les irritants gastro-intestinaux)? Le CPT pourra contribuer à limiter la survenue de réactions indésirables en prenant les mesures suivantes : Examiner à intervalles réguliers les rapports de réactions indésirables et informer les professionnels de santé de l incidence et de l impact de ces réactions dans la région. Envisager de modifier la liste du formulaire ou les directives thérapeutiques standard en cas de problèmes importants ou récurrents liés à des réactions indésirables. Eduquer le personnel, en particulier le personnel médical, au sujet des réactions indésirables : o Formation en cours d emploi o Entretiens en face-à-face o Bulletins d information o Rapports sur les événements indésirables notifiés Identifier, parmi les médicaments inscrits sur la liste du formulaire, ceux qui sont à haut risque et qui doivent être étroitement surveillés par les médecins et pharmaciens. Par exemple : o Aminosides o Antinéoplasiques o Digoxine o Héparine o Warfarine Identifier les populations de patients à haut risque (femmes enceintes et allaitantes, personnes âgées, enfants, insuffisants rénaux ou hépatiques) ; une surveillance étroite de ces catégories de patients par un médecin ou un pharmacien contribuera à éviter la survenue de réactions indésirables graves.

99 CPT Participant (final).doc 99 Examiner les rapports d erreurs médicamenteuses et les réclamations concernant la qualité des produits pour s assurer que ces facteurs ne contribuent pas à l incidence des réactions indésirables à l hôpital. Evénements indésirables Un événement indésirable est un fait médical indésirable qui peut survenir pendant un traitement par un médicament mais qui n a pas nécessairement de relation causale avec ce traitement. Les événements indésirables comprennent les erreurs médicamenteuses. Des études sur les événements indésirables et sur les erreurs de prescription et d administration de médicaments ont été réalisées dans des pays développés disposant des ressources nécessaires pour les financer. Ces études ont montré l existence d un problème important en termes de dommages aux patients et d augmentation des coûts de la santé. Le risque d événement indésirable était de 1 à 5 % dans les hôpitaux des Etats-Unis d Amérique, et un tiers environ des événements auraient pu être évités. Les événements indésirables évitables allongeaient de plus de quatre jours le séjour à l hôpital et ajoutaient plus de USD 4000 au coût de l hospitalisation. La plupart des erreurs conduisant à un événement indésirable se situaient au niveau de la prescription par le médecin ou de l administration du médicament. L examen des dossiers de patients hospitalisés aux Etats-Unis en 1992 a montré qu il y avait 2,9 % d événements indésirables (dont 30 % dus à la négligence) et que 35 % des événements indésirables en relation avec les médicaments étaient dus à la négligence. 15 Les principaux médicaments en cause étaient : Antibiotiques : 25 % Médicaments cardio-vasculaires : 17 % Analgésiques : 9 % Anticoagulants : 9 % Les types d erreurs d utilisation des médicaments étaient : Prescription d un médicament incorrect : 21 % Prescription malgré une allergie connue : 6 % Fréquence d administration incorrecte : 5 % Dose incorrecte : 8 % Dose manquée : 5 % Interaction médicamenteuse : 3 % Une étude des événements indésirables dans deux grands hôpitaux de niveau tertiaire de Boston (Massachusetts General Hospital et Brigham and Women s Hospital), réalisée en 1993, a mis en évidence 247 cas d événements indésirables sur 4031 hospitalisations. Parmi ces événements, 70 (soit 28 %) ont été jugés évitables. Dans l ensemble, le risque d événement indésirable lié aux médicaments était d environ 6,1 %, le taux le plus élevé s observant chez les patients des unités de soins intensifs (19,4 épisodes pour 1000 patientsjours). On a analysé les 70 événements dus à une erreur et 194 autres événements indésirables potentiels dus à une erreur (administration effective ou juste évitée d un médicament incorrect 15 Thomas EJ, Studdert DM, Burstin HR et al Incidence and Types of Adverse Events and Negligent Care in Utah and Colorado. Medical Care 38(3):

100 CPT Participant (final).doc 100 sans dommage apparent). Les 264 événements évitables ont été attribués à 334 erreurs. La plupart des erreurs avaient lieu soit au stade de la prescription du médicament (39 %), soit à celui de son administration par un infirmier (38 %). Les erreurs restantes se répartissaient à peu près également entre les erreurs de transcription (copie ou dictée de l ordonnance) (12 %) et de dispensation par la pharmacie (11 %). Bien qu il y ait presque autant d erreurs au stade de l administration qu à celui de la prescription, les infirmiers étaient les mieux placés pour remarquer les erreurs, en particulier celles commises par les médecins. 16 Lors de la poursuite de l analyse, les coûts des événements indésirables ont été chiffrés comme suit : 247 événements indésirables ont provoqué : o Un allongement de la durée d hospitalisation de 2,2 jours o Une augmentation du coût d hospitalisation de USD événements indésirables dus à des erreurs ont provoqué : o Un allongement de la durée d hospitalisation de 4,6 jours o Une augmentation du coût d hospitalisation de USD Lors d une étude sur des enfants hospitalisés en service de pédiatrie, on a examiné ordonnances et trouvé que 616 d entre elles contenaient des erreurs. Parmi ces erreurs, 120 (19,5 %) ont été classées comme potentiellement dangereuses 115 événements indésirables potentiels (18,7 %) et 5 événements indésirables évitables (0,8 %). La plupart des erreurs survenaient au moment de la commande ou de la prescription du médicament (74 %). Les autres erreurs rapportées se situaient au niveau de la transcription (5,8 %), de la dispensation (1 %), de l administration (12,8 %) et de la surveillance (0,5 %). 18 L ampleur et les causes du problème des événements indésirables liés aux médicaments dans les pays en développement sont inconnues. Pour caractériser le problème, il est souhaitable que les hôpitaux mettent en place des systèmes de notification et de surveillance. De plus, les CPT doivent prendre les devants en élaborant et diffusant dans chaque hôpital des recommandations concernant les meilleures pratiques. Parmi les interventions importantes figurent le contrôle des ordonnances, en particulier dans les unités de soins intensifs, la simplification, la standardisation et la rationalisation des systèmes hospitaliers en relation avec la préparation et l administration des médicaments, et la promotion d une dotation en personnel suffisante pour éviter les erreurs dues à la précipitation ou à la fatigue. Prévention des erreurs médicamenteuses Les erreurs médicamenteuses sont des événements courants dans les hôpitaux et les établissements de soins de santé primaires. Les erreurs médicamenteuses consistent en l administration d un médicament ou d une dose qui diffère de ce qui avait été prescrit sur l ordonnance, par exemple : Non-administration du médicament prescrit Administration d un médicament non prescrit 16 Bates DW, Cullen DJ, Laird N et al. (1995). Incidence of Adverse Drug Events and Potential Adverse Drug Events, Implications for Prevention. ADE Prevention Study Group. Journal of the American Medical Association 274(1): Bates DW, Spell N, Cullen DJ (1997). The Costs of Adverse Drug Events in Hospitalized Patients, Adverse Drug Events Prevention Study Group. Journal of the American Medical Association 277(4): Fortescue EB et al Prioritizing Strategies for Preventing Medication Errors and Adverse Drug Events in Pediatric Inpatients. Pediatrics 111:

101 CPT Participant (final).doc 101 Administration du médicament à un autre patient Administration d un médicament ou d une injection IV autres que ceux prescrits Dose ou concentration erronées Forme pharmaceutique erronée Mauvaise durée du traitement Préparation incorrecte de la dose (par exemple dilution incorrecte) Technique d administration incorrecte (par exemple injection non stérile) Administration d un médicament à un patient présentant une allergie connue Mauvaise voie d administration Mauvaise heure ou fréquence d administration Il existe de nombreuses causes d erreurs médicamenteuses, mais celles-ci sont le plus souvent attribuables à trois facteurs : Facteurs humains o Charge de travail élevée et fatigue du personnel o Inexpérience, manque de formation, écriture illisible, commandes uniquement verbales Facteurs liés à l environnement de travail o Eclairage insuffisant, bruit, interruptions fréquentes, charge de travail excessive Facteurs d ordre pharmaceutique o Prescription excessive o Confusion au niveau de la nomenclature, du conditionnement ou de l étiquetage o Augmentation du nombre ou de la quantité de médicaments par patient o Fréquence et complexité des calculs nécessaires pour prescrire, dispenser ou administrer un médicament o Absence de politiques et de procédures efficaces Pour réduire le nombre d erreurs médicamenteuses, il existe deux grands types d interventions : a) amélioration au niveau de la prescription du médicament, et b) correction des faiblesses du système qui peuvent conduire à des erreurs. Dans l idéal, on pourrait élaborer des programmes éducatifs destinés aux médecins et portant sur les erreurs de prescription les plus courantes. Ces erreurs traduisent toutefois des insuffisances dans divers domaines connaissance des indications des médicaments et de leur posologie, attention portée à la fonction hépatique et rénale, connaissance du risque d interactions médicamenteuses, nécessité de contrôler en routine les antécédents d allergie. Une autre possibilité, plus pratique, est de demander aux pharmaciens de contrôler les ordonnances rédigées par les médecins.

102 CPT Participant (final).doc 102 Il existe des interventions facilement réalisables, au moins dans les hôpitaux de niveau tertiaire, par exemple : Etablir un groupe de consensus composé de médecins, de pharmaciens et d infirmiers pour examiner les pratiques actuelles de prescription et d administration des médicaments et définir les meilleures pratiques. Mettre en place un système pour identifier et enregistrer les informations sur les erreurs médicamenteuses. Pour encourager la notification, il ne faut pas que le personnel craigne des sanctions ; il faudra mettre l accent sur la redéfinition du système et non sur les fautes. Là où c est possible, faire préparer les solutions pour injection IV par la pharmacie de l hôpital. Si le personnel de salle doit préparer ces solutions, il doit y avoir des procédures écrites et le personnel doit posséder un certificat attestant ses compétences. Elaborer des procédures spéciales pour les produits à haut risque tels que l insuline, l héparine, les stupéfiants, la théophylline et les aminosides. Ces procédures devront comprendre des directives écrites, des listes de contrôle et des documents d information. Exiger que les ordonnances rédigées par les médecins soient écrites lisiblement. Demander aux pharmaciens et infirmiers d appeler le prescripteur plutôt que de chercher à déchiffrer une ordonnance illisible. Exiger que le nom du médicament soit écrit en toutes lettres. Utiliser une dénomination standardisée pour les doses : par exemple, milligrammes = mg, microgrammes = mcg et grammes = g ; utiliser le mot «unités» plutôt que «U» ; pour les valeurs inférieures à 1, faire précéder la virgule d un zéro (par exemple 0,2 mg il arrive qu en anglais on écrive simplement.2 mg au lieu de 0.2 mg), et pour les valeurs supérieures à 1, éviter d ajouter un zéro après la virgule (par exemple 2 mg au lieu de 2,0 mg). Toujours écrire la voie d administration sur l ordonnance. Ecrire les instructions de posologie en toutes lettres, par exemple «une fois par jour», «un jour sur deux» (éviter les abréviations en latin comme QD ou QOD). N accepter de commandes de vive voix ou par téléphone que dans les cas d urgence, et exiger que la commande soit bien répétée au prescripteur. Lorsqu on se prépare à administrer un médicament, confirmer l identité du patient sur son bracelet d identification ou en l interrogeant (ou un membre de sa famille). Pour réduire le risque de manquer une dose, standardiser les heures d administration et définir une politique pour que le patient reçoive ses doses même s il ne se trouve pas dans le service. Examiner les noms des médicaments lorsque de nouveaux produits sont inscrits sur la liste du formulaire. Pour les médicaments dont le nom est voisin par l orthographe ou

103 CPT Participant (final).doc 103 la prononciation, établir une politique pour exiger des prescripteurs qu ils inscrivent à la fois le nom de spécialité et le nom générique. Utiliser efficacement le personnel de la pharmacie pour surveiller et gérer l utilisation et la distribution des médicaments. Activités Pour les activités de cette session, les participants seront répartis en groupes de cinq ou six, et on désignera un responsable chargé de faciliter la discussion au sein du groupe. Une discussion active est encouragée. Activité 1 : Rapport de cas d anaphylaxie en relation avec la pénicilline Ces cas ont été rapportés par un CPT du Panama desservant 11 dispensaires et un hôpital. Récemment, une marque différente de pénicilline procaïne avait été achetée et distribuée dans ces établissements. Peu après l introduction de cette nouvelle pénicilline, un des dispensaires signalait au CPT qu en un court laps de temps un nombre inhabituellement élevé de réactions indésirables s étaient produites après des injections intramusculaires de ce produit. Le personnel infirmier, alarmé, refusait d utiliser le produit distribué et demandait au directeur du dispensaire de remplacer le produit suspect par un produit équivalent d une autre marque. L événement indésirable était décrit comme un cas de patient adulte présentant soudainement (dans les quelques secondes suivant l injection) une sensation de malaise, d anxiété et de faiblesse l obligeant à s allonger. Le patient était pâle mais avait une pression artérielle normale ou légèrement augmentée. Les infirmiers donnaient immédiatement de la diphénhydramine par voie intraveineuse ou intramusculaire pour suspicion de réaction anaphylactique à la pénicilline. Au bout de 10 à 15 minutes les patients se rétablissaient complètement et pouvaient quitter le dispensaire par leurs propres moyens. Comment analyseriez-vous cette situation? A quelles investigations procéderiezvous? Que recommanderiez-vous à la direction de ces établissements au sujet de l acquisition d un produit de remplacement ou d un produit équivalent? Que communiqueriez-vous au personnel infirmier et aux médecins? Activité 2. Infection respiratoire aiguë chez un enfant de deux ans Un enfant de deux ans a été amené au dispensaire par sa mère le 19 mai Depuis 48 heures, il avait de la fièvre, toussait, était irritable et présentait une altération de la conscience. L interrogatoire de la mère a révélé les faits suivants : Le 14 mai 1999, l enfant a été vacciné par le DTC et le vaccin antipoliomyélitique buccal Le 15 mai, il a été vu pour des symptômes d infection légère des voies respiratoires supérieures et traité par de l amoxicilline et un sirop contre la toux Le 17 mai, il a commencé à avoir de la fièvre, à être irritable et à présenter des troubles de la conscience

104 CPT Participant (final).doc 104 Le 18 mai, il a été vu au centre de santé où une infection respiratoire aiguë a été diagnostiquée et traitée par le cotrimoxazole et le paracétamol Examinez les points suivants : Quelle est la possibilité que ce patient présente une réaction indésirable en plus de l infection respiratoire aiguë? Si vous pensez qu il s agit d une réaction indésirable, quels peuvent être le ou les médicaments responsables? Comment parvenez-vous à cette conclusion? Quelle sorte de mesures le CPT devrait-il prendre dans ce cas? Activité 3. Réactions indésirables graves avec une association phentermine-fenfluramine L association phentermine-fenfluramine (habituellement appelée phen-fen aux Etats-Unis) a été un médicament de régime très en vogue en Europe et en Amérique du Nord. Comme tous les médicaments anti-obésité, cette association entraîne une tolérance au bout de quelques mois d utilisation et une reprise de poids suit invariablement l arrêt du traitement. Son efficacité à court terme était toutefois remarquable, avec d innombrables témoignages de satisfaction et une très forte demande de prescriptions. Son innocuité avait été confirmée par les essais cliniques usuels pratiqués avant la commercialisation. Comme il s agissait d un produit anti-obésité de plus, il a été soumis à des tests et à une évaluation poussés, et la procédure d approbation a suivi la voie normale et non une filière accélérée. Peu après la commercialisation du produit, des rapports spontanés ont commencé à faire état de problèmes cardio-vasculaires graves tels que valvulopathies et hypertension pulmonaire, y compris chez des femmes jeunes. Ces notifications ont continué jusqu à ce qu il devienne manifeste que l association devait être fortement suspectée d être à l origine des effets indésirables. Quelles seraient d autres causes possibles des troubles cardiaques mentionnés dans cette activité? Qu est-ce qui a pu empêcher que cet effet secondaire grave soit détecté lors des essais avant commercialisation? Pourquoi les notifications spontanées ont-elles pu détecter si efficacement cette réaction indésirable après la mise sur le marché de l association? Résumé Les questions concernant l innocuité des médicaments sont fondamentales pour tout système de santé. Le CPT est à même d avoir un impact significatif sur la prévention et la gestion de ces problèmes. Il doit disposer de personnes possédant les compétences pour évaluer soigneusement la littérature afin de déterminer l innocuité des médicaments dont l inscription sur la liste du formulaire est envisagée. La gestion appropriée des réactions indésirables aux médicaments doit comporter les éléments suivants : Evaluation de l innocuité de tous les nouveaux médicaments avant de les inscrire sur la liste du formulaire Mise en œuvre de systèmes pour surveiller la survenue de réactions indésirables

105 CPT Participant (final).doc 105 Gestion et évaluation des suspicions de réactions indésirables, détermination des relations de causalité et prise de mesures correctrices si nécessaire Notification des réactions indésirables aux autorités de réglementation et aux fabricants Prévention des réactions et événements indésirables par les mesures suivantes : o Surveillance du système de santé par le biais des notifications de réactions indésirables o Evaluation soigneuse des patients avant toute prescription de médicaments, notamment chez les patients à haut risque ou prenant des médicaments à haut risque o Education du personnel, notamment du personnel de santé, au sujet des réactions indésirables possibles

106 CPT Participant (final).doc 106 Annexe 1. Imprimé pour la notification des réactions indésirables (réservé aux hôpitaux et aux établissements de soins de santé primaires) Informations sur le patient et sur la réaction Remarques Date Nom Fiche N Date de naissance Médecin Médicament Diagnostic ayant motivé l utilisation du médicament (indications) Dose Date de début du traitement Date de la réaction Antécédents médicaux et autres médicaments pris par le patient Description de la réaction Résultats attribués à la réaction Probabilité de la réaction

107 CPT Participant (final).doc 107 Code de gravité (voir définitions ci-dessous) Grave Modérée Légère Sans gravité Mesures prises par le CPT Mention sur la fiche du patient Discussion avec le prescripteur Ajout à la base de données Rapport à l autorité pharmaceutique nationale Rapport au fabricant Oui Non Oui Non Oui Non Oui Non Oui Non Notification décidée par : Date Guide pour l évaluation de la gravité d une réaction indésirable Gravité de la réaction Grave Modérée Légère Sans gravité Description Mortelle ou engageant le pronostic vital Nécessite un antidote, une intervention médicale ou une hospitalisation Les symptômes ne nécessitent que l arrêt du traitement Symptômes très légers ; le patient peut choisir de poursuivre le traitement ou non

108 CPT Participant (final).doc 108 Annexe 2. Algorithme de Naranjo pour l évaluation de la causalité d une réaction indésirable Question Oui Non Ne sait pas Y a-t-il déjà eu des rapports concluants sur cette réaction? L événement indésirable est-il apparu après l administration du médicament suspecté? L état du patient s est-il amélioré après l arrêt du médicament ou l administration d un antidote spécifique? La réaction est-elle réapparue lorsque le médicament a été réadministré? Y a-t-il d autres causes (autres que le médicament) qui pourraient à elles seules avoir provoqué la réaction? Le médicament a-t-il été détecté dans le sang (ou autre liquide) à une concentration réputée toxique? La réaction était-elle plus grave quand la dose était augmentée, ou moins grave quand la dose était diminuée? Le patient a-t-il eu une réaction similaire au même médicament ou à un médicament similaire lors d une précédente exposition? L événement indésirable a-t-il été confirmé par des données objectives? Additionner les notes pour déterminer la catégorie de la réaction. Les catégories se définissent comme suit : Réaction : Certaine >9 Probable 5 8 Possible 1 4 Improbable 0

109 CPT Participant (final).doc 109 SESSION 5. ASSURANCE DE LA QUALITÉ DES MÉDICAMENTS Remerciements Le matériel de la session 5 est adapté de la publication de Management Sciences for Health, Managing Drug Supply, Chapitre 18 : «Quality Assurance for Drug Procurement» (MSH 1997). Objectif et contenu L objectif de l assurance de la qualité dans les systèmes publics d approvisionnement en médicaments est d assurer que tout médicament qui parvient à un patient est sans danger, efficace et de qualité standard. Les activités portant sur l assurance de la qualité à l hôpital ou au dispensaire doivent être très étendues et couvrir la totalité du processus d approvisionnement, de la sélection du médicament jusqu à son utilisation chez le patient. La session 5 est destinée à compléter vos connaissances sur les déterminants de la qualité des médicaments. On y insistera à la fois sur les mesures techniques et sur les mesures gestionnaires qui peuvent être adoptées pour assurer la qualité des médicaments et on exposera le rôle du comité pharmaceutique et thérapeutique (CPT) dans l assurance de la qualité des médicaments au sein du système de santé. Objectifs A la fin de cette session, les participants seront capables de : Définir la qualité des médicaments Comprendre comment on évalue la qualité des médicaments Comprendre comment on assure la qualité des médicaments Décrire le rôle du CPT dans l assurance de la qualité des médicaments Préparation et matériel Lire : Guide du participant Managing Drug Supply, Chapitre 18 : «Quality Assurance for Drug Procurement» Managing Drug Supply, Chapitre 24 : «Drug Management for Health Facilities» Managing Drug Supply, Chapitre 26 : «Transport Management» Pour en savoir plus Management Sciences for Health and World Health Organization Managing Drug Supply, 2nd ed. West Hartford, CT : Kumarian Press (Chapitre 18 : «Quality Assurance for Drug Procurement» ; Chapitre 24 : «Drug Management for Health Facilities» ; Chapitre 26 : «Transport Management»).

110 CPT Participant (final).doc 110 OMS/Fonds des Nations Unies pour l Enfance (UNICEF) Study on the Stability of Drugs During International Transport. Genève : OMS. Organisation mondiale de la Santé (OMS) WHO Certification Scheme on the Quality of Pharmaceutical Products Moving in International Commerce : Guidelines for Use. WHO Drug Information 3: Organisation mondiale de la Santé (OMS) Comité OMS des spécifications relatives aux préparations pharmaceutiques, 31 e rapport. OMS, Série de Rapports techniques, N 790. Genève : OMS. Organisation mondiale de la Santé (OMS). 1991a. Tests simplifiés pour les substances pharmaceutiques. Genève : OMS. Organisation mondiale de la Santé (OMS). 1991b. Inland Stability Study (Sudan), Pilot Study Genève : OMS. Organisation mondiale de la Santé (OMS) Comité OMS des spécifications relatives aux préparations pharmaceutiques, 32 e rapport. OMS, Série de Rapports techniques, N 823. Genève : OMS. Organisation mondiale de la Santé (OMS) Good Manufacturing Practices and Inspection. Vol. 2 in : Quality Assurance of Pharmaceuticals : A Compendium of Guidelines and Related Materials. Genève : OMS. Définitions clés Assurance de la qualité des médicaments L assurance de la qualité des médicaments peut se définir comme la somme de toutes les activités et responsabilités nécessaires pour assurer que le médicament qui parvient au patient est sans danger, efficace et acceptable. Contrôle de la qualité des médicaments Selon la définition donnée par l OMS, le contrôle de qualité fait partie du processus de fabrication et comprend le prélèvement d échantillons, le contrôle des spécifications, les tests et les procédures de libération par le fabricant qui assurent que les tests nécessaires sont réalisés et que les produits ne sont pas mis en circulation pour utilisation, ni pour la vente ou la fourniture, tant que leur qualité n a pas été jugée satisfaisante. Bonnes pratiques de fabrication (BPF) Les bonnes pratiques de fabrication sont des normes de bonne exécution établies par l OMS et par de nombreux gouvernements à l intention des fabricants de produits pharmaceutiques. Elles font partie des activités d assurance de la qualité et assurent que les produits sont régulièrement fabriqués et contrôlés conformément aux normes de qualité applicables à leur usage prévu et exigées par les autorités de réglementation pharmaceutique. Les normes prévoient des critères pour le personnel, les locaux, le conditionnement, le contrôle de qualité et, dans la plupart des cas, exigent des tests de stabilité. Introduction Le CPT est chargé d évaluer les nouveaux médicaments avant leur inscription sur la liste du formulaire. Comme on l a vu dans les autres sessions, l évaluation doit porter sur l efficacité,

111 CPT Participant (final).doc 111 l innocuité, la qualité et le coût. La session 5 donne des informations sur la façon d évaluer et de gérer la qualité des médicaments dont l inscription sur la liste du formulaire est envisagée. L objectif d un programme d assurance de la qualité pour un hôpital ou un dispensaire est d assurer que tout médicament qui parvient au patient est sans danger, efficace et satisfait à des normes de qualité. Un programme complet d assurance de la qualité comporte à la fois des activités techniques et des activités gestionnaires qui s étendent de la sélection du médicament jusqu à son utilisation chez le patient. De nombreux domaines du système de santé peuvent être concernés par l assurance de la qualité, notamment les services chargés de l acquisition des médicaments, la pharmacie, les services médicaux et les services de soins infirmiers, de même que le CPT. L assurance de la qualité d un produit comporte deux volets : Obtenir des produits de qualité qui soient sans danger et efficaces, grâce à des procédures structurées de sélection et d acquisition Maintenir la qualité des produits par des méthodes appropriées de stockage, de distribution, de surveillance et de prescription Tout programme complet devra posséder les caractéristiques principales suivantes : Les médicaments sont choisis sur la base de leur innocuité et de leur efficacité, sous une forme pharmaceutique appropriée ayant la durée de conservation la plus longue possible. Des fournisseurs répondant à des normes de qualité acceptables sont sélectionnés. Les médicaments reçus des fournisseurs et des donateurs sont contrôlés pour s assurer qu ils répondent aux normes de qualité. Le conditionnement des médicaments répond à des spécifications de qualité définies par contrat (par exemple spécifications pour plaquettes thermoformées, kits, récipients pour produit en vrac). Les activités de reconditionnement et les pratiques de dispensation maintiennent la qualité du produit (par exemple récipients appropriés, dates de péremption). Des conditions de stockage appropriées dans tous les secteurs détenant des médicaments sont maintenues. Les conditions de transport sont appropriées (par exemple conditions d expédition, exposition à la chaleur ou au froid). Les problèmes de qualité rapportés par les gestionnaires des stocks, les prescripteurs, les dispensateurs ou les patients sont examinés et résolus. Les médicaments de qualité insuffisante peuvent poser un certain nombre de problèmes graves, par exemple : Absence d effet thérapeutique qui peut conduire à une prolongation de la maladie ou au décès

112 CPT Participant (final).doc 112 Effets toxiques ou indésirables Gaspillage de ressources financières déjà limitées Atteinte à la crédibilité du programme, avec comme conséquence une diminution de l efficacité de l ensemble du système de santé et de son attractivité. Déterminants de la qualité des médicaments Identité Le principe actif correct est présent dans le produit. Pureté Le produit n est pas contaminé par des substances potentiellement nocives. Activité La quantité correcte de principe actif est présente dans le produit (en général entre 95 et 110 % de la quantité mentionnée sur l étiquette). Uniformité La consistance, la forme et la taille de la forme pharmaceutique ne varient pas. Biodisponibilité Ce terme se rapporte à la vitesse et au taux de passage d un médicament dans la circulation sanguine après son administration. Elle doit être régulière pour assurer un résultat thérapeutique prévisible. Pour un même produit, il existe des différences de biodisponibilité selon les fabricants. Il peut donc être nécessaire d évaluer soigneusement les médicaments génériques avant de les acheter et de les utiliser. (Voir tableau 1.) Stabilité L activité du médicament est assurée pendant la durée indiquée sur l étiquette, c est-à-dire jusqu à la date de péremption (ou date limite d utilisation). (Voir tableau 2.) Normes de la pharmacopée Un médicament est de bonne qualité si ses caractéristiques répondent aux normes décrites dans une pharmacopée largement reconnue, comme la Pharmacopée britannique (British Pharmacopoeia), la Pharmacopée européenne, la Pharmacopée internationale ou la Pharmacopée des Etats-Unis (United States Pharmacopeia). Tableau 1. Médicaments présentant des problèmes connus de biodisponibilité Aminophylline Ergotamine Lévodopa Quinidine Ampicilline Erythromycine Lévothyroxine Rifampicine Carbamazépine Estrogènes Méthyldopa Spironolactone Chloramphénicol Fer, sulfate Nitrofurantoïne Théophylline Chloroquine Furosémide Phénytoïne Warfarine Digoxine Glibenclamide Prednisolone Dihydroergotamine Isosorbide, dinitrate Prednisone Source : d après MSH 1997, figure 18.1.

113 CPT Participant (final).doc 113 Tableau 2. Médicaments présentant des problèmes de stabilité en milieu tropical Formes solides pour voie Formes buvables Préparations injectables orale (comprimés) Acétylsalicylique, acide Paracétamol Ergométrine Amoxicilline Pénicilline V (suspension) Méthylergométrine Ampicilline Nitroglycérine Pénicilline V (comprimés) Rétinol Les médicaments qui figurent dans les tableaux 1 et 2 pour des problèmes de biodisponibilité et de stabilité ne représentent qu une partie des médicaments susceptibles de poser des problèmes de biodisponibilité. Le «livre rouge» («Red Book») de l US Food and Drug Administration (www.fda.gov) énumère des milliers de produits et donne des informations sur les problèmes de biodisponibilité qui peuvent exister avec certains de ces médicaments. Parmi les problèmes de biodisponibilité rencontrés dans les pays en développement, on peut citer les exemples suivants (d après Suryawati et Santoso, ) : Rifampicine 450 mg, gélules. Lors de l étude de sept marques de ce médicament, on a trouvé une variation de 100 % du pic de concentration entre les différents produits, ce qui semble indiquer que ce médicament présente d importants problèmes de biodisponibilité. Captopril. Lors de l étude de six marques de ce médicament, le pic plasmatique variait entre 75 ng/ml et 275 ng/ml. Nifédipine. Le pic de concentration variait entre 160 ng/ml pour un générique et 100 ng/ml pour le produit de marque correspondant. Diclofénac, comprimés à libération lente. On a trouvé une libération variable du principe actif et des taux subthérapeutiques avec des marques de fabrication locale par comparaison avec un produit importé. Eléments de base d un programme complet d assurance de la qualité Comment évalue-t-on la qualité? Inspection des arrivages Tous les arrivages de médicaments doivent être placés en quarantaine et inspectés soigneusement avant d être mis en circulation dans le système d approvisionnement. La procédure d inspection doit comporter une inspection visuelle et un examen des spécifications du produit (y compris la date de péremption) pour assurer la conformité à celles-ci. Tests de laboratoire Les médicaments doivent être testés en laboratoire afin de vérifier qu ils répondent aux normes de la pharmacopée. Les tests de laboratoire peuvent être omis si l on se procure les médicaments auprès de fournisseurs réputés ayant des normes de qualité élevées. On peut

114 CPT Participant (final).doc 114 trouver les normes de la pharmacopée dans des pharmacopées internationales telles que la Pharmacopée britannique (British Pharmacopoeia), la Pharmacopée européenne, la Pharmacopée internationale ou la Pharmacopée des Etats-Unis (United States Pharmacopeia). Les médicaments qui doivent être testés sont : Les médicaments d importance thérapeutique capitale (médicaments cardiovasculaires et médicaments utilisés dans les cas d urgence) Médicaments présentant des problèmes connus de biodisponibilité ou de stabilité Médicaments de nouveaux fournisseurs Médicaments de fournisseurs ayant eu des problèmes de qualité dans le passé Une sélection aléatoire d autres médicaments, pour vérifier la qualité Comment assure-t-on la qualité? Sélection des produits La sélection des produits sera proposée par un CPT opérationnel après évaluation approfondie des données factuelles. On se limitera de préférence aux formes pharmaceutiques ayant une longue durée de conservation et dont la stabilité et la biodisponibilité sont acceptables. Sélection de fournisseurs appropriés Les fournisseurs seront soigneusement sélectionnés et qualifiés de façon que seules des entreprises réputées soient utilisées pour assurer l approvisionnement en médicaments et fournitures médicales. Pour obtenir les meilleurs fournisseurs, il faudra : Faire établir la préqualification et l enregistrement des fournisseurs par le service des achats Pour les nouveaux fournisseurs, demander des échantillons des produits voulus pour inspection visuelle et analyse en laboratoire avant la livraison définitive Demander des rapports ou des données particulières pour certains médicaments (par exemple des études de biodisponibilité) Recueillir de façon informelle des informations auprès de personnes et de sociétés qui ont déjà fait appel aux fournisseurs en question Certification des produits Obtenir une certification appropriée de tous les médicaments avant de les accepter pour utilisation, avec : Certificat de bonnes pratiques de fabrication émis par l autorité de réglementation pharmaceutique ou par le service central d approvisionnement de l UNICEF (UNIPAC) ou autre organisme international

115 CPT Participant (final).doc 115 Certificat de produit pharmaceutique certificat de type OMS émis par l agence de contrôle des médicaments du pays exportateur Certification des lots certificat de l analyse ou des tests effectués sur les lots, émis par le fabricant, l agence de réglementation pharmaceutique ou un autre organisme international de contrôle de la qualité Tests effectués localement sur des produits pris au hasard pour confirmer la qualité du produit reçu Spécifications du contrat Les spécifications du contrat pour tous les médicaments doivent comprendre au minimum : La norme de référence de la pharmacopée Le cas échéant, la langue locale à utiliser sur l étiquette du produit Les normes de conditionnement, de façon à satisfaire aux conditions de transport et de stockage spécifiées Procédures correctes de stockage, de transport, de dispensation et d utilisation Des politiques et procédures doivent être en place pour assurer le stockage, la dispensation et l utilisation appropriés de tous les médicaments. Ces procédures devront comprendre au minimum une explication des points suivants : Procédures de distribution et de contrôle des médicaments (inventaire et gestion des stocks) Dispositions pour le stockage et le transport dans des conditions appropriées Procédures pour la chaîne du froid dûment mises en œuvre Procédures appropriées de dispensation et d utilisation o Récipients o Etiquetage o Conseils aux patients Eviter le reconditionnement sauf si un contrôle de qualité approprié est en place Système de surveillance des produits Le système de santé doit posséder un programme de surveillance de la qualité des médicaments et des fournitures médicales. Système de notification des problèmes concernant les produits. Tous les défauts de qualité doivent être notifiés et les rapports doivent être conservés par la pharmacie ou le service des

116 CPT Participant (final).doc 116 achats. Le service des achats, la pharmacie et le CPT analyseront périodiquement ces rapports. Le système de notification des problèmes concernant les produits devra être établi au niveau national ou local, qui spécifiera : Qui doit notifier le problème de qualité observé Comment remplir l imprimé de notification Où et à qui envoyer l imprimé de notification Quelles autres mesures prendre, par exemple envoyer des échantillons ou donner des informations sur les quantités concernées par le problème Quel sera le retour d information à la personne ou à l établissement qui a notifié le problème Quels sont les critères qui définiront la nécessité de tests complémentaires ou d un rappel du produit Comment les rapports seront classés et consultables à nouveau pour de futurs achats Rappels de produits. Les rappels peuvent faire suite à une décision interne, lorsqu un système de notification identifie des problèmes de qualité inacceptables, ou à une décision du fabricant ou de l agence de réglementation pharmaceutique, qui indique qu un produit a été identifié comme ne répondant plus aux normes d efficacité, d innocuité ou de qualité. Le système de santé doit posséder un programme permettant l identification, le retrait et le retour au fournisseur de tout article rappelé ou ne répondant pas aux normes de qualité en vigueur. Un programme national ou local de gestion des rappels de produits doit comporter les points suivants : Communication rapide aux établissements pour un rappel sans délai des produits Systèmes de gestion des stocks permettant le traçage de la distribution des produits par numéros de lots Rappels classés en fonction du risque pour le consommateur : o Pas d effet clinique indésirable o Maladie passagère ou légère o Maladie grave o Décès Etat d avancement du rappel d un produit, pour vérifier qu il se déroule comme prévu

117 CPT Participant (final).doc 117 Qui assure la qualité des médicaments? La responsabilité de la qualité des produits reçus dans le cadre du système de santé est partagée par un grand nombre de personnes et de services. Le service des achats doit jouer le rôle principal dans cette démarche et le CPT doit être un conseiller actif. Le CPT doit assurer que tous les départements et services et toutes les personnes énumérés ci-dessous travaillent de façon concertée pour assurer que des produits de bonne qualité sont reçus. Autorité de réglementation pharmaceutique o Enregistrement des médicaments o Inspection des fabricants (bonnes pratiques de fabrication) o Inspection des pharmacies (respect des politiques pharmaceutiques nationales) o Echantillonnage et analyse des médicaments selon les besoins CPT o Sélection des médicaments pour la liste du formulaire et pour les acquisitions o Etablissement des spécifications techniques pour l acquisition des médicaments o Conseils sur les conditions appropriées de stockage et de transport des médicaments o Coordination des tests de qualité sur les médicaments o Examen du système de notification des défauts de qualité Service des achats de l hôpital ou du dispensaire o Elaboration de spécifications de qualité o Préqualification des fournisseurs o Inspection des produits o Notification, enregistrement et gestion des défauts de qualité Pharmacie o Contrôle de la qualité lors du reconditionnement o Organisation de conditions de stockage appropriées (magasin, pharmacie et dispensaires) o Utilisation de récipients appropriés pour la dispensation o Instructions aux patients sur l utilisation appropriée des médicaments

118 CPT Participant (final).doc 118 o Notification des défauts de qualité Médecins o Surveillance et promotion de l assurance de la qualité dans l établissement o Notification des défauts de qualité Patients o Conservation correcte des médicaments o Prise correcte des médicaments o Notification des défauts de qualité Assurance de la qualité des médicaments : implications pour le CPT Le CPT est un élément important du programme d assurance de la qualité à l hôpital ou dans l établissement de soins de santé primaires. Il doit jouer un rôle actif comme conseiller sur tous les aspects du programme d assurance de la qualité pour que les médicaments soient de la plus haute qualité. Les sections qui suivent traitent des domaines dans lesquels le CPT devra le plus s impliquer et qui peuvent avoir le maximum d impact. Il s agit de l élaboration des spécifications des produits, des conseils techniques aux établissements de santé et de l analyse des réclamations concernant la qualité. Conseils techniques pour l acquisition des médicaments Le CPT est responsable de l évaluation et de la sélection des médicaments à inscrire sur la liste du formulaire et sur la liste d achats de l hôpital. Il doit élaborer les spécifications des produits en vue de leur acquisition, avec le nom du médicament, son dosage, sa forme, la norme de la pharmacopée, la norme de biodisponibilité et le délai de péremption. C est le CPT qui est le mieux placé pour formuler ces spécifications (conjointement avec le service des achats) car il possède les compétences et l expérience requises pour fournir les informations techniques nécessaires. Le CPT est également chargé de fournir des conseils techniques sur la sélection des fournisseurs, le stockage des produits pharmaceutiques et biologiques, les méthodes de transport assurant la qualité, et les tests de laboratoire à effectuer sur les produits à haut risque. Les autres questions importantes en ce qui concerne l acquisition des médicaments sont : Acquisition de médicaments génériques Une des fonctions importantes du CPT consiste à obtenir des médicaments de qualité à un prix raisonnable. L utilisation de produits génériques de divers fabricants, équivalents sur le plan thérapeutique à un autre produit, mais moins coûteux, est un concept important qui aidera à contrôler les coûts et à maintenir un niveau de qualité élevé lors de la sélection des médicaments. L achat de médicaments génériques doit

119 CPT Participant (final).doc 119 assurer l obtention de substituts équivalents sur le plan de l efficacité, de l innocuité et de la qualité. Un équivalent thérapeutique peut être défini en tant que médicament contenant le même principe actif sous la même forme pharmaceutique et avec le même dosage, dont les effets en termes d innocuité et d efficacité sont essentiellement les mêmes. L équivalence thérapeutique suppose que le produit possède une biodisponibilité équivalente ou est bioéquivalent. Les médicaments génériques qui contiennent les mêmes principes actifs n ont pas nécessairement la même biodisponibilité. Spécifications de biodisponibilité La biodisponibilité se rapporte à la vitesse et au taux de passage du principe actif d un médicament dans la circulation sanguine. Un même médicament générique produit par différents fabricants peut avoir une biodisponibilité différente. Les services des achats doivent obtenir des données de biodisponibilité lorsqu ils commandent des médicaments et ne doivent pas changer de fabricant de produit générique à moins que la bioéquivalence du nouveau produit puisse être assurée. Les données de biodisponibilité, y compris les résultats des tests de laboratoire, peuvent être obtenues auprès de nombreux fabricants. Toute demande concernant ces données doit figurer dans les appels d offres et dans le contrat avec le fournisseur. (Voir au tableau 1 une liste de médicaments présentant des problèmes connus de biodisponibilité.) Stabilité des médicaments La stabilité d un produit est un problème très important et concerne sa capacité à maintenir son activité durant toute sa durée de conservation (c est-à-dire jusqu à sa date de péremption). On peut dans une certaine mesure assurer la stabilité en demandant des études de stabilité pour les produits présentant des problèmes connus et en assurant que tous les produits sont reçus, stockés et transportés dans des conditions appropriées, en évitant toute exposition à la lumière solaire directe, aux températures extrêmes et à l humidité. Les bons fabricants continuent à tester les produits pendant toute la durée de conservation spécifiée pour confirmer que le médicament conserve sa pleine activité. Les médicaments présentant des problèmes connus de stabilité devront être manipulés avec soin par l hôpital ou le dispensaire. Ils peuvent se détériorer plus rapidement que prévu, notamment en milieu tropical chaud et humide. Des tests de stabilité réalisés dans le pays d achat peuvent être nécessaires pour assurer que ces produits seront effectivement stables pendant toute leur durée de conservation. (Voir au tableau 2 une liste de médicaments présentant des problèmes connus de stabilité.) Conseils techniques aux autres départements et services Le CPT doit travailler en relation étroite avec les départements et services de l hôpital ou du dispensaire, notamment avec le personnel de la pharmacie, des services de soins infirmiers, des services médicaux et du service des approvisionnements pour assurer que les procédures d assurance de la qualité des produits pharmaceutiques sont appliquées dans l ensemble du système. Tout le personnel de santé doit être impliqué et encouragé à participer à un programme complet d assurance de la qualité de façon que les médicaments soient acquis, stockés, dispensés, administrés et utilisés correctement.

120 CPT Participant (final).doc 120 Analyse des rapports de problèmes concernant la qualité des produits Le CPT doit travailler avec les agences de réglementation pharmaceutique, le service des achats, les fournisseurs, les pharmacies, les médecins et les patients pour analyser, évaluer et gérer les réclamations concernant la qualité des produits. Cette fonction du CPT est capitale pour assurer que des médicaments de bonne qualité seront disponibles. Les réclamations concernant la qualité des produits seront analysées et des recommandations seront formulées pour remédier aux défauts de qualité. Un système de rappel des médicaments doit être facilement accessible et fonctionner efficacement. Même le meilleur programme d assurance de la qualité, que ce soit celui d un fabricant, d un fournisseur, d un hôpital ou d un dispensaire, peut laisser passer un produit défectueux. En outre, de nombreux professionnels de santé et patients peuvent avoir une perception erronée de la qualité d un produit (par exemple selon le fabricant ou le rapport supposé entre la qualité et le prix), d où la nécessité vitale d un système de surveillance. Activité 1. Questions et problèmes concernant l assurance de la qualité Enumérez les problèmes d assurance de la qualité des médicaments que vous pouvez rencontrer dans les programmes menés à l hôpital ou dans l établissement de soins de santé primaires, en les classant comme suit : Obtention de produits de bonne qualité (questions concernant les sources) : problèmes de qualité des médicaments fournis par des entreprises commerciales, par des donateurs ou par une production nationale Maintien de la qualité des produits (questions concernant le système d approvisionnement) : problèmes d assurance de la qualité au niveau du magasin central, au cours du transit, dans les établissements locaux, etc. Exemples de qualité insuffisante : anecdotes illustrant les problèmes de qualité et n entrant pas dans les catégories qui précédent Dans le cadre de cet exercice, veuillez répondre aux questions suivantes au sujet de votre programme d assurance de la qualité : 1. Etes-vous satisfait de la qualité des médicaments que vous recevez? 2. La qualité est-elle maintenue dans tout votre circuit de distribution? 3. Y a-t-il des réclamations de la part des patients ou des agents de santé au sujet de la qualité des médicaments? 4. Existe-t-il une procédure officielle pour la notification et l investigation des réclamations concernant la qualité des produits? 5. Quel rôle envisagez-vous pour le CPT dans l amélioration et le maintien de la qualité dans votre propre système de santé? 6. Quelqu un d entre vous a-t-il besoin d une aide sur une question particulière concernant l assurance de la qualité?

121 CPT Participant (final).doc 121 Résumé L assurance de la qualité relève d un grand nombre de programmes et de personnes, notamment le service des achats, la pharmacie, le personnel médical, les patients et le CPT. Un effort coordonné est nécessaire pour assurer que tous les services concernés travaillent ensemble lorsqu il s agit d assurance de la qualité. L assurance de la qualité des produits pharmaceutiques doit être haut placée dans les priorités du système de santé pour que l hôpital ou le dispensaire dispose de médicaments efficaces, sans danger, de qualité acceptable et à un coût raisonnable. Avec des produits de mauvaise qualité, le traitement peut s avérer inefficace et inapproprié tout en entraînant une augmentation des coûts pour le système de santé. Un programme complet d assurance de la qualité doit viser à l obtention de produits de qualité et au maintien de cette qualité. Le tableau 3 énumère les activités qui sont nécessaires, au minimum, pour avoir l assurance que des produits de qualité seront disponibles pour le patient. Tableau 3. Activités minimales nécessaires pour assurer la qualité Assurance de la qualité Sélectionner les médicaments, les formes pharmaceutiques et les conditionnements de façon à assurer la qualité Evaluation de la qualité Inspection des médicaments Inspection visuelle Utiliser des fournisseurs préqualifiés Examen des spécifications Utiliser la certification des produits Analyses de laboratoire si nécessaire Préparer et faire respecter des spécifications du contrat relatives à la qualité Assurer des conditions appropriées de stockage, de transport, de dispensation et d utilisation Etablir et utiliser des systèmes de surveillance des produits

122 CPT Participant (final).doc 122 SESSION 6. ÉVALUATION DU COÛT DES MÉDICAMENTS Objectif et contenu La session 6 est destinée à fournir aux participants des informations de base sur l analyse du coût des médicaments et, sans entrer dans les détails, sur les principes de la pharmacoéconomie. Les participants apprendront quel est l intérêt d une analyse simple des coûts et son importance pour le CPT lorsqu il s agit d évaluer et de sélectionner des médicaments pour la liste du formulaire. Objectifs A la fin de cette session, les participants seront capables de : Définir et comprendre les différents types de méthodes d analyse des coûts que l on peut utiliser lors du choix des médicaments pour la liste du formulaire Savoir comment lire et évaluer les articles portant sur des études économiques Appliquer ce qui a été vu lors de la session pour effectuer une analyse simple de coût pour un médicament dont l inscription sur la liste du formulaire a été demandée Préparation et matériel Lire le Guide du participant. Pour en savoir plus Drummond MF, Sculpher MJ, Torrance GW, O Brien BJ, Stoddart GL Methods for the Economic Evaluation of Health Care Programmes. 3rd ed. Oxford, Royaume-Uni : Oxford University Press. Greenhalgh T How to Read a Paper : Papers That Tell You What Things Cost. British Medical Journal 315: Définitions clés Pharmaco-économie Description et analyse du coût du traitement médicamenteux pour les systèmes de santé et pour la société. Coût Total des ressources consommées pour produire un bien ou un service. Prix Somme d argent nécessaire pour acheter un article. Efficacité Effets d un médicament lorsqu il est utilisé dans la pratique. Efficacité théorique Effets d un médicament dans les conditions d un essai clinique.

123 CPT Participant (final).doc 123 Introduction Le comité pharmaceutique et thérapeutique (CPT) est chargé de procéder à une évaluation détaillée des nouveaux médicaments avant leur inscription sur la liste du formulaire. Comme on l a vu lors des précédentes sessions, cette évaluation doit porter sur l efficacité, l innocuité, la qualité et le coût. La session 6 donne des informations sur la façon d évaluer le coût d un médicament, c est-à-dire non seulement le coût de son acquisition mais aussi son impact en termes de coûts sur l ensemble du système de santé, y compris le patient. Cette discussion est importante car l évaluation du médicament par le CPT sera ainsi complète et le comité aura connaissance de toutes les répercussions économiques de l inscription d un nouveau médicament sur la liste du formulaire. Les techniques d évaluation économique ne sont pas seulement utilisées pour les médicaments, mais aussi pour les services de santé, par exemple les programmes de prise en charge des maladies. L évaluation économique permet de répondre à deux questions : Cette intervention, ce service ou ce programme de santé valent-ils la peine d être réalisés, par comparaison avec ce que le CPT pourrait faire d autre avec les mêmes ressources? Le CPT est-il convaincu que les ressources de santé doivent être dépensées de cette manière plutôt que d une autre? La littérature regorge d articles, allant de la recherche à la pratique clinique, qui décrivent les diverses utilisations de l analyse des coûts dans les programmes de gestion des médicaments. La pharmaco-économie est toutefois une science relativement récente et nombre de ses concepts ne sont pas toujours bien compris des praticiens. Lorsqu ils sont appliqués de façon appropriée, les principes de la pharmaco-économie sont utiles pour déterminer quel traitement médicamenteux ou autre type d intervention apportera le meilleur bénéfice. Cependant, de nombreuses études pharmaco-économiques sont parrainées par un laboratoire pharmaceutique désireux de prouver la supériorité économique de son produit sur un produit concurrent, surtout lorsqu il s agit de médicaments d efficacité et d innocuité similaires. De par sa nature, la pharmaco-économie permet de choisir le protocole d étude en fonction du but particulier recherché ; le lecteur des articles portant sur des études économiques doit donc les évaluer avec soin. Les études pharmaco-économiques sont souvent de qualité médiocre, et le lecteur doit tenir compte de cet aspect qualitatif. Cette session porte sur les éléments fondamentaux de la pharmaco-économie, de façon à permettre aux participants d en utiliser les concepts et principes de base lors de l évaluation des médicaments pour la liste du formulaire. Les participants sont invités à consulter la bibliographie pour des informations plus détaillées sur cette discipline. Coût d un médicament Qu est-ce qui entre réellement dans le coût d un médicament? Le coût de base est représenté par le prix d acquisition auprès d un fournisseur. Le prix est l un des éléments les plus importants du calcul du coût d un médicament, mais il ne constitue que le point de départ de l évaluation. On attache de plus en plus d importance à ce qui se passe après l acquisition du médicament, c est-à-dire à tous les coûts associés à son utilisation.

124 CPT Participant (final).doc 124 Il existe trois types de coûts associés à l utilisation d un médicament dans un système de santé : les coûts directs, les coûts indirects et les coûts non mesurables. Ces trois types de coûts, pris dans leur ensemble, donneront l évaluation la plus complète du coût réel du médicament. Les coûts directs sont ceux qui sont directement liés à l utilisation des ressources pour un service ou un bien lors d une intervention de santé, et comprennent : o Coût d acquisition du médicament (prix du médicament) o Transport (expédition et assurance) o Fournitures et matériel pour administrer le médicament o Gestion des approvisionnements (installations de stockage, personnel) o Consultations médicales et autres consultations de santé o Coût de la prise en charge des effets indésirables du traitement o Coûts d hospitalisation liés à des événements indésirables ou à l efficacité du traitement o Services de laboratoire o Consultations ambulatoires o Coûts non médicaux tels que frais de transport, assistance communautaire et soins palliatifs Les coûts indirects sont ceux qui sont associés à la perte de capacité de production et comprennent : o Temps perdu pour l activité professionnelle du patient o Temps perdu pour l activité professionnelle de l aidant Les coûts non mesurables sont ceux qui sont associés à la douleur et à la souffrance, et sont en général intégrés dans les rubriques concernant les états de santé qui reflètent la qualité de vie. Méthodes d évaluation économique L évaluation économique consiste à relier le coût d un service ou d un programme avec le résultat obtenu. Les analystes s intéressent habituellement à la comparaison entre un produit (ou une intervention de santé) et un autre. Il existe en général quatre types techniques d évaluation économique : L analyse de minimisation des coûts suppose que les effets des deux interventions à comparer sont égaux et sert donc à comparer les coûts. L analyse coût-efficacité est utilisée quand les effets des deux interventions à comparer sont différents (c est-à-dire qu une intervention est supérieure à l autre). L analyse coût-utilité est un type spécial d analyse coût-efficacité dans laquelle le résultat est exprimé par une mesure d utilité (p. ex. nombre d années de vie ajustées sur la qualité de vie [QALY]). L analyse coût-bénéfice est dérivée de l économie des transports ; les coûts et les bénéfices sont exprimés en termes monétaires.

125 CPT Participant (final).doc 125 Pour évaluer les médicaments, on utilise couramment les trois premiers types d analyse. Les analyses coût-bénéfice sont beaucoup plus délicates à réaliser et à interpréter lorsqu il s agit d interventions de santé, et les articles portant sur de telles analyses appliquées aux médicaments doivent être interprétés avec prudence. Analyse de minimisation des coûts L analyse de minimisation des coûts est utile lorsqu il a été démontré que deux interventions ont des effets identiques ou similaires. Dans un tel cas, seul le coût des interventions doit être examiné. Lorsqu il s agit de comparer deux produits pharmaceutiques, l analyse ne peut être faite que pour des produits dont l équivalence thérapeutique a été démontrée. Elle est donc particulièrement utile pour comparer un générique et ses équivalents thérapeutiques ou des médicaments qui sont des «copies conformes». Ce type de comparaison peut en revanche être difficile pour de nombreux produits pour lesquels il n existe pas d équivalence clairement démontrée. Si l équivalence thérapeutique ne peut être démontrée, cette analyse ne doit pas être utilisée. Les coûts à inclure dans l analyse comprennent le coût de l intervention ou des médicaments, ainsi que les autres coûts des services de santé, dont les coûts du personnel médical (p. ex. médecins, infirmiers), des services de laboratoire et du matériel (p. ex. seringues, nécessaires de perfusion). L inclusion des coûts indirects liés par exemple à l arrêt de travail et à la perte de productivité n est pas facile car l évaluation de ces coûts pose des problèmes. Si on les inclut, il faudra être très prudent lors de leur chiffrage. Pour réaliser une analyse de minimisation des coûts, il faut identifier, mesurer et chiffrer les coûts suivants : Coût d acquisition du médicament Coûts du personnel : pharmacie, soins infirmiers, médecins (s ils contribuent de façon significative au coût de l utilisation du médicament) Coût du matériel et des fournitures (p. ex. seringues, aiguilles, nécessaires de perfusion, eau stérile pour dilution) Coût des services de laboratoire (si un coût significatif entre en jeu) Coûts indirects (p. ex. arrêt de travail), mais seulement s ils peuvent être mesurés et chiffrés avec une certitude suffisante Le tableau 1 donne un exemple d analyse de minimisation des coûts sur deux antibiotiques injectables pour le traitement de la méningite.

126 CPT Participant (final).doc 126 Tableau 1. Exemple d analyse de minimisation des coûts (pour un traitement unitaire) Eléments de coût Médicament A (USD) Médicament B (USD) Prix d acquisition 8,00 15,00 Salaire du pharmacien (pour 2,50 1,50 préparer le médicament) Salaire de l infirmier (pour 2,50 2,00 administrer le médicament) Fournitures (pour administrer 9,00 2,25 le médicament) Services de laboratoire 4,00 1,00 Total 26,00 21,75 Note : USD = dollars des Etats-Unis d Amérique L analyse présentée au tableau 1 montre que le médicament B est légèrement moins coûteux à utiliser que le médicament A. Si on s était contenté de regarder le prix d achat des médicaments, on aurait trouvé que le médicament A était moins coûteux et il aurait probablement eu la préférence si tous les autres critères de sélection étaient égaux. L analyse de minimisation des coûts donne des informations qui montrent que le coût réel des deux médicaments diffère sensiblement de leur prix d achat, et que le médicament B a un coût global plus faible. Le tableau 2 présente un autre exemple d analyse de minimisation des coûts. Dans cet exemple, on a calculé le coût total annuel, ce qui est également un élément important pour le CPT. Tableau 2. Exemple théorique d analyse de minimisation des coûts sur trois antibiotiques injectables Catégories de coûts Ampicilline (500 mg) Ceftriaxone (1 g) Gentamicine (80 mg) Prix d acquisition pour un flacon USD 1,00 USD 8,00 USD 2,00 Doses par jour Prix par jour USD 4,00 USD 8,00 USD 6,00 Salaire de l infirmier à USD 0,75 par injection USD 3,00 USD 0,75 USD 2,25 Matériel : USD 1,00 nécessaire pour perfusion IV à USD 1,00 l unité Seringue + aiguille à USD 0,50 USD 2,00 USD 1,50 l ensemble Analyses de laboratoire USD 2,00 USD 2,00 USD 4,00 Coût total des médicaments par jour USD 11,00 USD 11,75 USD 13, jours de traitement/an 3000 jours 3000 jours 3000 jours Coût total des médicaments USD USD USD

127 CPT Participant (final).doc 127 Pour toute analyse économique quel qu en soit le type, l analyse de sensibilité est importante. Cette analyse teste la sensibilité des conclusions aux différentes hypothèses de départ. Par exemple, dans le tableau 2, si nous modifions l hypothèse selon laquelle c est l administration d une préparation injectable IV par perfusion qui utilise le moins de temps du personnel infirmier, et que nous considérons au contraire que les perfusions prennent un peu plus de temps que l administration d ampicilline ou de gentamicine, de sorte que le salaire du personnel infirmier serait de USD 4 au lieu de USD 0,75, le coût total de l utilisation de la ceftriaxone serait de USD 15 par jour et son coût annuel total de USD Dans ce scénario, la ceftriaxone représenterait l option la plus coûteuse. Analyse coût-efficacité L analyse coût-efficacité est un type d évaluation économique qui permet de comparer les coûts et les résultats de programmes ou de traitements lorsque les interventions visent à obtenir le même résultat mais n ont pas la même efficacité. Les résultats sont mesurés en unités (par exemple nombre de vies sauvées, d années de vie gagnées, de cas de maladie évités) ou en modifications d un état fonctionnel (par exemple unités de pression artérielle dans l hypertension, cholestérol dans l hypercholestérolémie). Les résultats d une analyse coût-efficacité sont généralement exprimés en coût par unité d effet. En ce qui concerne les médicaments, on utilise cette analyse pour comparer deux ou plusieurs produits qui ne sont pas exactement équivalents du point de vue de la dose ou de l effet thérapeutique, mais qui sont utilisés pour traiter la même affection. C est une analyse difficile, qui n est souvent réalisée qu au niveau national. Elle consiste à mesurer le coût par résultat clinique mesurable (effet) pour chacun des médicaments. Le coût du médicament comprendra les coûts directs et indirects, et les effets considérés pour diverses affections seront par exemple : Hypertension mesure de la pression artérielle Diabète hémoglobine glycosylée (HbA1c), glycémie Affections coronariennes fréquence des crises d angine de poitrine Infections urinaires incidence des infections Obésité poids Affections comitiales fréquence des crises VIH/SIDA numération des CD4 Insuffisance cardiaque (et toutes autres maladies) années de vie sauvées ou années de vie ajustées sur la qualité de vie (QALY) ou sur l incapacité (DALY) Le résultat de l analyse de coût-efficacité peut être présenté de nombreuses façons, par exemple : Maladies aiguës : coût par traitement unitaire ou par cure Affections chroniques : coût par mois de contrôle satisfaisant de l affection Prévention des maladies : coût par cas évité Promotion de la santé : coût par mois d obtention du résultat souhaité

128 CPT Participant (final).doc 128 Etapes de la réalisation d une analyse coût-efficacité simple 1. Définir l objectif de l analyse. Par exemple : quelle posologie constituera le traitement de choix? 2. Identifier les différents moyens d atteindre cet objectif. Par exemple : devra-ton choisir un médicament moins cher mais légèrement moins efficace ou un médicament plus cher mais légèrement plus efficace? 3. Identifier et mesurer le coût de l intervention et le coût des médicaments pour chaque option. 4. Identifier et mesurer les bénéfices (résultats cliniques) de chaque option. 5. Calculer et interpréter les bénéfices de chaque option. Le rapport coûtefficacité, ou coût de l intervention de santé (p. ex. un médicament) par unité de bénéfice s estime en divisant le coût total de l intervention ou du médicament par le nombre d unités de résultat. Le rapport coût-efficacité différentiel (ICER) est la différence de coût et de bénéfice lorsqu une intervention de santé (p. ex. un médicament A) est comparée avec une autre intervention (p. ex. un médicament B). Le rapport coût-efficacité différentiel se calcule par la formule : ICER = coût de l intervention A coût de l intervention B effet de l intervention A effet de l intervention B Si l intervention A est supérieure à l intervention B et moins coûteuse, on dit que l intervention A est dominante. Si l intervention A donne des bénéfices supérieurs à ceux de l intervention B mais est plus coûteuse, on utilise le rapport coût-efficacité différentiel pour déterminer si les bénéfices obtenus avec l intervention A justifient le supplément de coût. 6. Soumettre les conclusions à une analyse de sensibilité. Pour cela, on fait varier certaines des hypothèses retenues pour l analyse (par exemple les salaires du personnel et les dépenses de fonctionnement de l hôpital) pour rechercher si ces changements modifient les conclusions quant au médicament possédant le meilleur rapport coût-efficacité. Si la conclusion reste la même après modification des hypothèses, elle sera probablement valable. En revanche, si la conclusion est très sensible à la modification des hypothèses, le résultat de l étude risque d être sujet à des erreurs et on ne pourra pas en tirer de conclusions définitives. Exemple : Utilisation de l analyse coût-efficacité pour le traitement médicamenteux du diabète de type II Le tableau 3 récapitule les informations nécessaires pour effectuer une analyse coût-efficacité simple sur deux médicaments A et B utilisés pour le traitement du diabète de type II, en supposant une durée de traitement d un an. Le résultat souhaité est une augmentation du nombre de patients présentant une baisse de l HbA1c, qui mesure de degré de contrôle du diabète. Le tableau 4 montre le coût différentiel, le bénéfice (pourcentage de patients avec une baisse 1 % de HbA1c) et le rapport coût-efficacité différentiel qui en résulte.

129 CPT Participant (final).doc 129 Tableau 3. Information sur les coûts pour l analyse coût-efficacité Coût Coût unitaire (USD) Nombre d unités Nombre de patients Coût total (USD) Médicament A Coût du médicament Coût du laboratoire Evénement indésirable Médecin Total Médicament B Coût du médicament Coût du laboratoire Evénement indésirable Médecin Total Tableau 4. Résultats de l analyse coût-efficacité Coût Médicament A Médicament B Coût différentiel Coût total USD ,00 USD ,00 USD 8 500,00 Nombre de patients montrant une diminution 1 % de HbA1c pour 100 patients traités Rapport coûtefficacité /25 = /19 = 2973,70 Coût par patient supplémentaire montrant une diminution 1 % de USD 1 416,67 HbA1c avec le médicament A par rapport au médicament B : ( ) (25 19) = = 1 416,67 Le tableau 4 montre que le médicament A est plus efficace que le médicament B puisque davantage de patients présentent la réponse souhaitée (25 patients sur 100 avec le médicament A contre 19 patients sur 100 avec le médicament B). Le rapport coût-efficacité est plus faible avec le médicament A USD 2600,00 pour traiter un patient avec succès (réduction de HbA1c 1 %) qu avec le médicament B USD 2973,70 pour traiter un patient avec succès. Mais le rapport coût-efficacité n exprime que le coût-efficacité d une intervention par rapport à l absence d intervention et ne peut être utilisé directement pour comparer différentes interventions. Le CPT, quant à lui, souhaite comparer directement le médicament A et le médicament B, et il doit pour cela calculer le rapport coût-efficacité différentiel. Dans cet exemple, le coût supplémentaire pour un patient de plus ayant une baisse 1 % de HbA1c a

130 CPT Participant (final).doc 130 été calculé comme étant de USD 8500,00/6, soit USD 1416,67, ce qui signifie que le système de santé devra payer USD 1416,67 de plus (sur une année) pour chaque patient supplémentaire présentant la réponse souhaitée. Il reste à décider si ce montant estimé représente un investissement rentable. Le tableau 5 ci-dessous indique les éléments de l analyse coût-efficacité, avec une brève description de chacun. Tableau 5. Eléments de l analyse coût-efficacité Elément Description Questions Contexte 1. Intervention Traitement médicamenteux ou programme de santé 2. Population Selon les antécédents cliniques, l âge, le sexe et d autres caractéristiques La population doit correspondre, ou être comparable, à celle dans laquelle le traitement sera utilisé. 3. Cadre Lieu, type d établissement Le cadre de l essai correspond-il au cadre dans lequel le médicament ou le traitement seront utilisés? 4. Elément de comparaison 5. Sources des preuves 6. Résultats utilisés (issue du traitement) Traitement qui sera le plus probablement remplacé ; prise en charge standard Efficacité comparée Littérature publiée Essais cliniques Résultats indirects ou résultat final Les critères de choix de l élément de comparaison sont importants (un élément de comparaison plus coûteux fera paraître meilleur le rapport coût-efficacité du nouveau traitement). La source des preuves devra être évaluée selon les critères suivants : Qualité des preuves randomisation, taille de l essai, taille de l effet Pertinence des preuves similitude du cadre de l essai, des populations traitées et d autres caractéristiques avec la situation dans laquelle le traitement sera utilisé Exhaustivité des preuves représentatives de l ensemble de la littérature médicale ou sélectives Les résultats indirects doivent être appropriés. Les résultats indirects et le résultat final doivent être liés.

131 CPT Participant (final).doc 131 Coûts 7. Identification Point de vue de l analyse (société, Les coûts suivants doivent être identifiés : patient, gouvernement) Coûts des médicaments ou du traitement Types de coûts Salaires des médecins Coûts de l administration du traitement Coûts de la surveillance en laboratoire Coûts des événements indésirables Autres services médicaux Coûts indirects 8. Mesure Nombre d unités consommées L utilisation lors des essais représente-t-elle l utilisation dans la pratique réelle? L exactitude des dossiers médicaux doit être vérifiée. 9. Chiffrage Coût par unité Les sources de coûts doivent être déterminées. 10. Actualisation 11. Analyse de sensibilité Taux utilisé pour convertir la valeur des coûts et des conséquences futurs en leurs équivalents actuels Détermine la sensibilité des estimations aux changements de coûts et d effets du traitement L OMS recommande un taux d actualisation de 3 % pour les coûts et les bénéfices et une analyse de sensibilité avec un taux de 6 % pour les coûts et 0 % pour les bénéfices Les éléments suivants doivent être pris en compte : Intervalle de confiance de l estimation ponctuelle de l effet du traitement Coûts Taux d actualisation Durée L encadré 1 présente un exemple tiré d une situation réelle sur la manière dont deux types différents de thrombolytiques pour le traitement de l infarctus du myocarde ont été comparés en Australie du point de vue de leur efficacité et de leur rapport coût-efficacité. Le traitement habituel de l infarctus du myocarde a été comparé avec un traitement comportant le traitement habituel plus soit la streptokinase soit l activateur du plasminogène. La comparaison a porté sur a) le coût total du traitement, b) les taux de décès et c) le coût par vie sauvée (ou par décès évité). Le coût du traitement comprenait tous les coûts directs et indirects.

132 CPT Participant (final).doc 132 Encadré 1. Analyse économique de deux thrombolytiques dans l infarctus du myocarde aigu en Australie Une revue de la littérature concernant le rapport coût-efficacité de différents thrombolytiques utilisés dans le traitement de l infarctus du myocarde a été réalisée en Australie. Le coût des divers traitements et le taux de mortalité par infarctus du myocarde ont été évalués. Les résultats sont exposés ci-dessous. Les prix sont indiqués en dollars australiens (AUD). Coût du traitement et taux de mortalité Traitement classique de l infarctus du myocarde : AUD 3,5 millions/1000 cas, 120 décès Traitement classique + streptokinase (SK) : AUD 3,7 millions/1000 cas, 90 décès Traitement classique + activateur du plasminogène (tpa) : AUD 5,5 millions/1000 cas, 80 décès Comparaison des différents traitements Différence entre traitement avec SK et traitement classique de l infarctus du myocarde : Coût du traitement = AUD 3,7 3,5 millions/1000 cas = AUD 0,2 million/1000 cas = AUD 200/cas Nombre de décès évités = = 30 décès/1000 cas traités Coût-efficacité de SK = AUD 0,2 million/30 vies = AUD 6700 par vie sauvée Différence entre traitement avec tpa et traitement classique de l infarctus du myocarde : Coût du traitement = AUD 5,5 3,5 millions/1000 cas = AUD 2,0 millions/1000 cas = AUD 2000/cas Nombre de décès évités = = 40 décès/1000 cas traités Coût-efficacité de tpa = AUD 2,0 millions/40 vies = AUD par vie sauvée Différence entre traitement de l infarctus du myocarde avec tpa et avec SK : Coût du traitement = AUD 2,0 0,2 million/1000 cas = AUD 1,8 million/1000 cas = AUD 1800/cas Nombre de décès évités = = 10 décès/1000 cas traités Coût différentiel de tpa par rapport à SK = AUD 1,8 million/10 vies = AUD par vie sauvée Si l on ne dispose que d un budget de AUD , quel médicament choisir? Avec SK : Nombre de cas pouvant être traités = /200 = 2500 cas Nombre de vies pouvant être sauvées = (30/1000)x 2500 = 75 vies Avec tpa : Nombre de cas pouvant être traités = /2000 = 250 cas Nombre de vies pouvant être sauvées = (40/1000) x 250 = 10 vies Conclusion Bien que le tpa soit légèrement plus efficace et sauve un peu plus de vies, si l on tient compte du coût on voit que davantage de patients peuvent être traités et de vies sauvées en utilisant la SK. En d autres termes, le coût excédentaire du tpa par rapport à la SK est si élevé (AUD par vie sauvée) qu avec le budget limité dont on dispose on pourrait traiter moins de patients et sauver moins de vies en utilisant le tpa plutôt que la SK. Sources : Aylward P Acute Myocardial Infarction: early treatment. Australian Prescriber 19(2): Fibrinolytic Therapy Trialists Collaborative Group Indications for fibrinolytic therapy in suspected acute myocardial infarction : collaborative overview of early mortality & major morbidity results from all randomized trials of more than 1000 patients. Lancet 343(742):

133 CPT Participant (final).doc 133 Autres types d évaluation économique Analyse coût-utilité L analyse coût-utilité est une méthode d évaluation économique qui fait appel à la notion d utilité comme mesure de la valeur d une intervention. L utilité, qui traduit les préférences que les individus ou la société peuvent avoir pour un ensemble particulier de résultats concernant la santé, est exprimée en valeurs numériques comprises entre 0 (très mauvaise santé) et 1 (pleine santé). Le résultat utilisé dans une analyse coût-utilité est un QALY (nombre d années de vie ajustées sur la qualité de vie) ou un DALY (nombre d années de vie ajustées sur l incapacité) qui traduit à la fois le gain en années de vie et une mesure du niveau subjectif de bien-être. On détermine les QALY en ajustant la durée de vie affectée par le résultat du traitement sur la valeur en termes d utilité de l état de santé résultant. Dans une analyse coût-utilité, le coût différentiel d une intervention est comparé avec l amélioration supplémentaire de l état de santé attribuable à l intervention, cette amélioration étant mesurée par le gain de QALY. Les résultats de l analyse sont habituellement exprimés en coût par QALY gagnée. Il existe plusieurs méthodes pour mesurer et estimer la notion d utilité. Les valeurs utilisées pour l analyse peuvent provenir des patients, du personnel de santé ou du grand public. On trouvera de plus amples informations sur ces méthodes dans Drummond et al. (2005), mais ces questions dépassent le cadre de cette session. L utilisation des analyses coût-utilité en ce qui concerne les médicaments présente trois faiblesses : a) la notion d utilité comme base de l analyse peut ne pas être un indice fiable ni complet de la qualité de vie en rapport avec la santé, b) les calculs de QALY peuvent ne pas traduire avec précision les rapports entre quantité et qualité des années de vie, et c) les méthodes utilisées pour attribuer des valeurs numériques à la notion d utilité ne sont pas comparables, peuvent manquer de fiabilité et n être pas transposables d un contexte à l autre. Si un CPT souhaite utiliser une telle analyse pour prendre sa décision, il doit s assurer que l étude pourra être évaluée par un expert. Analyse coût-bénéfice Une analyse coût-bénéfice est une évaluation économique qui mesure à la fois le coût et les bénéfices des alternatives de traitement qu elle compare en valeur monétaire. Les résultats d une telle analyse peuvent être présentés sous la forme d un rapport entre les bénéfices et les coûts ou d une simple différence représentant le bénéfice net d une alternative par rapport à l autre. Ils sont exprimés par un rapport bénéfice-coût. Ces analyses sont difficiles à réaliser avec une fiabilité satisfaisante en ce qui concerne les médicaments et ne doivent pas être utilisées pour la prise de décision par le CPT sans un avis d experts sur leur validité et leur interprétation. Deux éléments importants des évaluations économiques Analyse de sensibilité Tous les types d évaluation économique doivent être soumis à une analyse de sensibilité, qu il s agisse d une analyse de minimisation des coûts, d une analyse coût-efficacité ou de tout autre type d analyse. On utilise cette technique pour chiffrer l incertitude d une évaluation économique en faisant varier la valeur attribuée à une variable clé de l évaluation. Après avoir

134 CPT Participant (final).doc 134 identifié les variables clés, on détermine un intervalle plausible de valeurs et on refait l analyse en attribuant différentes valeurs à ces variables et on observe les modifications au niveau des résultats. L analyse de sensibilité peut s effectuer en modifiant une variable à la fois, ou plusieurs variables. Si les résultats de l évaluation sont sensiblement modifiés lors de l analyse de sensibilité, ils sont en général moins fiables et doivent être considérés avec prudence lors de la prise de décision. Les variables utilisées dans une analyse de coûts sont par exemple le coût d une consultation médicale, le prix des médicaments, le coût estimé des réactions indésirables et le nombre de réactions indésirables observées, les analyses de laboratoire nécessaires avec le traitement, et la durée du traitement. Dans une analyse de sensibilité, différentes estimations de coût peuvent être appliquées aux variables et l analyse est réalisée pour confirmer ou réfuter les résultats obtenus dans l étude initiale. (Voir l exemple à la suite du tableau 2 dans «Analyse de minimisation des coûts» ci-dessus.) Actualisation L actualisation est une technique utilisée dans les évaluations économiques pour ajuster les calculs de coûts et de bénéfices dans le temps, selon qu on souhaite disposer des estimations de coûts pour la période actuelle ou dans le futur. Le taux d actualisation est le taux utilisé pour convertir la valeur de coûts et de bénéfices futurs en leur valeur actuelle. Le choix de ce taux et de son application aux coûts, aux bénéfices ou aux deux est sujet à controverse d après certains auteurs, les bénéfices ne devraient pas être actualisés. Les taux d actualisation se situent classiquement entre 3 et 6 %. Il importe de noter que des taux d actualisation différents peuvent considérablement modifier le résultat final de toute analyse de coûtefficacité, et il faut en tenir compte pour savoir si le CPT peut se fier à une analyse. Evaluation des études pharmaco-économiques Contrairement aux études cliniques dans lesquelles on compare les médicaments du point de vue de leur efficacité, il n y a pas de «règle d or» pour les études pharmaco-économiques. Ces études sont réalisées selon plusieurs méthodes différentes, et leurs résultats dépendent en grande partie de la façon dont l analyse a été faite. L utilisation d études pharmacoéconomiques publiées dans la littérature peut comporter un certain nombre de pièges, de sorte que le lecteur doit être prudent lors de l interprétation des résultats, et tiendra notamment compte des points suivants : L un des problèmes importants réside dans l applicabilité d une étude à un autre pays ou une autre communauté ce qui se justifie sur le plan économique dans une région du monde peut ne pas être applicable ailleurs. L étude contrôlée randomisée est la méthodologie d étude la plus fiable en ce qui concerne les médicaments. Malheureusement, les conditions rigoureuses de réalisation d un essai clinique ne sont souvent pas représentatives de ce qui se produira dans d autres endroits qui n auront pas les mêmes contraintes (masquage de l affectation des sujets, surveillance, analyses de laboratoire, suivi médical intensif). Avec la vogue des études pharmaco-économiques, on assiste à des différences de qualité parmi les nombreuses études publiées. Les problèmes sont entre autres l emploi d une méthodologie incorrecte, ce qui amène à des conclusions erronées, et la définition incorrecte de termes importants en pharmaco-économie.

135 CPT Participant (final).doc 135 De nombreuses études sont réalisées par les laboratoires pharmaceutiques. Il existe toujours la possibilité de biais en ce qui concerne l information sur le médicament produit par le promoteur de l étude. Les études donnant des résultats négatifs se retrouvent rarement dans la littérature. Cette omission peut être ici encore le fait du promoteur de l étude, qui peut souhaiter passer sous silence tous résultats qui ne contribueraient pas à la promotion d un médicament particulier. Le lecteur doit faire preuve de prudence dans l interprétation des données publiées. Il doit se poser les questions fondamentales suivantes en présence de toute évaluation économique : Les patients et les traitements sélectionnés pour l étude sont-ils analogues à ceux de ma communauté? L étude est-elle applicable dans mon propre contexte? Les coûts des traitements sont-ils entièrement décrits et sont-ils les mêmes que pour mes patients? Les coûts des bénéfices ou de l efficacité supposée sont-ils entièrement décrits? Une analyse de sensibilité a-t-elle été réalisée? Qui est le promoteur de l étude? Tous les coûts associés au traitement médicamenteux, y compris à ses résultats bons ou mauvais, sont-ils décrits (et pas uniquement le prix des médicaments)? Une actualisation a-t-elle été faite pour traduire le coût des bénéfices ou conséquences futurs en valeurs actuelles? Une liste de contrôle pour l examen des évaluations économiques a été préparée à partir de celle publiée dans Methods for the Economic Evaluation of Health Care Programmes, 3rd ed. (Drummond MJ, Sculpher GW,Torrance BJ et al. 2005, Oxford University Press). L application systématique des points de cette liste (appendice 1) permettra aux lecteurs d identifier et d évaluer les forces et les faiblesses des différentes études. Activité 1. Analyse de minimisation des coûts pour divers AINS Le service de soins ambulatoires de votre hôpital voit un grand nombre de patients présentant des douleurs dorsales, des lésions traumatiques mineures et des douleurs articulaires. Une étude sur l utilisation des médicaments dans ce service a montré qu un pourcentage important (25 %) de patients recevaient des injections. Un examen approfondi a montré que le diclofénac en injections était largement utilisé pour tous les types de syndromes douloureux. En règle générale, la posologie était de 75 mg de diclofénac en injection intramusculaire (IM) puis 50 mg de diclofénac en comprimés trois fois par jour pendant une semaine. L examen de la littérature sur l utilisation du diclofénac en injection montre que ce traitement n est pas plus efficace que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) par voie orale et entraîne des réactions indésirables significatives, avec douleur au point d injection et parfois

136 CPT Participant (final).doc 136 neuropathies. Votre CPT demande une étude de minimisation des coûts pour évaluer les quatre AINS disponibles dans le service de soins ambulatoires. Pour l activité 1, effectuez une analyse de coûts (minimisation des coûts) pour ces médicaments en vous basant sur la posologie usuelle de sept jours. Les coûts d acquisition des produits sont donnés au tableau 6. Tableau 6. Coûts d acquisition Médicament Dose Coût par dose (acquisition) (USD) Ibuprofène Naproxène 400 mg 3 fois par jour 500 mg 2 fois par jour 50 mg 3 fois par jour 75 mg IM, une seule dose 0,0077 0,0216 Coût par jour (traitement) (USD) Diclofénac 0,0057 comprimés Diclofénac 0,07 solution injectable + Diclofénac cp 50 mg 3 fois par 0, mg 3 fois par jour jour Note : Les autres coûts associés à l administration des AINS comprennent : Seringue/aiguille : USD 0,90 Coût des soins infirmiers pour l administration d une dose : USD 1,00 1. D après votre analyse, quel est le schéma thérapeutique le moins coûteux? Coût pour 7 jours (traitement) (USD) 2. Quelle est l économie réalisée pour 1000 patients traités par le diclofénac en comprimés par rapport au traitement par le diclofénac en injection + en comprimés? 3. Effectuez une analyse de sensibilité sur votre analyse de coûts en faisant passer le coût de la seringue/aiguille à USD 1, Quelles seraient les recommandations de votre CPT au sujet des AINS dans cet établissement de santé? Activité 2. Analyse coût-efficacité de deux traitements antipaludiques Votre CPT envisage d ajouter une association d artémisinine pour le traitement du paludisme non compliqué. Vous avez deux options à examiner : artésunate plus luméfantrine (A+L) ou artésunate plus méfloquine (A+M). L efficacité des deux associations a été résumée comme suit dans une revue systématique :

137 CPT Participant (final).doc 137 A+L, 6 doses : le nombre de patients avec parasitémie à 28 jours était de 11 sur 289 (4 %) A+M, 3 jours : le nombre de patients avec parasitémie à 28 jours était de 0 sur 100 (0 %) La posologie de A+L chez l adulte est de six doses de quatre comprimés (20 mg mg). La posologie de A+M chez l adulte est de quatre comprimés d artésunate par jour pendant trois jours (200 mg par jour) plus 500 mg de méfloquine le jour 2 et 250 mg le jour 3 (pour un adulte pesant 50 kg). Un emballage de 24 comprimés de A+L coûte USD 5,00. Le coût de A+M (deux emballages séparés) est de USD 1,54 pour 12 comprimés d artésunate à 50 mg et USD 4,57 pour 6 comprimés de méfloquine à 250 mg. 1. Evaluez le rapport coût-efficacité de A+M par comparaison avec A+L. 2. Effectuez une analyse de sensibilité simple, en réduisant l efficacité de A+M de 5 % par rapport à celle de A+L. Quels autres critères importants faudra-t-il prendre en compte lors de l addition d un tel médicament à la liste du formulaire? 3. Lequel de ces deux médicaments est préférable pour la liste du formulaire? Résumé L évaluation économique est un élément important lorsqu on cherche à estimer l utilité d un médicament pour la liste du formulaire. La seule détermination du prix d un médicament est souvent insuffisante pour déterminer son coût réel pour le système de santé. Le CPT peut procéder à des évaluations économiques simples, le plus souvent sous forme d une analyse de minimisation des coûts. Il est aussi possible de réaliser une analyse coûtefficacité, mais en général seulement dans les grands centres ou au niveau national où l on dispose de compétences suffisantes. Le CPT peut néanmoins utiliser les informations pharmaco-économiques tirées d essais cliniques ou d extrapolations raisonnables de ces essais lors de l évaluation des médicaments pour la liste du formulaire. Il est très probable que les professionnels de santé seront de plus en plus confrontés à la nécessité de procéder à des évaluations de coûts sur les médicaments car les systèmes de santé exigeront que de telles données soient soigneusement examinées avant toute addition d un nouveau médicament à la liste du formulaire.

138 CPT Participant (final).doc 138 Appendice 1. Liste de contrôle pour l examen des évaluations économiques La liste de contrôle en 10 points ci-dessous pour l examen des évaluations économiques a été adaptée d après Drummond et al. (2005). L application systématique des points de cette liste permettra aux lecteurs d identifier et d évaluer les forces et les faiblesses des différentes études. Cette liste a été préparée avec l aimable autorisation de l Oxford University Press (www.oup.com). 1. Une question bien définie est-elle posée, sous une forme permettant une réponse précise? 1.1. L étude examine-t-elle à la fois les coûts et les effets du ou des services ou programmes? 1.2. L étude compare-t-elle plusieurs alternatives? 1.3. Le point de vue duquel se place l analyse est-il spécifié, et l étude se situe-t-elle dans un contexte décisionnel particulier? 2. Une description complète des alternatives en présence est-elle donnée (c est-à-dire : pouvez-vous dire qui a fait quoi, à qui, où et selon quelle fréquence)? 2.1. Une ou plusieurs alternatives pertinentes ont-elles été omises? 2.2. Une alternative consistant en l absence d intervention a-t-elle été (ou aurait-elle dû être) examinée? 3. L efficacité des programmes ou des services a-t-elle été démontrée? 3.1. L efficacité a-t-elle été démontrée au moyen d un essai clinique contrôlé randomisé? Si oui, le protocole de l essai reflète-t-il la situation qui se rencontrerait dans la pratique courante? 3.2. Les données d efficacité ont-elles été collectées et récapitulées lors d une revue systématique des études cliniques? Si oui, la stratégie de recherche documentaire et les règles d inclusion ou d exclusion des études sont-elles décrites? 3.3. A-t-on utilisé des données d observation ou des hypothèses pour démontrer l efficacité? Si oui, quels sont les biais potentiels au niveau des résultats? 4. Tous les coûts et conséquences importants et pertinents ont-ils été identifiés pour chaque alternative? 4.1. L éventail est-il suffisamment large pour la question de recherche examinée? 4.2. Couvre-t-il tous les points de vue pertinents? (Les points de vue possibles comprennent celui de la communauté ou de la société, celui des patients et celui des tiers payants. D autres points de vue peuvent également être pertinents en fonction de l analyse particulière.) 4.3. Les coûts d investissement et les coûts de fonctionnement ont-ils été inclus?

139 CPT Participant (final).doc Les coûts et les conséquences ont-ils été mesurés exactement dans des unités appropriées (p. ex. heures de soins infirmiers, nombre de consultations médicales, jours de travail perdus, années de vie gagnées)? 5.1. Les diverses rubriques d utilisation des ressources ont-elles été décrites et justifiées? 5.2. Une ou plusieurs des rubriques identifiées ont-elles été omises lors de la mesure? Si oui, cela signifie-t-il qu elles n avaient aucun poids dans l analyse qui a été faite? 5.3. Des circonstances spéciales (p. ex. utilisation conjointe de ressources) ont-elles rendu la mesure difficile? Ces circonstances ont-elles été prises en compte de façon appropriée? 6. Les coûts et les conséquences ont-ils été chiffrés de façon crédible? 6.1. Les sources de toutes les valeurs ont-elles été clairement identifiées? (Sources possibles : valeurs du marché, préférences et avis des patients et clients, avis des décideurs et des professionnels de santé.) 6.2. Les valeurs du marché ont-elles été employées pour les modifications portant sur l augmentation ou la diminution des ressources? 6.3. Lorsque les valeurs du marché étaient absentes (p. ex. travail bénévole) ou qu elles ne reflétaient pas les valeurs réelles (par exemple espace mis à disposition à taux réduit), des ajustements ont-ils été faits pour avoir une estimation approximative des valeurs du marché? 6.4. Le chiffrage des conséquences était-il approprié pour la question posée (le ou les types appropriés d analyse ont-ils été choisis coût-efficacité, coût-bénéfice, coûtutilité)? 7. Les coûts et les conséquences ont-ils été ajustés pour tenir compte des différentes dates de réalisation des études? 7.1. Les coûts et conséquences qui surviendront dans l avenir ont-ils été rapportés à leur valeur actuelle? 7.2. Le taux d actualisation utilisé a-t-il été justifié? 8. Une analyse différentielle des coûts et conséquences des diverses alternatives a-t-elle été réalisée? 8.1. Les coûts additionnels (différentiels) générés par une alternative par rapport à une autre ont-ils été comparés du point de vue des effets, bénéfices ou utilité additionnels générés? 9. A-t-il été tenu compte des incertitudes dans les estimations des coûts et des conséquences? 9.1. Si des données au niveau du patient étaient disponibles pour les coûts et conséquences, les analyses statistiques appropriées ont-elles été faites?

140 CPT Participant (final).doc Si une analyse de sensibilité a été faite, l intervalle des valeurs (pour les paramètres clés de l étude) et le choix de l analyse utilisée ont-ils été justifiés? 9.3. Les conclusions de l étude étaient-elles sensibles à l incertitude des résultats déterminée par l analyse statistique, l analyse de sensibilité ou les deux? 10. La présentation et la discussion des résultats de l étude incluaient-elles toutes les questions intéressant les utilisateurs? Les conclusions de l analyse reposaient-elles sur un indice ou un rapport global exprimant les coûts par rapport aux conséquences (par exemple le rapport coûtefficacité)? Si oui, l indice était-il interprété de façon raisonnée ou mécanique? Les résultats ont-ils été comparés avec ceux d autres auteurs ayant travaillé sur la même question? Si oui, a-t-il été tenu compte des différences potentielles de méthodologie? L étude a-t-elle examiné la transposabilité des résultats à d autres contextes et groupes de patients ou de clients? L étude incluait-elle d autres facteurs importants pour le choix ou la décision en cause (par exemple la répartition des coûts et conséquences, ou les questions d éthique pertinentes) ou en tenait-elle compte? L étude examinait-elle les questions de mise en œuvre, comme la faisabilité de l adoption du programme à préférer compte tenu des contraintes financières ou autres, et la question de savoir si des ressources qui seraient libérées pourraient être redéployées dans d autres programmes valables?

141 CPT Participant (final).doc 141 SESSION 7. IDENTIFICATION DES PROBLÈMES D UTILISATION DES MÉDICAMENTS Objectif et contenu La session 7 a pour but de présenter aux participants les méthodes d identification des problèmes d utilisation des médicaments à l hôpital et dans les établissements de soins de santé primaires. De nombreux problèmes d utilisation des médicaments peuvent être difficiles à détecter dans la pratique courante tant qu ils ne deviennent pas apparents. L utilisation des méthodologies décrites dans cette session permettra aux membres du comité pharmaceutique et thérapeutique (CPT) d évaluer plus en détail le système de distribution des médicaments et de mettre en évidence les problèmes qui peuvent avoir un impact significatif sur les soins aux patients. Cette partie du cours, qui est la session la plus longue de cette série sur les CPT, devra être présentée sur une journée entière et sera suivie par la session 8 : «Comprendre les problèmes liés à l utilisation des médicaments Méthodes qualitatives». Objectifs A la fin de cette session, les participants seront capables de : Décrire la façon d utiliser les indicateurs pour identifier les problèmes d utilisation des médicaments Réaliser une étude faisant appel à des indicateurs de prescription sur un échantillon d ordonnances et expliquer comment une telle étude peut être utilisée pour identifier les problèmes d utilisation des médicaments Commenter l utilisation des données globales, y compris les doses journalières définies (DDD), pour analyser la consommation de médicaments Réaliser une étude ABC et expliquer comment une telle étude peut être utilisée pour identifier les problèmes d utilisation des médicaments, réduire les coûts et améliorer l efficacité du système d approvisionnement en médicaments. Expliquer comment le système VEN d établissement des priorités aidera le CPT dans la sélection et l achat des médicaments et dans la gestion des stocks Préparation et matériel Lire : «Action Programme on Essential Drugs» dans Comment étudier l utilisation des médicaments dans les services de santé (Organisation mondiale de la Santé, 1993) Managing Drug Supply, Chapitre 41 : «Analyzing and Controlling Drug Expenditures» Managing Drug Supply, Chapitre 29 : «Investigating Drug Use» Guide du participant

142 CPT Participant (final).doc 142 Pour en savoir plus Katende-Kyenda N, Dambisya Y, Spring G Prescribing Patterns of Antimicrobial Agents in Private Practice in Umtata, Eastern Cape, South Africa. Central African Journal of Medicine 50 (1 2):7 10. Management Sciences for Health How to Investigate Antimicrobial Use in Hospitals : Selected Indicators. Draft Published for the U. S. Agency for International Development by the Rational Pharmaceutical Plus Program. Arlington, VA : Management Sciences for Health. Massele AY, Nsimba SE, Rimoy G Prescribing Habits in Church-Owned Primary Health Care Facilities in Dar Es Salaam and Other Tanzanian Coast Regions. East African Journal of Medicine 78(10): Muller A, Monnet DL, Talon D, Henon T, Bertrand X Discrepancies between Prescribed Daily Doses and WHO Defined Daily Doses of Antibacterials at a University Hospital. British Journal of Clinical Pharmacology 61(5): Nwolisa CE, Erinaugha EU, Ofoleta SI Prescribing Practices of Doctors Attending to under Fives in a Children s Outpatient Clinic in Owerri, Nigeria. Journal of Tropical Pediatrics 52(3): Organisation mondiale de la Santé (OMS) Comment étudier l utilisation des médicaments dans les services de santé. Genève : OMS. Organisation mondiale de la Santé (OMS) The World Medicines Situation. Genève : OMS. Otoom S, Batieha A, Hadidi H, Hasan M, Al-Saudi K, 2002a. Evaluation of Drug Use in Jordan Using WHO Prescribing Indicators. East Mediterranean Health Journal 8(4 5): Otoom S, Batieha A, Hadidi H, Hasan M, Al-Saudi K, 2002b. Evaluation of Drug Use in Jordan Using WHO Patient Care and Health Facility Indicators. East Mediterranean Health Journal 8(4 5): Palcevski G, Ahel V, Vlahovic-Palcevski V, Ratchina S, Rosovic-Bazijanac V, Averchenkova L Antibiotic Use Profile at Paediatric Clinics in Two Transitional Countries. Pharmacoepidemiological Drug Safety 13(3): WHO Collaborating Center for Drug Statistics Methodology Guidelines for ATC classification and DDD assignment. Oslo, Norvège : OMS. Introduction Le CPT assume de nombreuses fonctions et responsabilités, comme l évaluation et la sélection des médicaments pour la liste du formulaire, l identification des problèmes d utilisation des médicaments et la promotion de stratégies destinés à améliorer l utilisation des médicaments. Cette session examine les méthodes qui permettent d identifier les problèmes d utilisation des médicaments dans le système de santé.

143 CPT Participant (final).doc 143 Un usage inapproprié des médicaments se traduit par des résultats insuffisants au niveau du patient et gaspille une quantité importante de ressources financières et autres. Ce problème se retrouve partout dans le monde et en particulier dans les pays en développement. L impact d un usage inapproprié des médicaments sur le système de santé est considérable et peut entraîner : Une baisse de la qualité du traitement médicamenteux, qui peut conduire à une augmentation de la morbidité et de la mortalité Une augmentation des coûts par suite de l utilisation d un médicament, d une dose, d une voie ou d une quantité incorrects, et du fait des échecs thérapeutiques Une augmentation du risque d effets non intentionnels tels que les réactions indésirables et l émergence de la résistance aux antimicrobiens Le CPT doit conduire des activités visant à évaluer et quantifier l utilisation des médicaments afin d identifier les domaines à améliorer. Un problème particulier lié à l utilisation des médicaments peut rester inapparent tant que l analyse de la situation n a pas été faite. L information sur l utilisation des médicaments peut être obtenue par diverses méthodes. Cette session passe en revue les activités ci-dessous, qui jouent un rôle important dans l identification des problèmes d utilisation des médicaments : Indicateurs de l utilisation des médicaments dans les établissements de santé et les hôpitaux Données globales sur la consommation pharmaceutique et l utilisation des médicaments o DDD o Analyse VEN o Analyse ABC Investigation poussée de l utilisation des médicaments o Audit des prescriptions (examen des dossiers des patients) o Etude d évaluation de l utilisation des médicaments (DUE) o Méthodes qualitatives Les investigations poussées utilisant des méthodes qualitatives pour comprendre les causes d un problème d utilisation des médicaments seront examinées en détail dans la session 8 : «Comprendre les problèmes associés à l utilisation des médicaments Méthodes qualitatives». Partie A. Identification des problèmes d utilisation des médicaments : études faisant appel à des indicateurs Indicateurs pour les établissements de santé Les indicateurs de l utilisation des médicaments sont destinés à mesurer certains aspects du comportement des agents de santé et de l utilisation des médicaments à l hôpital ou dans un centre de santé. Les indicateurs donneront aux administrateurs des soins de santé des

144 CPT Participant (final).doc 144 informations sur l utilisation des médicaments, les habitudes de prescription et certains points importants des soins aux patients. Ils reflètent la situation en ce qui concerne un aspect important du service de santé fourni. Caractéristiques d un bon indicateur Les indicateurs choisis pour évaluer un service de santé doivent être pertinents, faciles à produire et à mesurer, valables, réguliers, fiables, représentatifs, sensibles aux changements, compréhensibles et axés sur l action. Pertinents Un indicateur doit refléter une évolution vers des buts, des objectifs ou des normes spécifiés au niveau national ou dans le cadre d un programme. Faciles à produire et à mesurer Dans la mesure du possible, les données utilisées pour les indicateurs de base devraient être issues des activités normales de service et de surveillance, et devraient se trouver dans les dossiers et rapports de routine. Fiables Chaque indicateur doit donner des résultats réguliers au cours du temps et avec des observateurs différents. Si un observateur rapporte un certain résultat à partir d un ensemble de données, on s attend à ce qu un deuxième observateur rapporte le même résultat. Valables Chaque indicateur doit permettre une interprétation claire et uniforme et avoir une signification identique quel que soit l environnement. Axés sur l action Les données nécessaires pour un indicateur doivent être utiles pour tous ceux qui procèdent à leur enregistrement, qu il s agisse de médecins, de pharmaciens, d infirmiers ou d autres catégories de personnel ; elles doivent conduire à prendre toutes mesures nécessaires pour améliorer l utilisation des médicaments. Les études faisant appel à des indicateurs peuvent avoir plusieurs finalités. Elles peuvent : Déterminer où il existe des problèmes d utilisation des médicaments Lorsqu une étude faisant appel à des indicateurs montre des résultats inacceptables pour le CPT, des mesures peuvent être prises pour rectifier la situation. On vérifie habituellement si un changement a eu lieu en comparant les indicateurs d établissements de santé pour déterminer s ils présentent une différence significative. Fournir un mécanisme de surveillance En répétant l étude sur une ou plusieurs années, on obtiendra des informations fiables sur l application des stratégies destinées à réduire le problème d utilisation des médicaments. Motiver les personnels de santé à améliorer et suivre les normes établies en matière de soins de santé. Des indicateurs de l utilisation des médicaments ont été élaborés par un grand nombre d organisations, d hôpitaux et de gouvernements afin d identifier les problèmes. L OMS et le Réseau international pour l usage rationnel des médicaments (INRUD) ont élaboré des indicateurs pour évaluer les soins de santé et l utilisation des médicaments pour les soins de santé primaires dans les dispensaires, services de soins de santé primaires et hôpitaux. (Voir «Action Programme on Essential Drugs» dans le manuel OMS Comment étudier l utilisation

145 CPT Participant (final).doc 145 des médicaments dans les services de santé.) Ces indicateurs de l utilisation des médicaments (prescription, soins aux patients, établissement, et indicateurs complémentaires), qui sont simples et parfaitement standardisés, sont utilisés et testés avec succès depuis des années dans de nombreux pays. Ils peuvent être utilisés dans pratiquement tous les pays et, entre les mains d un personnel spécialement formé, donneront des résultats reproductibles. Les différents types d indicateurs élaborés par l OMS et l INRUD sont décrits dans les sections ci-dessous. Indicateurs de base pour l utilisation des médicaments Indicateurs de prescription o Nombre moyen de médicaments prescrits par consultation o Pourcentage de médicaments prescrits sous leur nom générique o Pourcentage de consultations avec prescription d un antibiotique o Pourcentage de consultations avec prescription d une préparation injectable o Pourcentage de médicaments prescrits figurant sur la liste des médicaments essentiels ou la liste du formulaire Indicateurs de soins aux patients o Durée moyenne de la consultation o Durée moyenne de la dispensation o Pourcentage de médicaments réellement dispensés o Pourcentage de médicaments correctement étiquetés o Pourcentage de patients sachant comment prendre leurs médicaments Indicateurs d établissements de santé o Existence d une liste des médicaments essentiels ou d une liste du formulaire pour les praticiens o Existence d une série type de médicaments indicateurs o Existence de directives thérapeutiques standard Indicateurs complémentaires pour l utilisation des médicaments Pourcentage de patients traités sans médicaments Coût moyen des médicaments par consultation Pourcentage du coût des médicaments représenté par les antibiotiques Pourcentage du coût des médicaments représenté par les préparations injectables Pourcentage de prescriptions conformes aux directives thérapeutiques standard Pourcentage de patients satisfaits des soins reçus Pourcentage d établissements de santé ayant accès à une information impartiale Ces indicateurs ne représentent qu un petit nombre des indicateurs de base utilisés avec succès. D autres indicateurs peuvent être ajoutés selon les besoins, mais ils ne seront peut-être pas aussi largement testés que ceux-ci. Les résultats obtenus devront mettre en évidence un problème particulier d utilisation des médicaments qui devra être examiné plus en détail et qui nécessitera en fin de compte l élaboration d un plan par le CPT en vue de sa résolution. La réalisation d une étude faisant appel à des indicateurs nécessite une planification, une logistique, du temps et un financement. L étude comportera les étapes suivantes : Détermination des objectifs, priorités de l étude, indicateurs et imprimés d enregistrement des indicateurs

146 CPT Participant (final).doc 146 Détermination de la méthodologie d étude en fonction des objectifs o Surveillance au cours du temps et comparaison des établissements (enquête transversale, séries chronologiques) o Evaluation des interventions (essai contrôlé randomisé) Définition des indicateurs et des procédures de collecte des données Essai pilote des procédures Formation des personnes chargées de collecter les données Sélection par tirage au sort des établissements dans la région où seront recueillies les données Collecte de données pour environ 30 consultations impliquant l utilisation de médicaments dans chaque établissement Analyse des données Communication des résultats au CPT pour évaluation et suivi En règle générale, les investigateurs recueillent les données sur l utilisation des médicaments dans un échantillon d établissements de santé d une région ou d un district. Le nombre d établissements sélectionnés pour l obtention des données est variable mais devrait être d au moins 20 établissements, avec 30 ordonnances chacun, ce qui donnerait un échantillon total de 600 ordonnances pour appliquer les indicateurs servant à évaluer l utilisation des médicaments. Si l objectif est de réaliser l étude dans un seul établissement, il faudra se procurer à un moment donné au moins 100 ordonnances par établissement ou par prescripteur. Il est important d effectuer l étude dans un cadre chronologique déterminé (par exemple une fois par trimestre), de façon que le CPT puisse, à intervalles réguliers, suivre les pratiques de prescription et prendre les mesures nécessaires. Pour plus d informations sur la méthodologie d étude, l échantillonnage et la logistique pour un indicateur particulier, on se reportera au chapitre 3 «Plan de l étude et taille de l échantillon» du manuel OMS Comment étudier l utilisation des médicaments dans les services de santé. Les données recueillies pourront être comparées avec les statistiques locales d utilisation des médicaments, les statistiques régionales ou les statistiques internationales. Les résultats pourront être utilisés pour : Décrire les pratiques actuelles en matière de traitement Comparer les performances de divers établissements ou prescripteurs Réaliser un suivi et une supervision périodiques de certains comportements en matière d utilisation des médicaments Identifier les problèmes potentiels d utilisation des médicaments qui influent sur les soins aux patients

147 CPT Participant (final).doc 147 Evaluer l impact d une intervention Une fois un problème potentiel identifié, le CPT doit se tenir prêt à formuler une stratégie pour y remédier. Les stratégies utilisables peuvent consister en interventions basées sur la gestion (par exemple étude d utilisation des médicaments, utilisation de directives thérapeutiques standard ou de bons de commande structurés), sur l éducation (par exemple instructions données en face-à-face ou formation en cours d emploi) ou sur la réglementation. Indicateurs utilisés dans les hôpitaux En réponse aux problèmes de résistance aux antimicrobiens qui se posent à l échelle mondiale, Management Sciences for Health (MSH) a élaboré un manuel pour l évaluation de l utilisation des antimicrobiens dans les hôpitaux, How to Investigate Antimicrobial Drug Use in Hospitals : Selected Indicators (Management Sciences for Health, 2001). Destiné aux administrateurs des hôpitaux en tant qu outil d évaluation de la gestion et de l utilisation des antimicrobiens, ce manuel se propose de contribuer à réduire l usage inapproprié des antibiotiques. Le manuel MSH s adresse aux CPT et aux médecins, pharmaciens et administrateurs des hôpitaux ainsi qu aux chercheurs dans le domaine de l utilisation des médicaments, qui désirent évaluer et améliorer l utilisation des antimicrobiens à l hôpital. Il permet d effectuer des comparaisons simples de l utilisation des antimicrobiens dans un même hôpital au cours du temps, et d un hôpital à l autre. Le manuel MSH se divise en deux sections. La première décrit les indicateurs de l utilisation et de la gestion des antimicrobiens selon une présentation standardisée, et la deuxième propose des procédures pour les appliquer dans une étude réalisée à l hôpital. Les indicateurs ci-dessous sont présentés dans le manuel MSH pour une utilisation à l hôpital. Indicateurs pour les hôpitaux 1. Existence de directives thérapeutiques standard et d une série officiellement reconnue d antimicrobiens figurant sur une liste du formulaire 2. Disponibilité d une série type d antimicrobiens indicateurs dans les magasins de l hôpital le jour de l étude 3. Nombre moyen de jours pendant lesquels cette série type d antimicrobiens est en rupture de stock sur une période de 12 mois 4. Dépenses en antimicrobiens en pourcentage des coûts pharmaceutiques totaux de l hôpital Indicateurs de prescription 5. Pourcentage d hospitalisations avec prescription d un ou plusieurs antimicrobiens 6. Nombre moyen d antimicrobiens prescrits par hospitalisation avec prescription d antimicrobiens

148 CPT Participant (final).doc Pourcentage des antimicrobiens prescrits conformes à la liste du formulaire de l hôpital (qui peut ou non représenter une partie de la liste nationale des médicaments essentiels ou de la liste du formulaire au niveau national) 8. Coût moyen des antimicrobiens prescrits par hospitalisation avec prescription d antimicrobiens 9. Durée moyenne du traitement par antimicrobiens prescrit 10. Pourcentage de patients admis en chirurgie ayant reçu une prophylaxie par antimicrobiens 11. Pourcentage de patients atteints de pneumonie ayant reçu une prescription d antimicrobiens conformément aux directives thérapeutiques standard 12. Pourcentage d antimicrobiens prescrits sous leur nom générique Indicateurs de soins aux patients 13. Pourcentage de doses d antimicrobiens prescrits réellement administrées 14. Durée moyenne d hospitalisation des patients ayant reçu des antimicrobiens Indicateur supplémentaire 15. Nombre de tests de sensibilité aux antimicrobiens rapportés par patient hospitalisé y compris avec traitement par antimicrobiens D autres indicateurs pour les hôpitaux ont été élaborés au Zimbabwe et en Australie et y ont été utilisés pour surveiller, évaluer et améliorer l utilisation des médicaments. Ces indicateurs ont été mis en œuvre par les CPT de ces deux pays et comprenaient : Nombre moyen de jours d hospitalisation par patient hospitalisé Nombre moyen de médicaments prescrits par patient hospitalisé Pourcentage de médicaments prescrits conformes à la liste du formulaire de l hôpital Coût moyen des médicaments par jour d hospitalisation Pourcentage de patients présentant une morbidité due à une réaction indésirable évitable Pourcentage de patients hospitalisés décédés du fait d une réaction indésirable évitable Pourcentage de patients mentionnant un contrôle approprié de la douleur postopératoire Pourcentage de patients admis en chirurgie recevant une prophylaxie appropriée par antimicrobiens Nombre moyen de tests de sensibilité aux antimicrobiens par patient hospitalisé

149 CPT Participant (final).doc 149 Activité 1. Calcul des indicateurs de prescription à partir d ordonnances A l aide des ordonnances qui vous ont été fournies, calculez les indicateurs de prescription suivants : Nombre moyen de médicaments prescrits par consultation Pourcentage de médicaments prescrits sous leur nom générique Pourcentage de consultations avec prescription d un antibiotique Pourcentage de consultations avec prescription d une préparation injectable Pourcentage de médicaments prescrits figurant sur la liste des médicaments essentiels ou la liste du formulaire Utilisez la feuille de calcul 1 pour noter vos données et calculs. (Voir annexe 1.) Activité 2. Calcul des indicateurs de soins aux patients à partir de jeux de rôle mettant en scène des consultations Calculez les indicateurs de soins aux patients suivants en observant un jeu de rôle avec les participants mettant en scène une consultation avec un médecin et un pharmacien Durée moyenne de la consultation Durée moyenne de la dispensation Pourcentage de patients sachant comment prendre leurs médicaments Partie B. Identification des problèmes d utilisation des médicaments : méthodes utilisant des données globales Les données globales sur l utilisation des médicaments peuvent être obtenues à partir de nombreuses sources dans le système de santé. Les registres des achats, des entrepôts de médicaments, des stocks de la pharmacie et de la dispensation, des réactions indésirables et des erreurs médicamenteuses et les dossiers des patients constituent des sources de données qui peuvent être utilisées pour obtenir diverses informations, par exemple : Consommation pharmaceutique Disponibilité des médicaments Données sur les coûts pour les médicaments individuels et les catégories thérapeutiques Médicaments les plus souvent utilisés Quantités de certains produits utilisées par personne

150 CPT Participant (final).doc 150 Prévalence des réactions indésirables (d après les imprimés de notification ou l examen des dossiers) Prévalence des erreurs médicamenteuses (d après les imprimés de notification) L examen attentif de ces registres donnera au CPT des indications sur l utilisation des médicaments, le coût des médicaments, l incidence des réactions indésirables, les erreurs d administration et de dispensation, et autres données. Le CPT doit sans tarder analyser tout problème identifié lors de l examen de ces données et élaborer une stratégie pour y remédier. On pourra utiliser les applications ci-après pour faciliter l analyse des données globales en vue d identifier les problèmes d utilisation des médicaments. Dose journalière définie La consommation de médicaments en termes de coût, telle qu elle est utilisée dans l analyse ABC, peut aider le CPT à vérifier si le budget pharmaceutique est dépensé de la façon la plus efficace et à identifier les médicaments posant des problèmes et qui devront faire l objet d investigations plus poussées. L analyse de la consommation pharmaceutique en termes de quantités peut quant à elle aider à identifier la sur- ou la sous-utilisation de certains médicaments ou groupes thérapeutiques. La méthodologie faisant appel à la notion de dose journalière définie (defined daily dose, DDD) convertit et standardise des données facilement disponibles sur les quantités de produits (par exemple emballages, comprimés, ampoules de produits injectables, flacons) en estimations brutes de l exposition clinique aux médicaments, telles que le nombre de doses journalières. La DDD, qui est une estimation de la dose journalière d entretien moyenne pour l indication principale du médicament considéré (ce n est pas la dose réellement prescrite), est définie à l échelle mondiale pour chaque médicament par le Centre collaborateur OMS pour la méthodologie des statistiques pharmaceutiques à Oslo (Norvège) (http://www.whocc.no/atcddd/) ; les informations ci-après sont en grande partie adaptées du travail du Centre. La DDD est basée sur la dose d entretien moyenne chez l adulte, mais peut être ajustée pour les études portant sur l usage pédiatrique. Les doses recommandées peuvent différer par le nombre d unités, en milligrammes pour les formes solides telles que comprimés ou gélules ou en millilitres pour les formes buvables ou injectables. En convertissant en DDD les quantités totales tirées des registres d inventaire de la pharmacie ou des statistiques de ventes, on a une indication approximative du nombre de jours potentiels de traitement par un médicament qui ont été acquis, distribués ou consommés. Il devient donc possible de comparer les médicaments au moyen d unités telles que : le nombre de DDD par 1000 habitants par jour, pour la consommation pharmaceutique totale le nombre de DDD par 100 lits par jour (100 lits-jours), pour l usage hospitalier. Par exemple, si les calculs relatifs à l amoxicilline montrent qu il y avait 4 DDD pour 1000 habitants par jour en 2002, cela indique qu un jour donné, 4 adultes sur 1000 personnes ont reçu une dose journalière de 1 g d amoxicilline. Si les calculs relatifs à la consommation de gentamicine sont exprimés sous forme de 2 DDD par 100 lits-jours, cela indique que, sur 100 lits d hôpital, 2 patients par jour reçoivent 240 mg de gentamicine. La DDD établie pour l amoxicilline est de 1 g et pour la gentamicine elle est de 240 mg.

151 CPT Participant (final).doc 151 Ces unités DDD peuvent ensuite être utilisées pour comparer la consommation de différents médicaments appartenant au même groupe thérapeutique, qui peuvent avoir une efficacité similaire mais une posologie différente, ou des médicaments appartenant à des groupes thérapeutiques différents. On peut ainsi suivre l évolution de la consommation pharmaceutique au cours du temps et mesurer l impact des interventions du CPT destinées à améliorer l usage des médicaments. Cette méthodologie permet également de comparer la consommation d une région ou d un hôpital à l autre. On peut aussi utiliser le coût par DDD pour comparer le coût de différents médicaments appartenant à la même catégorie thérapeutique lorsque le traitement n a pas de durée définie, comme dans le cas des analgésiques et des antihypertenseurs. Il faut garder à l esprit plusieurs points importants concernant les DDD : La DDD est une unité technique de mesure, établie par convention et basée sur un examen des informations disponibles sur les doses recommandées par le fabricant, les recommandations d experts, et la pratique médicale dans certains pays. Ce qui est réellement prescrit au patient peut varier en fonction de la maladie traitée et des directives locales. Dans de tels cas, la dose journalière prescrite est établie par l examen d un échantillon de prescriptions et utilisée pour convertir de la même façon que les DDD des données globales facilement disponibles. Lorsqu il existe une grande différence entre la dose prescrite et la DDD, il faut en comprendre les raisons et les répercussions avant de pouvoir interpréter correctement les résultats. Les DDD constituent une unité de mesure indépendante du prix et de la forme pharmaceutique, ce qui permet d estimer des tendances de la consommation pharmaceutique et de faire des comparaisons entre groupes de population et systèmes de santé. Il n a pas été établi de DDD pour les topiques, vaccins, anesthésiques généraux et locaux, milieux de contraste et extraits d allergènes. La méthode des DDD ne doit être utilisée que dans les établissements où des données fiables sur les acquisitions, les stocks ou les ventes sont enregistrées. Les DDD peuvent être obtenues auprès de deux sources. La liste officielle est publiée à intervalles réguliers par le Centre collaborateur OMS pour la méthodologie des statistiques pharmaceutiques à Oslo (Norvège). MSH publie également les DDD dans son International Drug Price Indicator Guide, dont l édition la plus récente date de 2003.

152 CPT Participant (final).doc 152 Encadré 1. Exemple de calcul utilisant les DDD Un hôpital de district et des dispensaires utilisent, par an, 22,5 millions de comprimés de captopril 25 mg et 3,0 millions de comprimés de captopril 50 mg. Cette utilisation correspond à une population de 2,7 millions de personnes. Le calcul de la consommation de captopril selon la méthode des DDD s effectuerait comme suit : Quantité de médicament utilisée en 1 an multipliée par le dosage du produit (22,5 millions 25 mg) + (3,0 millions 50 mg) = 712,5 millions de mg (quantité totale consommée) Diviser la quantité totale consommée par la DDD attribuée à ce médicament (pour le captopril = 50 mg) 712,5 millions mg/50 mg = 14,25 millions de DDD Diviser la quantité totale par 2,7 millions et multiplier le résultat par 1000 (dénominateur de population pour cette méthode) pour obtenir la DDD/1000 habitants par an (diviser par 365 pour obtenir la DDD/1000 habitants par jour DDD/1000 habitants par an = 5278 DDD/1000 habitants par jour = 14,46 La dose calculée pourra alors être utilisée pour comparer la consommation de ce médicament avec d autres hôpitaux, régions ou pays. La DDD peut aussi être utilisée pour comparer la consommation dans la même région sur des périodes prolongées. Analyse VEN Le système VEN, dans lequel les médicaments sont classés en fonction de leur impact sur la santé en trois catégories vitaux, essentiels et non essentiels est une méthode reconnue d aide à l établissement de priorités pour les achats de médicaments et la tenue des stocks. Le CPT devra appliquer ce système au principe du formulaire en identifiant la catégorie VEN de tous les médicaments approuvés pour la liste. Les médicaments «V» sont les médicaments vitaux : ils peuvent sauver la vie du patient, ont d importants effets secondaires en cas de sevrage (ce qui rend leur approvisionnement obligatoire) ou sont d une importance primordiale pour les services de santé de base. Les médicaments «E» sont les médicaments essentiels : ils sont efficaces contre des formes de maladie moins graves mais toutefois significatives, mais non absolument vitaux pour les soins de santé de base. Les médicaments «N» sont les médicaments non essentiels : ils sont utilisés pour des maladies mineures ou spontanément résolutives ; ils peuvent figurer sur la liste du formulaire et être très importants, mais ce sont les moins importants des articles détenus en stock dans le système de santé.

153 CPT Participant (final).doc 153 Les administrateurs disposent de divers moyens pour décider de la façon d orienter leurs efforts en vue d améliorer leur approvisionnement en médicaments. En ce qui concerne l acquisition des médicaments et la gestion des stocks, il est possible d identifier les priorités en appliquant le système VEN. Quelle que soit la qualité du système d approvisionnement, il y aura toujours plus de possibilités d amélioration que le CPT ne dispose de temps et de ressources pour les mettre en œuvre. Par conséquent, le CPT et les responsables de l approvisionnement en produits pharmaceutiques devront réduire l éventail des interventions à ce qui est réalisable et ce qui rapportera le plus pour leurs efforts. Le système VEN aide les administrateurs à établir des priorités pour la sélection, l acquisition et l utilisation des médicaments en fonction de l impact potentiel de chacun d eux sur la santé. Le principal objectif est de donner la priorité aux médicaments essentiels, capables de sauver la vie du patient, par opposition aux médicaments coûteux et non essentiels. L analyse VEN suppose que les administrateurs soient capables de classer les médicaments du stock en médicaments vitaux, essentiels et non essentiels. Le classement dans la catégorie «non essentiels» ne signifie pas qu un médicament ne figure plus sur la liste du formulaire ou la liste des médicaments essentiels du système de santé ; il signifie simplement que le médicament en question peut être considéré comme moins prioritaire que les autres médicaments de la liste. Le classement VEN doit être effectué à intervalles réguliers, par exemple lors de la mise à jour de la liste du formulaire ou de la liste des médicaments essentiels ou lorsque les priorités de santé publique se modifient. Certaines personnes trouvent difficile de classer les médicaments en trois catégories et préfèrent n utiliser que deux catégories (par exemple vitaux et non essentiels ou essentiels et non essentiels). Cette préférence n a pas d importance tant que les catégories utilisées sont adéquates et permettent d établir des priorités claires parmi les médicaments. Les commandes de médicaments et la surveillance des stocks doivent être axées sur les médicaments vitaux et essentiels. Les stocks de sécurité doivent être plus élevés pour les médicaments vitaux et essentiels. L analyse VEN doit être utilisée pour assurer que des quantités suffisantes de médicaments vitaux et essentiels sont achetées en premier. Seuls des fournisseurs fiables doivent être utilisés pour les médicaments vitaux et essentiels. La popularité du médicament ne doit avoir qu une importance minimale. Les critères d efficacité démontrée et de coût-efficacité doivent l emporter sur toute autre considération. La réalisation d une analyse VEN comporte les étapes suivantes : 1. Classer tous les médicaments de la liste en V, E ou N.

154 CPT Participant (final).doc Examiner tous les médicaments classés dans la catégorie N. Si possible, réduire les quantités à acheter ou supprimer entièrement les achats. 3. Identifier et limiter les doublons thérapeutiques. 4. Réexaminer les quantités proposées pour les achats. 5. Trouver des fonds supplémentaires si nécessaire et si possible. Le système VEN constitue un service utile pour le système de santé. Quel que soit le financement disponible, le CPT et le service des achats sauront quelles sont les priorités pour les commandes de médicaments. Analyse ABC L analyse ABC est une méthode qui permet de déterminer et de comparer le coût des médicaments dans le système du formulaire. Les principes de base de l analyse ABC peuvent être appliqués à diverses situations où l on s intéresse uniquement à un sous-ensemble de questions ou de problèmes. La règle des 80/20, aussi connue sous le nom de principe (ou loi) de Pareto, repose sur les observations d un économiste italien, Vilfredo Pareto. Ce principe peut aussi s énoncer comme la séparation des quelques éléments vitaux parmi la masse des éléments ordinaires, car dans tout groupe d éléments contribuant à un effet commun, la majeure partie de l effet est attribuable à un nombre relativement réduit de contributeurs. Pour les administrateurs, ce principe peut être utilisé pour déterminer, parmi les nombreuses possibilités d amélioration, lesquelles devront être envisagées en premier, ce qui leur permettrait de focaliser leurs efforts sur les quelques possibilités susceptibles d avoir le maximum d impact. En ce qui concerne l approvisionnement en médicaments, les administrateurs savent que quelques articles du stock représentent à eux seuls la plus grande dépense ou la plus forte consommation. En partant du même principe que la règle des 80/20, l analyse ABC identifie en fait trois catégories : les articles de la catégorie A sont les quelques articles qui représentent le coût et le volume d achat les plus élevés. Pris dans leur ensemble, ils représentent 70 à 80 % de la valeur des médicaments achetés ou consommés. Les articles de la catégorie B représentent le groupe des % suivants, et ceux de la catégorie C les articles de faible coût ou achetés en faibles quantités. Les administrateurs peuvent commencer par concentrer leurs efforts sur les articles relativement peu nombreux de la catégorie A, qui donneront le maximum d impact. Applications de l analyse ABC pour un CPT Un CPT peut utiliser l analyse ABC pour : Déterminer dans quelle mesure la consommation réelle de médicaments reflète les besoins de la santé publique et le tableau de morbidité Réduire le volume et le coût des stocks en prévoyant des achats ou des livraisons plus fréquents de plus petites quantités de médicaments de la catégorie A

155 CPT Participant (final).doc 155 Rechercher des baisses de coût importantes en obtenant des prix plus bas pour les articles de la catégorie A Réduire les stocks d articles qui ont un usage limité mais qui coûtent beaucoup d argent au système Obtenir des informations pour le choix des alternatives ayant le meilleur rapport coûtefficacité et pour trouver des possibilités de substitution thérapeutique Rassembler des informations pour l analyse pharmaco-économique. L analyse ABC fournira des informations de base pour l analyse de minimisation des coûts et l analyse coût-efficacité. L analyse ABC sera facilitée par l utilisation d un tableur informatique qui effectuera les calculs nécessaires. Par exemple, les données des registres électroniques d achats pour un hôpital particulier peuvent être exportées vers une feuille de calcul pour l analyse. Bien qu un tableur ne soit pas absolument indispensable, il devient de plus en plus utile à mesure que le nombre d articles à entrer augmente et que l analyse se complique. La réalisation d une analyse ABC comporte sept étapes : 1. Dresser la liste de tous les articles achetés ou consommés et entrer le coût unitaire. 2. Pour chaque article, entrer les quantités consommées sur une période définie (par exemple 1 an) 3. Calculer la valeur de consommation (en utilisant le coût d acquisition). 4. Trier la liste par ordre décroissant de la valeur totale. 5. Calculer le pourcentage de la valeur totale que représente chaque article. 6. Calculer le pourcentage cumulatif de la valeur totale pour chaque article. En commençant par le premier article en partant du haut, ajouter son pourcentage à celui de l article qui le suit. 7. Choisir les limites ou les seuils pour les médicaments des catégories A, B et C. Par exemple : Utilisation annuelle la plus importante (soit % des articles commandés et % des fonds) Utilisation annuelle modérée (soit % des articles commandés et % des fonds) Utilisation annuelle la plus faible (soit % des articles commandés et 5 10 % des fonds) Après avoir effectué l analyse ABC, on évaluera soigneusement les résultats de chaque catégorie, en particulier ceux de la catégorie A. L analyse des données fournira des informations importantes concernant la sélection, l achat et l utilisation rationnelle des médicaments.

156 CPT Participant (final).doc 156 Etudes d évaluation de l utilisation des médicaments Une étude d évaluation de l utilisation des médicaments (drug use evaluation, DUE en anglais) est une méthode qui permet d obtenir des informations et d identifier les problèmes en rapport avec l utilisation des médicaments. Correctement élaborée et appliquée, elle constitue un mécanisme d identification des problèmes d utilisation des médicaments et donne en outre les moyens d y remédier. Les études d évaluation de l utilisation des médicaments peuvent se définir comme un programme d évaluation continue, systématique, basée sur des critères, qui aide à assurer que les médicaments sont correctement utilisés. Si un traitement s avère inapproprié, des interventions seront nécessaires au niveau du prescripteur ou du patient pour optimiser le traitement médicamenteux. Une étude d évaluation de l utilisation des médicaments peut être structurée de façon à évaluer le processus effectif d administration ou de dispensation d un médicament (par exemple indications appropriées, dose, réactions indésirables) ou à évaluer l issue du traitement (par exemple guérison de l infection ou baisse du taux de lipides). Les objectifs d une étude d évaluation de l utilisation des médicaments sont : Identification des domaines dans lesquels une information et une formation complémentaires des agents de santé seraient nécessaires Assurance que le traitement médicamenteux répond aux normes de soins en vigueur Elaboration de directives (critères) pour l utilisation appropriée des médicaments Renforcement des responsabilités dans le processus d utilisation des médicaments Contrôle des coûts pharmaceutiques Promotion d un traitement médicamenteux optimal Prévention des problèmes liés au traitement médicamenteux Evaluation de l efficacité du traitement médicamenteux Encouragement des améliorations dans l utilisation des médicaments Les concepts de l utilisation des études d évaluation de l utilisation des médicaments sont décrits plus en détail dans la session 11 : «Etudes d évaluation de l utilisation des médicaments». Etudiez cette session pour plus de renseignements sur cette méthode d identification des problèmes d utilisation des médicaments. Activité 3. Réalisation d une analyse VEN Le CPT et les responsables des approvisionnements en médicaments peuvent utiliser divers moyens pour trouver la meilleure façon de focaliser leurs efforts en vue d améliorer ces approvisionnements. En ce qui concerne la gestion et l acquisition des médicaments, l un des moyens d identifier les priorités consiste à appliquer le système VEN. Ce système aide à établir les priorités pour la sélection, l acquisition et l utilisation des médicaments en fonction de l impact potentiel de chaque médicament sur la santé. Le principal objectif est de donner la priorité aux médicaments essentiels, capables de sauver la vie du patient, par opposition aux médicaments coûteux et non essentiels.

157 CPT Participant (final).doc 157 Pour réaliser l étude VEN, il faut être capable de classer les médicaments détenus en stock en trois catégories : vitaux, essentiels et non essentiels. Le classement dans la catégorie «non essentiels» ne signifie pas qu un médicament ne figure plus sur la liste du formulaire ou la liste des médicaments essentiels du système de santé ; il signifie simplement que le médicament en question peut être considéré comme moins prioritaire que les autres médicaments de la liste. Formez un petit groupe représentant un comité de sélection des médicaments. Prenez la feuille de calcul 2 partiellement remplie. (Voir annexe 1.) Votre hôpital a reçu le nouveau budget pour les achats de l année prochaine. Il se monte à USD , soit USD de moins que ce qui avait été utilisé pour les précédents achats, présentés sur la feuille de calcul pour l analyse ABC. Appliquez le système VEN aux médicaments de la liste et répondez aux questions suivantes : o A quels médicaments attribueriez-vous une priorité moins élevée pour les achats de l années prochaine? o Réexamineriez-vous certaines quantités? Pourquoi? Choisissez un représentant du groupe pour présenter vos conclusions devant l ensemble des participants. Activité 4. Réalisation d une analyse ABC En général, un petit nombre de médicaments représentent la majeure partie des fonds utilisés, et un grand nombre d autres articles représentent à eux tous une plus petite partie. L analyse ABC est une technique simple mais puissante qui peut être utilisée pour examiner de façon critique comment les médicaments sont utilisés et comment les fonds sont dépensés dans un système pharmaceutique. Dans cette activité, vous réaliserez une analyse ABC, étape par étape, en utilisant des données d acquisition et de consommation. Ces données seront utiles au CPT car elles montreront comment certains médicaments utilisent un pourcentage important du budget et dans quels domaines une évaluation plus poussée par le CPT pourrait être nécessaire. Une analyse par catégories thérapeutiques est également prévue dans le cadre de cette activité, mais elle peut être considérée comme facultative. Examinez les sept étapes de la réalisation d une analyse ABC puis complétez les feuilles de calcul 2 et 3. (Voir annexe 1.) Répondez aux questions suivantes : o Combien d articles «A» y a-t-il? Combien d articles «B»? Combien d articles «C»? o Quel pourcentage de tous les articles les articles «A» représentent-ils? Et les articles «B»? Et les articles «C»?

158 CPT Participant (final).doc 158 o Quelle est la valeur de consommation pour chaque catégorie? o Quel pourcentage de la consommation totale représente chaque catégorie? o Quels produits particuliers pourraient devoir être réexaminés plus en détail par le CPT en raison de leur taux de consommation? Activité 5. Réalisation d une analyse ABC/VEN avec les données des participants En utilisant les données que vous avez apportées de votre hôpital, effectuez une analyse ABC et une analyse VEN sur tous les médicaments qui sont disponibles. Utilisez les ordinateurs du cours ou, si votre liste de médicaments est courte, faites l analyse à la main. Préparez un bref rapport de votre analyse, avec les points suivants : Nombre de médicaments 10 premiers médicaments par ordre de valeur Nombre de médicaments dans la catégorie «A» Liste de tous les médicaments «V» Recommandations pour la liste du formulaire à partir de cette analyse ABC/VEN Résumé Une des fonctions importantes du CPT est d identifier les problèmes d utilisation des médicaments et de mettre en œuvre des mesures correctrices. Il existe de nombreuses méthodes pour obtenir des informations sur l utilisation des médicaments. Cette session a présenté plusieurs éléments importants, notamment l utilisation d indicateurs pour les établissements de santé et pour l utilisation d antimicrobiens à l hôpital, l analyse ABC/VEN, l utilisation des DDD et les études d évaluation de l utilisation des médicaments. Réaliser une étude faisant appel à des indicateurs est une méthode utile pour : Identifier les problèmes d utilisation des médicaments au niveau du patient Surveiller l utilisation des médicaments par les prescripteurs Evaluer l impact des interventions Les indicateurs sont utiles dans les domaines suivants des soins de santé : Prescription Soins aux patients Etablissements de santé Hôpitaux

159 CPT Participant (final).doc 159 D autres méthodes permettent d identifier les problèmes d utilisation des médicaments au moyen de données globales : Analyse DDD Analyse VEN Analyse ABC Examen des dossiers des patients Etudes d évaluation de l utilisation des médicaments Il peut être difficile de se rendre compte des nombreux problèmes d utilisation des médicaments qui peuvent se rencontrer dans un établissement donné. Certains problèmes seront toujours apparents, mais la grande majorité nécessiteront une analyse et une évaluation des données avant que leurs effets défavorables sur les soins aux patients ne se manifestent. Cette analyse attentive produira des informations utiles sur les médicaments et sur les traitements qui nécessiteront une évaluation plus poussée et en fin de compte des interventions correctrices.

160 CPT Participant (final).doc 160 Annexe 1. Feuilles de calcul pour les activités Feuille de calcul 1. Imprimé pour l indicateur de prescription Lieu : Investigateur : Date : N d ordre Nombre de médicaments Nombre de génériques Antibiotiques 0/1* Préparations injectables 0/1* Nombre sur la liste des médicaments essentiels Diagnostic (facultatif) Total Moyenne % % du total des médicaments 0 = Non ; 1 = Oui % du total des cas % du total des cas % du total des médicaments

161 CPT Participant (final).doc 161 Feuille de calcul 2. Analyse ABC/VEN Résultats des calculs et classement Description du produit Unité de base Prix unitaire (USD)* Nombre total d unités Ampicilline 125 mg/5 ml, poudre pour suspension, 100 ml Flacon 0, ,00 Benjoin, teinture composée Millilitre 0, ,00 Benzylpénicilline 1 MU, préparation injectable Ampoule 0, ,00 Calcium gluconate 600 mg, comprimé Comprimé 0, ,00 Chlorhexidine, solution 5 % Millilitre 0, ,00 Chlorhexidine/cétrimide, solution 1,5 % + 15 % Millilitre 0, ,00 Chloroquine 50 mg base/ml, sirop Millilitre 0, ,00 Chloroxylénol, solution 5 % Millilitre 0, ,00 Chlorphénamine maléate 4 mg, comprimé Comprimé 0, ,00 Codéine phosphate 15 mg/ml, sirop Millilitre 0, ,00 Cotrimoxazole 400 mg/80 mg, comprimé Comprimé 0, ,00 Dipyrone 500 mg/ml, préparation injectable, 5 ml Ampoule 0, ,00 Eau pour préparations injectables, 10 ml Ampoule 0, ,00 Erythromycine 250 mg, comprimé Comprimé 0, ,00 Gentamicine sulfate 80 mg, préparation injectable, 2 ml Ampoule 0, ,00 Hyoscine N-butylbromure 10 mg, comprimé Comprimé 0, ,00 Métronidazole 200 mg, comprimé Comprimé 0, ,00 Métronidazole 200 mg/5 ml, suspension Millilitre 0, ,00 Multivitamines, comprimé/gélule Comprimé 0, ,00 Nitrofurantoïne 100 mg, comprimé Comprimé 0, ,00 Oxytocine 10 UI, préparation injectable, 1 ml Ampoule 0, ,00 Pénicilline procaïne forte 4 MU, préparation injectable Flacon 0, ,00 Peroxyde d hydrogène, solution 6 % Millilitre 0, ,00 Phénobarbital 60 mg, comprimé Comprimé 0, ,00 Piroxicam 20 mg, gélule Gélule 0, ,00 Prednisolone 5 mg, comprimé Comprimé 0, ,00 Propranolol 40 mg, comprimé Comprimé 0, ,00 Pseudoéphédrine 60 mg/triprolodine 2,5 mg, comprimé Comprimé 0, ,00 Sels ferreux, équiv. à 60 mg de fer base, comprimé Comprimé 0, ,00 Vitamine B complexe, comprimé Comprimé 0, ,00 Total * USD = Dollars des Etats-Unis d Amérique ; prix de soumission Valeur (USD) % de la valeur totale Classement par valeur

162 CPT Participant (final).doc 162 Feuille de calcul 3. Analyse ABC Feuille de résultats N d ordre Description du produit Unité de base Prix unitaire (USD)* Nombre total d unités Valeur (USD) % de la valeur totale Total * USD = Dollars des Etats-Unis d Amérique ; prix de soumission % cumulatif

163 CPT Participant (final).doc 163 SESSION 8. COMPRENDRE LES PROBLÈMES ASSOCIÉS À L UTILISATION DES MÉDICAMENTS MÉTHODES QUALITATIVES Objectif et contenu La session 8 est destinée à fournir des informations sur la façon dont les membres du comité pharmaceutique et thérapeutique (CPT) peuvent rechercher les causes des problèmes d utilisation des médicaments qui surviennent dans leur système de santé. On y exposera quatre méthodes qualitatives utilisées pour comprendre et documenter comment des facteurs tels que les connaissances, les incitations financières ou les attitudes et croyances influent sur l utilisation des médicaments. L examen des conséquences de l utilisation inappropriée des médicaments montre clairement la nécessité de rechercher les raisons des comportements du prescripteur et du patient. Les exemples ci-dessous illustrent la diversité des cas d utilisation inappropriée des médicaments : Prescription d un trop grand nombre de médicaments pour un patient Prescription d une dose incorrecte ou d un médicament incorrect Utilisation d antibiotiques chez un patient atteint d infection virale Recours excessif aux stupéfiants chez un patient souffrant de douleurs mineures Prescription de médicaments alors qu aucun n est nécessaire Lorsqu un problème d utilisation des médicaments est identifié, le CPT doit élaborer un plan avec des interventions pour le résoudre ou l améliorer. Cependant, avant de planifier une intervention, les membres du CPT doivent connaître les raisons du comportement conduisant au problème. Le CPT peut utiliser les méthodes exposées dans cette session pour identifier les causes du comportement à l origine du problème et ensuite recommander les interventions les plus appropriées. Objectifs A la fin de cette session, les participants seront capables de : Identifier quatre méthodes qualitatives d investigation de l utilisation des médicaments et des comportements en matière de prescription Comprendre l utilisation des méthodes qualitatives pour déterminer la cause des problèmes documentés d utilisation des médicaments Elaborer un outil qualitatif simple pour l investigation de l utilisation des médicaments Préparation et matériel Lire le Guide du participant.

164 CPT Participant (final).doc 164 Pour en savoir plus Arhinful DK et al. (International Network for Rational Use of Drugs Social Scientists Working Group) How to Use Applied Qualitative Methods to Design Drug Use Interventions (working draft). Arlington, VA : Management Sciences for Health. Management Sciences for Health and World Health Organization Managing Drug Supply (Chapitre 29, paragraphe 29.4 : «Investigating the Reasons for Drug Use Problems : Qualitative Methods») 2nd ed. West Hartford, CT : Kumarian Press. Introduction La discussion sur les médicaments et leur utilisation a lieu à la fin de la consultation médicale. Les professionnels de santé doivent être sûrs de donner le bon médicament au bon patient, et le patient doit comprendre le traitement et le suivre correctement, sinon son état de santé risque de ne pas s améliorer comme prévu. Comme exemples d utilisation irrationnelle des médicaments, on peut citer : Prescription de médicaments pour une affection spontanément résolutive dans laquelle l état du patient s améliorerait sans médicaments (par exemple prescription d ampicilline pour un simple rhume). Prescription de plusieurs médicaments lorsqu un plus petit nombre aurait le même effet (par exemple prescription de chloroquine et de paracétamol lorsque le patient a de la fièvre mais sans paludisme confirmé). Prescription d un médicament incorrect (par exemple prescription de médicaments agissant sur la motricité digestive chez un enfant atteint d une simple diarrhée pour laquelle un traitement par une solution de réhydratation orale est indiqué). Tests diagnostiques de base non demandés avant la prescription (par exemple prescription d une coûteuse céphalosporine de troisième génération en l absence de culture montrant l efficacité du médicament prescrit contre la souche de microorganisme présente chez le patient). Prescription de préparations injectables plus coûteuses lorsque le patient peut prendre des médicaments par voie orale (par exemple prescription d ampicilline 500 mg sous forme injectable au lieu d ampicilline en comprimés à 500 mg, généralement moins chère). Dispensation d une quantité incorrecte de médicament au patient (par exemple dispensation de six comprimés seulement de cotrimoxazole lorsque l ordonnance indique de prendre un comprimé deux fois par jour pendant cinq jours). Mauvaise observance du traitement en raison d un étiquetage insuffisant du médicament. Les instructions sur la posologie, par exemple, doivent figurer sur l étiquette de l emballage ou du conditionnement de façon que le patient puisse s y référer une fois rentré chez lui et pris par ses activités habituelles.

165 CPT Participant (final).doc 165 Parmi les raisons qui poussent les praticiens à prescrire et dispenser les médicaments de façon irrationnelle figurent la recherche du profit, le manque de connaissances et le manque de confiance dans leur capacité à fournir des soins de qualité. Comme l une des principales fonctions du CPT consiste à identifier les domaines d usage irrationnel des médicaments et par la suite à prévoir des interventions destinées à corriger les comportements à l origine des problèmes, il lui faut une procédure systématique de recueil des données sur l utilisation des médicaments. Les méthodes quantitatives de collecte de données comme les analyses ABC et VEN (médicaments vitaux, essentiels et non essentiels) et les méthodes utilisant les doses journalières définies (DDD), les indicateurs OMS pour les établissements de santé et les indicateurs de prescription dans les hôpitaux, sont décrites dans la session 7 : «Identification des problèmes d utilisation des médicaments». Les études d évaluation de l utilisation des médicaments, une méthode permettant d identifier et de corriger les problèmes d utilisation des médicaments, sont décrites dans la session 7 et dans la session 11 : «Etudes d évaluation de l utilisation des médicaments». Ces méthodes quantitatives identifient la présence de problèmes d utilisation des médicaments et leur ampleur mais ne déterminent pas nécessairement pourquoi ces problèmes surviennent. Les méthodes qualitatives décrites dans la présente session offrent des moyens de cibler les dispensateurs de soins de santé, les patients, les interactions prescripteur-patient, et l ensemble des facteurs culturels, sociaux, économiques et structurels qui peuvent influencer les comportements donc le pourquoi des problèmes d utilisation des médicaments. Les méthodes décrites ici sont : Discussions en groupe Entretiens approfondis Observations structurées Questionnaires structurés Définitions clés Discussion en groupe Dans une discussion en groupe, un petit nombre de personnes (6 à 10) ayant des caractéristiques similaires du point de vue de l âge, du sexe ou du type d activité sont réunies par les chercheurs en vue d un débat sur un sujet déterminé. Un modérateur qualifié encourage les participants à révéler les opinions, attitudes et motivations qui sont à la base du problème étudié. La discussion est enregistrée et analysée de façon systématique afin d identifier les thèmes et points principaux. Cette méthode permet d identifier un large éventail de croyances et d opinions. Entretien approfondi Un entretien approfondi est une discussion prolongée entre un répondant et un interviewer. La discussion est souple, souvent non structurée et permet à l enquêteur d encourager son interlocuteur à parler aussi longtemps qu il le souhaite d un sujet particulier.

166 CPT Participant (final).doc 166 Observation structurée La méthode d observation structurée fait appel à des personnes qualifiées pour observer une série de consultations. Les observateurs inscrivent les comportements et les impressions qu ils perçoivent pendant les consultations ou, selon le protocole d étude, inscrivent une note pour chaque interaction observée en s appuyant sur un ensemble d indicateurs spécialement préparés. Questionnaire structuré L utilisation d un questionnaire structuré suppose la préparation d une liste de questions avec une liste préétablie de réponses ou d options de façon à recueillir l information souhaitée d une manière standardisée quel que soit le répondant. Le questionnaire peut être administré par un enquêteur ou rempli par le répondant lui-même. Cette méthode permet d identifier la fréquence des croyances et opinions chez les praticiens du groupe cible. Application des méthodes qualitatives aux études sur l utilisation des médicaments Avant d établir une procédure pour corriger un problème identifié d utilisation des médicaments, le CPT devra déterminer pourquoi les prescripteurs et les patients agissent comme ils le font, ce qui donnera une idée de la façon dont leur comportement d utilisation inappropriée des médicaments pourra être modifié. On trouvera ci-dessous quelques exemples d utilisation des méthodes qualitatives dans un système de santé. Elles peuvent : Compléter une étude quantitative Rassembler des données pour explorer un sujet peu connu Fournir des données de référence avant la préparation des matériels de formation destinés à une intervention éducative prévue et pour élaborer des interventions basées sur la gestion et sur la réglementation. Pour donner un exemple de l utilisation des méthodes qualitatives, la prescription selon les noms de spécialités était très en faveur dans un hôpital de district. Malgré de nombreuses interventions comprenant des discussions en face-à-face, des activités de formation continue et des changements de politiques et de procédures, les médecins continuaient à prescrire par noms de spécialités. Au moyen de méthodes qualitatives, les investigateurs ont découvert que les médecins recevaient des «avantages» éducatifs de la part des laboratoires pharmaceutiques en échange de la prescription de produits de marque. Une fois connue la raison de ce comportement, le problème a été corrigé. Certains autres facteurs ont une influence sur l utilisation des médicaments : Facteurs personnels y compris les habitudes acquises et les croyances culturelles Facteurs interpersonnels en relation avec la demande du patient Groupe professionnel et lieu de travail infrastructure, autorité et supervision, relations avec les collègues, questions en rapport avec la charge de travail Facteurs en rapport avec l information problème de l information impartiale, en particulier en provenance de l industrie pharmaceutique

167 CPT Participant (final).doc 167 Méthodes qualitatives Discussions en groupe Cette technique peut être utilisée par un CPT pour identifier un large éventail de croyances, d opinions et de motivations chez un groupe cible. Les principales caractéristiques de cette technique sont décrites ci-dessous. Participants La constitution du groupe dépendra du problème d utilisation des médicaments étudié. Un groupe de discussion est normalement réduit, avec 6 à 10 participants. Il n est pas nécessaire de sélectionner les participants par tirage au sort comme dans d autres types d études. Ici, l investigateur choisit les participants en fonction de leur capacité à apporter des informations importantes sur la question étudiée. Locaux Le groupe se réunit dans un lieu informel de façon que les participants se sentent à l aise et puissent exposer librement leurs opinions sur la question étudiée. Nombre de groupes de discussion et de séances Le nombre de groupes et de séances de discussion varie selon la nature de la population d étude et de ses caractéristiques sociales. La règle générale est de réaliser autant de discussions avec les groupes cibles qu il est nécessaire pour répondre aux questions de l étude. Si la population d étude est variée, il faut en général deux à quatre séances de discussion pour chaque groupe cible important. Une seule discussion sur un sujet d étude dans un groupe cible particulier suffit rarement. Lorsqu on constitue un groupe de discussion, il faut tenir compte de la dynamique de groupe et éviter qu une personne du groupe se sente intimidée par la position officielle d une autre personne dans le système de santé ; on évitera par exemple de mettre ensemble des agents de santé et des directeurs d hôpitaux, des infirmiers ou des médecins. Modérateur et rapporteur Un modérateur guide la discussion pour éviter qu elle ne s écarte du sujet et encourage les participants à exprimer pleinement leurs opinions sur les questions étudiées. Le modérateur doit veiller à ne pas s imposer au groupe mais au contraire chercher à susciter les réponses des participants. Le rapporteur du groupe est chargé de noter, pendant la discussion, les expressions verbales et non verbales pour s y référer ultérieurement. L enregistrement peut être réalisé à l aide d un magnétophone, d une caméra vidéo, sur un ordinateur portable ou encore à la main. En général, le rapporteur ne participe pas à la discussion. Avantages et inconvénients La méthode des discussions en groupe a l avantage d être relativement peu coûteuse à réaliser et de pouvoir être organisée en peu de temps. Les séances de discussion durent souvent moins de deux heures. Les discussions peuvent identifier un large éventail de croyances et d idées.

168 CPT Participant (final).doc 168 Les inconvénients de la méthode résident dans le fait que les groupes peuvent ne pas être représentatifs de la population cible dans son ensemble, car les participants ne sont pas choisis au hasard. De plus, la réussite de la discussion dépend largement des capacités du modérateur, qui peut laisser les biais des réponses des participants influencer l étude lorsque les idées ou opinions sont exprimées de façon exagérée, ou qui peut laisser quelques fortes personnalités dominer le débat. Entretiens approfondis Le CPT peut faire appel à la technique de l entretien approfondi pour élargir les résultats d une étude quantitative en explorant les raisons pour lesquelles les personnes responsables de problèmes d utilisation des médicaments agissent comme elles le font ou pour évaluer l impact d une intervention mise en œuvre par le comité. Les principales caractéristiques de cette technique sont décrites ci-dessous. Participants L entretien approfondi est individuel, c est-à-dire que seuls le répondant et l enquêteur sont présents lors de l entretien. Les participants ne sont pas sélectionnés au hasard, mais selon leur position dans le système de santé, où leurs attitudes, leurs croyances et leurs connaissances sont supposées similaires à celles de la population ou du groupe cible dans son ensemble. Nombre d entretiens Le nombre d entretiens à réaliser dépend de la diversité de la population cible. De 5 à 10 entretiens approfondis suffisent pour chaque groupe cible important. Un entretien peut couvrir 10 à 20 sujets en relation avec les problèmes étudiés. L entretien et l enquêteur L entretien porte sur des sujets prédéfinis mais ouverts. Cette technique permet au répondant de parler des sujets dans la mesure où ils l intéressent. L enquêteur doit avoir reçu une formation en sciences sociales ou en conduite d entretiens, ou avoir une formation et une expérience suffisante dans des domaines en relation avec la santé comme les soins infirmiers, la pharmacie ou le travail médico-social. Il doit également bien connaître le sujet abordé de façon à pouvoir élargir le débat au cours de l entretien. Avantages et inconvénients Comme il s agit d un entretien en face-à-face avec des sujets de discussion ouverts, cette technique nécessite qu une relation de confiance s établisse entre le répondant et l enquêteur. Celui-ci peut susciter des réponses plus approfondies par des questions comme «Quelle serait votre réaction si cet établissement de santé instituait une politique de limitation de la prescription d antibiotiques en préopératoire?» ou «Pouvons-nous parler des autres médicaments réellement nécessaires en préopératoire?». Un autre avantage de cette méthode peut être de faire ressortir au cours de l entretien des données non recherchées mais importantes. Les inconvénients de la méthode de l entretien approfondi résident dans le fait que l utilisation de sujets de discussion ouverts génère souvent de grandes quantités de données, difficiles à gérer et dont l analyse peut prendre beaucoup de temps. De plus, à moins que

169 CPT Participant (final).doc 169 l enquêteur ne soit très entraîné, les interviewés peuvent donner des réponses en fonction de ce qu ils pensent que l enquêteur souhaite entendre ou de ce qu ils estiment socialement acceptable à ce moment, ce qui introduit des biais dans les résultats de l étude. Observations structurées La méthode des observations structurées peut être utilisée par un CPT pour étudier des comportements tels que les interactions qui se produisent au cours d une consultation dans le cadre du système de santé. Cette méthode convient pour l étude de questions comme les demandes du patient ou la qualité de la communication entre le prescripteur et le patient. Les données peuvent être utilisées de façon indépendante ou en complément d autres méthodes d étude. Les principales caractéristiques de cette technique sont décrites ci-dessous. Sujets à observer La technique d observation structurée consiste en une observation directe, par des observateurs ayant reçu une formation appropriée, des dispensateurs de soins de santé lors d activités normales de consultation se déroulant dans les locaux de traitement habituels. Les personnes à observer sont fonction du nombre et du type d établissements de santé prévus dans l étude. Nombre de sites d observation Le nombre de sites d observation est conditionné par les objectifs de l étude, par des paramètres tels que la différence de fréquentation des divers établissements et la taille de la population à étudier. Si la population d étude comprend un nombre important d établissements de santé, on choisit en général pour l étude au moins 10 sites sélectionnés par tirage au sort. Nombre d observations sur chaque site Le nombre d observations à effectuer sur chaque site dépend des objectifs de l étude. L investigateur doit prévoir de suivre le patient sur tout son parcours dans l établissement de santé, de son enregistrement à son passage à la pharmacie en passant par la consultation. L observation d au moins 30 consultations sur chaque site devrait suffire pour décrire les pratiques de traitement. Avantages et inconvénients Les observations structurées constituent un excellent moyen de saisir la complexité des comportements lorsque des personnes viennent consulter. Avec cette technique, les dispensateurs de soins de santé sont observés dans leur propre environnement et les enquêteurs peuvent avoir accès à des informations qu il ne serait pas possible de recueillir autrement. Un autre avantage est que les données collectées se rapportent aux comportements réels et non aux comportements déclarés par les intéressés. L inconvénient de cette méthode est le biais qui peut se produire lorsque le personnel modifie son comportement habituel lorsqu il se sait observé. Il est possible de réduire ce biais grâce à des observateurs chevronnés qui savent se fondre dans l environnement de façon que le personnel ne se sente pas gêné par leur présence. Cette méthode ne convient pas pour l analyse de comportements peu fréquents.

170 CPT Participant (final).doc 170 Questionnaires structurés La méthode des questionnaires structurés peut être utilisée par un CPT pour quantifier la fréquence des attitudes, croyances et connaissances concernant l utilisation des médicaments. Les questions peuvent être axées sur des faits, par exemple sur ce que le répondant connaît du traitement standard de la diarrhée, ou sur les attitudes, opinions et croyances sur le sujet en question. Les principales caractéristiques de cette technique sont décrites ci-dessous. Répondants Le choix des personnes à interroger dans la technique des questionnaires dépend largement de la population cible, des objectifs de l étude et de l utilisation prévue des résultats de l étude. Par exemple, si l étude vise à mesurer les traitements inappropriés de la diarrhée chez les enfants de moins de cinq ans dans les hôpitaux des zones rurales, des répondants appartenant à deux groupes cibles devront être choisis : le personnel de santé des services de pédiatrie et les mères. Nombre de répondants Le nombre de répondants à inclure dans l étude dépendra des objectifs de celle-ci. Par exemple, si l étude vise simplement à comprendre les attitudes et les croyances en ce qui concerne l utilisation de la chloroquine chez les personnes atteintes de paludisme, un échantillon de 50 à 75 répondants de chaque groupe cible sera suffisant. Mais si l étude cherche à mesurer les insuffisances du traitement prescrit, il faudra constituer un échantillon beaucoup plus grand pour augmenter la fiabilité des données recueillies. Enquêteurs La méthode des questionnaires structurés utilise souvent une technique de conduite d entretiens, et l enquêteur doit avoir reçu une formation reconnue en sciences sociales ou avoir au minimum suivi des études secondaires dans un domaine en relation avec la santé comme les soins infirmiers, la pharmacie ou le travail social. Les enquêteurs devront bien connaître la méthodologie de la conduite d entretiens pour assurer que les données seront recueillies de manière standardisée. Il est indispensable que les enquêteurs soient correctement encadrés pour assurer l uniformité et l exactitude du recueil de données. Questions Tous les répondants devront se voir poser exactement les mêmes questions. Les questions peuvent être ouvertes ou fermées. Les questions ouvertes permettent au répondant de donner une réponse spontanée, tandis que les questions fermées supposent une série de réponses préétablies parmi lesquelles il ou elle devra choisir. Il ne doit pas y avoir de questions suggérant une réponse particulière. Avantages et inconvénients Comme les questionnaires comportent des questions compréhensibles et familières aux répondants, qu il s agisse de dispensateurs de soins de santé, de patients ou de mères, ils sont utiles pour mesurer la force et la prévalence des attitudes, croyances et connaissances concernant l utilisation des médicaments. Les questionnaires sont aussi utiles car ils peuvent être généralisés à une population plus vaste.

171 CPT Participant (final).doc 171 Les questionnaires ont cependant l inconvénient de ne pas être conçus pour faire apparaître des données inattendues. De plus, leur utilisation risque de susciter des réponses biaisées du fait que le répondant aura tendance à donner la réponse qu il pense devoir donner ; les réponses données sont en effet très sensibles à la façon dont la question est formulée. L investigateur peut cependant surmonter en partie cet inconvénient en faisant appel à des enquêteurs expérimentés et avec un questionnaire soigneusement pensé. Il existe aussi un autre inconvénient qui est le coût élevé que représente l administration d un grand questionnaire structuré. Activités Les activités de cette session permettent aux participants de mettre en pratique l élaboration d un questionnaire qui pourra être utilisé pour obtenir des données sur les habitudes et les connaissances des prescripteurs en ce qui concerne l utilisation des antibiotiques chez l enfant dans leur système de santé. Les participants travailleront par équipes de cinq ; chaque équipe désignera un leader pour cette activité. Un rapporteur inscrira les questions à mesure qu elles seront élaborées par le groupe, et le leader présentera les questions définitives devant l ensemble des participants. Activité 1. Comment décider des questions à poser lors de l utilisation des méthodes qualitatives pour déterminer les raisons de l usage excessif des antibiotiques dans votre hôpital La première étape de l élaboration d un outil qualitatif consiste à décider des questions que vous devrez poser et à quelles personnes pour déterminer pourquoi il existe un problème particulier d utilisation des médicaments. Pour cette activité, supposez que votre hôpital ait un niveau très élevé d utilisation des antibiotiques, et que vous vouliez étudier ce problème en utilisant les méthodes suivantes : Entretiens avec les patients à la sortie de la consultation Observation de la consultation Entretiens approfondis avec le prescripteur En utilisant ces trois méthodes, examinez avec votre groupe les questions auxquelles vous devrez répondre pour déterminer les motivations à l origine du problème du niveau élevé d utilisation des antibiotiques. Vous pouvez utiliser des questions indirectes et des observations, ou des questions directes, selon le type d outil. Après discussion avec votre groupe, il vous sera demandé de présenter vos résultats. Activité 2. Elaboration d un outil qualitatif pour rechercher les raisons d une utilisation aussi importante des antibiotiques dans un hôpital de district Pour cette activité, supposez que non seulement la consommation d antibiotiques dans votre hôpital est élevée, mais également que, d après un récent audit des prescriptions, elle est souvent inappropriée. Chaque groupe élaborera un outil qualitatif pour rechercher les raisons de cette utilisation excessive d antibiotiques. Les outils qualitatifs sont : Entretiens approfondis avec les prescripteurs

172 CPT Participant (final).doc 172 Entretiens structurés avec les patients à leur sortie de la consultation Observation structurée de la consultation Chaque groupe préparera un jeu de rôle basé sur l outil étudié. Pendant la préparation, chaque groupe construira son outil sur deux transparents pour rétroprojecteur, en écrivant en lettres capitales assez grandes pour être lisibles depuis le fond de la classe. Pendant le jeu de rôle, un membre du groupe projettera les transparents et un autre jouera le rôle de l investigateur (enquêteur ou observateur). Les autres rôles seront joués par des participants que le facilitateur sélectionnera au hasard parmi les autres groupes. Les transparents permettront aux autres participants de juger plus efficacement l outil que vous avez préparé. Pendant chaque jeu de rôle, tous les participants devront déterminer ce qui suit : L outil était-il clair et utile? L outil a-t-il détecté une raison de l utilisation excessive d antibiotiques? Activité 3 (facultative). Préparation des questions pour un entretien avec les prescripteurs Elaborez un questionnaire pour évaluer l utilisation des antibiotiques dans un établissement de santé. Lors de la préparation du questionnaire, les participants devront examiner les éléments ci-dessous de la méthodologie d étude car ils peuvent avoir une influence sur l utilité des questions et sur la façon dont les répondants en comprennent le sens. Groupes cibles de prescripteurs un groupe ou plusieurs groupes, par exemple médecins, infirmiers, autres prescripteurs Etablissements de santé ensemble des hôpitaux, hôpitaux spécialisés, services de soins ambulatoires, dispensaires de soins de santé primaires, autres établissements Situation géographique des établissements Niveau d études et de formation des groupes cibles de prescripteurs Groupes d âge des enfants Tous les antibiotiques prescrits pour les problèmes particuliers de santé chez l enfant Formulez les questions telles qu elles seront réellement posées lors de l entretien de façon à assurer que l on recueillera des données montrant quels sont les antibiotiques que le prescripteur ordonne normalement pour les problèmes spécifiques de santé dans les groupes d âge étudiés et aussi la raison pour laquelle le prescripteur ordonne les antibiotiques comme il le fait (par exemple traitement standard ou approuvé, pas le temps de lire la littérature sur les pratiques actuelles, ou analyses de laboratoire (antibiogrammes) non disponibles). Voir un exemple de questionnaire à l annexe 1. On choisira un groupe pour interviewer un autre groupe avec le questionnaire qu il aura préparé. Cet exercice sous forme de jeu de rôle sera utile pour déterminer quels sont les types d informations et de problèmes qui ressortent d un questionnaire et d un entretien.

173 CPT Participant (final).doc 173 Résumé Les quatre méthodes d étude présentées dans cette session donnent au CPT les moyens d évaluer rapidement les causes d un problème d utilisation des médicaments. Ces méthodes peuvent être utilisées séparément ou en complément des méthodes d enquête quantitatives de façon à permettre au CPT d avoir une vision complète de la question des comportements en matière d utilisation des médicaments. Le mieux est de faire appliquer ces méthodes par des spécialistes en sciences sociales, mais des professionnels du domaine de la santé, par exemple des infirmiers ou des travailleurs sociaux, peuvent être orientés et formés à l élaboration et à la conduite d enquêtes qualitatives. On trouvera ci-dessous une récapitulation des quatre méthodes avec un résumé de leurs caractéristiques. Discussion en groupe o Discussion de moins de deux heures o Un modérateur anime la discussion o Les répondants ont des caractéristiques similaires, p. ex. âge, sexe, situation sociale o Les sujets de discussion sont prédéfinis o Ambiance informelle, décontractée o Révèle les croyances, opinions et motivations Entretien approfondi o Entretien prolongé en face-à-face o Les questions sont prédéfinies et ouvertes o Couvre souvent jusqu à 30 sujets o Révèle les croyances, attitudes et connaissances Observation structurée o L outil de collecte des données est structuré o Les observateurs sont entraînés à se fondre dans l environnement o Les observateurs sont entraînés à noter ce qu ils voient réellement o Utile pour enregistrer les interactions prescripteur-patient o Evalue les comportements réels Questionnaire structuré o Les questions sont standardisées, avec une série préétablie de réponses ou d options o Les répondants sont choisis de façon à représenter l ensemble de la population o Utile avec un vaste échantillon de répondants o Mesure la fréquence des attitudes, croyances et connaissances

174 CPT Participant (final).doc 174 Annexe 1. Exemple de questionnaire pour l entretien avec les prescripteurs 1. Présentation de l enquêteur 2. Objet de l entretien Je sais que le traitement des enfants dans notre établissement de santé comporte souvent la prescription d antibiotiques. Le comité pharmaceutique et thérapeutique souhaiterait en savoir davantage sur les types d antibiotiques prescrits et avoir votre avis quant à l utilisation des antibiotiques. 3. Renseignements sur le répondant Quelle est votre position dans ce dispensaire? Quel est votre niveau d études? Quelles autres formations avez-vous suivies? Quel âge avez-vous? 4. Expérience clinique Un jour ordinaire, combien d enfants voyez-vous dans ce dispensaire? Quels sont les problèmes de santé les plus courants chez les enfants que vous voyez dans ce dispensaire? 5. Pour chaque type d infection que vous rencontrez chez l enfant, veuillez expliquer quel traitement vous appliquez. Prescription de médicaments Instructions à la mère Soins au dispensaire Soins à domicile Autres 6. Lorsque vous voyez un enfant au dispensaire, quels sont les facteurs qui vous incitent à prescrire ou non un antibiotique? Votre expérience personnelle Votre connaissance des pratiques de vos collègues Les attentes de la mère Votre connaissance des directives thérapeutiques standard de votre établissement de santé L utilisation d une liste des médicaments essentiels ou d une liste du formulaire Les résultats des analyses de laboratoire 7. D où tenez-vous les informations sur les médicaments qui vous permettent de décider de les prescrire? Aucune information disponible au dispensaire Revues professionnelles Directives cliniques Formation professionnelle au cours de vos études Cours de formation continue (A quelle fréquence ces cours ont-ils lieu?)

175 CPT Participant (final).doc Remarques finales Merci. Je vous remercie d avoir bien voulu prendre le temps de répondre aux questions. Y a-t-il quelque chose que vous souhaitez ajouter à ce que nous venons de dire? Y a-t-il des sujets non couverts par ce questionnaire et sur lesquels vous souhaiteriez donner quelques informations?

176 CPT Participant (final).doc 176 SESSION 9. STRATÉGIES D AMÉLIORATION DE L UTILISATION DES MÉDICAMENTS VUE D ENSEMBLE Objectif et contenu La session 9 est destinée à fournir des informations sur la façon dont le comité pharmaceutique et thérapeutique (CPT) peut appliquer des interventions pour résoudre les problèmes d utilisation des médicaments. Considérée comme l une des fonctions les plus importantes du CPT, la mise en œuvre des stratégies appropriées d amélioration de l utilisation des médicaments se traduira par de meilleurs résultats au niveau du patient et par une diminution des coûts. Les stratégies décrites ici comprennent des méthodes basées sur l éducation, sur la gestion et sur la réglementation : Programmes de formation en cours d emploi Lettres et bulletins d information pharmaceutique Manuel du formulaire Communication en face-à-face Directives thérapeutiques standard Audit et retour d information (études d évaluation de l utilisation des médicaments) Programmes de pharmacie clinique Gestion de la liste du formulaire, y compris sélection des médicaments Restrictions et contrôle des médicaments Enregistrement des médicaments et des professionnels La session 9 présente une vue d ensemble de ce sujet ; les directives thérapeutiques standard et les études d évaluation de l utilisation des médicaments seront traitées de façon plus détaillée dans les deux sessions suivantes. Objectifs A la fin de cette session, les participants seront capables de : Identifier des stratégies efficaces pour améliorer l utilisation des médicaments, une fois connus les facteurs sous-jacents aux problèmes Choisir une stratégie appropriée pour améliorer l utilisation des médicaments en fonction du problème identifié Comprendre l importance des interventions basées sur l éducation, sur la gestion et sur la réglementation pour la promotion de l usage rationnel des médicaments

177 CPT Participant (final).doc 177 Préparation et matériel Lire : Guide du participant Management Sciences for Health and World Health Organization Managing Drug Supply. 2nd ed. West Hartford, CT : Kumarian Press. (Chapitre 11 : «Treatment Guidelines and Formulary Manuals» ; Chapitre 18 : «Quality Assurance for Drug Procurement» ; Chapitre 31 : «Promoting Rational Prescribing».) Définitions clés Directives thérapeutiques standard Recueil de directives élaboré de façon systématique et destiné à aider le praticien et le patient à prendre les décisions concernant les soins de santé appropriés dans des circonstances cliniques déterminées. Formulaire Document décrivant les médicaments disponibles pour utilisation à l hôpital et dans les dispensaires (contient des informations sur les indications, la posologie, la durée du traitement, les interactions médicamenteuses, les précautions d emploi et les contreindications). Etude d évaluation de l utilisation des médicaments Programme d évaluation continue, systématique, basée sur des critères, de l utilisation des médicaments qui aide à assurer que les médicaments sont correctement utilisés. Si un traitement est jugé inapproprié, des interventions seront nécessaires au niveau du prescripteur ou du patient pour optimiser le traitement médicamenteux. Introduction Comme on l a vu lors des précédentes sessions, le CPT est chargé de nombreuses fonctions importantes en matière de gestion des médicaments. Il évalue de nouveaux médicaments pour la liste du formulaire, élabore des politiques pour l utilisation des médicaments, et identifie et corrige les problèmes d utilisation des médicaments. Lors des précédentes sessions, on a insisté sur le fait que l évaluation des nouveaux médicaments et leur addition à la liste est l une des fonctions les plus importantes du CPT car le système de santé a besoin de médicaments d efficacité prouvée pour les maladies et affections présentes dans le pays. Cette efficacité doit être reconnue et acceptée par des experts. Le CPT doit disposer d une somme considérable d informations sur tous les aspects de la qualité des médicaments pour assurer que les produits ajoutés à la liste du formulaire répondent à des normes de qualité minimales. L évaluation des coûts est indispensable aujourd hui plus que jamais car le coût des médicaments en pourcentage du budget de la santé augmente très fortement. Une fois que les médicaments ont été inscrits sur la liste du formulaire et que tous les critères d évaluation ont été remplis, tout doit être fait pour s assurer qu ils sont utilisés correctement par le système de santé. La session 9 porte sur les stratégies qui permettent d améliorer l utilisation des médicaments dans le système de santé.

178 CPT Participant (final).doc 178 Comme pour l évaluation des médicaments et leur addition à la liste du formulaire, la fonction du CPT qui consiste à assurer l utilisation correcte des médicaments sélectionnés est importante pour la gestion globale des médicaments : une utilisation inappropriée peut compromettre les avantages apportés par une sélection judicieuse. Ces deux questions complémentaires choisir un médicament approprié puis assurer son utilisation correcte constituent la base même de la gestion des médicaments. Les conséquences de l utilisation irrationnelle des médicaments sont, entre autres : Augmentation de la morbidité et de la mortalité Gaspillage de ressources Augmentation de l incidence des réactions indésirables Résistance aux antimicrobiens du fait de leur utilisation inappropriée ou excessive Augmentation des maladies infectieuses du fait d injections contaminées et inutiles La session 9 fournit aux participants des indications sur la manière d élaborer et de mettre en œuvre des stratégies d amélioration de l utilisation des médicaments. Trois types de stratégies assureront la qualité du traitement médicamenteux : stratégies basées sur l éducation, sur la gestion et sur la réglementation. Elles seront expliquées ici en détail et fourniront aux participants des informations en vue de l amélioration de l usage rationnel des médicaments. Méthodes basées sur l éducation pour améliorer l utilisation des médicaments Le CPT doit être impliqué dans des programmes d éducation destinés aux professionnels de santé. Les médecins, pharmaciens, infirmiers, et en fait tous les professionnels de santé, ont besoin de constamment mettre à jour leurs compétences et leurs connaissances. Il n est pas possible pour les médecins et pharmaciens de suivre dans la littérature pharmaceutique l évolution rapide des connaissances sans un effort intensif au niveau individuel comme au niveau du système de santé. Les méthodes basées sur l éducation visent à informer et convaincre les praticiens et consistent en : Matériels imprimés o Lettres et bulletins d information pharmaceutique o Formulaires et directives thérapeutiques standard Communication en face-à-face avec les médecins, les responsables des soins de santé et les patients Lettres et bulletins d information pharmaceutique Les lettres d information pharmaceutique peuvent constituer pour le CPT un instrument utile de diffusion de l information sur les médicaments. Elles peuvent être mensuelles, trimestrielles ou paraître à des intervalles plus longs et doivent fournir au personnel intéressé des informations impartiales et exactes sur les traitements médicamenteux. Les lettres et bulletins ont l avantage sur les exposés de permettre à des praticiens très occupés d en prendre connaissance au moment qui leur convient. Un grand nombre de lettres et de bulletins d information pharmaceutique sont déjà publiés par des services internationaux et distribués dans le monde entier, mais un bulletin local peut

179 CPT Participant (final).doc 179 constituer un atout précieux, car il fournira davantage d informations utiles au niveau local sur les médicaments et les problèmes qui leur sont associés. Les lettres et bulletins d information pharmaceutique amélioreront plus efficacement l utilisation des médicaments s ils suivent certains principes : Décrire les raisons du comportement de prescription formation insuffisante sur les maladies infectieuses? Méfiance vis-à-vis des médicaments fabriqués dans le pays? Confiance dans les médicaments de marque et méfiance envers les génériques? Fournir une information concise, à jour et immédiatement utilisable Limiter les informations et répéter les points importants de longs articles sur les nouveautés et les revues d autres sujets lasseront vite la plupart des lecteurs Adopter une mise en page graphique et colorée qui captera l attention du lecteur Donner les références des informations tirées de revues et de services de valeur reconnue Contenir des textes brefs, écrits dans une langue simple Fournir des informations axées sur l action et sur les décisions Solliciter l avis du personnel professionnel sur l intérêt du bulletin et procéder aux changements nécessaires Formulaires et directives thérapeutiques standard L utilisation d un formulaire sous forme de manuel s est révélée utile pour fournir des informations sur les médicaments aux médecins, pharmaciens et infirmiers. Il s agit d une publication destinée à présenter la liste du formulaire et d autres informations concernant l utilisation des médicaments. Le formulaire est un document concis, au format de poche, qui contient une information condensée facilement utilisable au quotidien par les professionnels de santé. Son contenu va d une simple liste des médicaments essentiels à une documentation de référence très complète avec des informations sur les médicaments, les directives thérapeutiques et les politiques et procédures pharmaceutiques. Un formulaire peut ainsi contenir : Liste du formulaire Informations sommaires sur chaque médicament (indications, doses, effets secondaires) Informations supplémentaires sur les médicaments (prix, fournisseurs) Directives de prescription et de dispensation Directives pour la prise en charge de certaines affections Politiques et procédures pharmaceutiques à l intention du personnel médical et de la pharmacie

180 CPT Participant (final).doc 180 Politiques d approvisionnement en produits pharmaceutiques Dans l idéal, le manuel devrait contenir au minimum la liste des médicaments du formulaire et une section consacrée à la description de chaque médicament. Sous sa forme la plus complète, il constitue une excellente source d information sur les médicaments pour les médecins et autres professionnels de santé. Sa production est un processus de longue haleine et une approche participative systématique est nécessaire pour assurer les révisions et mises à jour. Voir la session 2 : «Elaboration et tenue à jour d une liste du formulaire» pour des renseignements plus détaillés sur les formulaires et leur contenu. Les directives thérapeutiques standard constituent des guides basés sur des données factuelles pour la formation des prescripteurs et pour les audits de prescription. Ces documents rassemblent les traitements médicamenteux et non médicamenteux de choix approuvés pour un établissement de santé donné. Voir la session 10 : «Directives thérapeutiques standard» et la section «Directives thérapeutiques standard» ci-dessous pour de plus amples informations. Communication en face-à-face Programmes de formation en cours d emploi, ateliers et séminaires L information sur les médicaments et les traitements médicamenteux évolue constamment. Un médecin ou un pharmacien récemment diplômé constatera que ses connaissances se périment à un rythme très rapide. Comme la qualité des soins exige que les professionnels disposent d une information à jour, des programmes de formation en cours d emploi et autres programmes éducatifs sont nécessaires. Le CPT doit donc établir un plan pour mettre en place de tels programmes en choisissant des moments où le maximum de professionnels de la santé puissent y assister. Le succès de ce type de programme d information est variable et dépend en grande partie de l information présentée, du style de la présentation et du niveau de formation et d expérience de l instructeur. Les points principaux en ce qui concerne la communication en face-à-face sont : Elle doit être axée sur les informations présentant un intérêt local Elle doit être brève (quelques messages clairs et des instructions sur ce qu il faut faire) Elle doit répéter l information qui doit être retenue par les participants Elle doit être présentée par un instructeur possédant une connaissance approfondie du sujet, un intérêt réel pour les informations présentées et un style d enseignement efficace Activités éducatives ponctuelles (visites personnelles ou activités d information sur les médicaments sans but commercial) La formation directe en face-à-face est la méthode éducative la plus efficace pour modifier des habitudes de prescription. Ses effets bénéfiques peuvent être considérables car la personne sera plus attentive et absorbera davantage d information avec ce type d enseignement. L industrie pharmaceutique mondiale a démontré que cette technique était extrêmement efficace : des milliers de représentants (visiteurs médicaux) ont été engagés pour présenter

181 CPT Participant (final).doc 181 personnellement l information aux prescripteurs et commercialiser leurs produits. Les visiteurs médicaux réussissent particulièrement bien dans ce domaine. Il serait possible d obtenir les mêmes résultats au moyen de visites d information sans but commercial, qui délivreraient un message plus équilibré et plus objectif. Ce type de formation repose sur les principes suivants : Se concentrer sur des problèmes spécifiques et cibler les prescripteurs S intéresser aux causes des problèmes de prescription, par exemple des connaissances insuffisantes Prévoir une discussion interactive avec la participation de l audience visée Utiliser des matériels didactiques concis et fiables pour compléter les exposés Accorder suffisamment d attention à la résolution des problèmes pratiques rencontrés par les prescripteurs en situation réelle Convaincre les personnes influentes On peut obtenir des bénéfices importants en identifiant les personnes influentes dans le domaine des soins de santé et autres personnalités impliquées dans la prescription des médicaments et en leur fournissant une formation portant entre autres sur les directives et les politiques. Ces personnes pourront se trouver en situation d instruire ou de diriger d autres médecins, des étudiants et des pharmaciens sur les normes de soins appropriées. Une étude réalisée aux Etats-Unis d Amérique a décrit une intervention destinée aux chefs de services médicaux et portant sur l antibioprophylaxie de la césarienne. L intervention consistait en l élaboration de directives qui ont été présentées aux chefs du service de gynécologie/obstétrique d un hôpital. Ceux-ci ont ensuite assuré par divers moyens que la céfazoline, l antibiotique dont l utilisation était souhaitée, était utilisée à la place de la céfoxitine. Alors même que ces deux antibiotiques étaient disponibles, on a observé une modification radicale de leur utilisation (figure 1).

182 CPT Participant (final).doc 182 Education des patients L éducation des patients est un concept fondamental susceptible d influencer la prescription des médicaments. Avec une éducation régulièrement assurée par les médecins, infirmiers et pharmaciens, les patients seront informés sur les traitements appropriés, ce qui conduira à améliorer les résultats. Une population de patients ainsi informés sera moins demandeuse de médicaments inappropriés et notamment d antibiotiques. L éducation des patients entraînera une amélioration de leur perception des traitements médicamenteux et de la nécessité de se conformer à la posologie prescrite. Une étude réalisée en Indonésie a démontré que des discussions de groupe avec modérateur entre membres de la communauté et agents de santé, portant à la fois sur les opinions du public au sujet des injections et sur des informations scientifiques sur leurs risques, ont permis de réduire efficacement le taux d utilisation des injections dans les établissements de santé du secteur public (Hadiyono et al Social Science Medicine). Les résultats de cette étude sont illustrés sur la figure 2 ci-dessous. Sites pour les activités éducatives en face-à-face Les activités éducatives en face-à-face représentent une stratégie souple qui peut être appliquée dans n importe quel contexte où les formateurs peuvent s adresser aux prescripteurs (ou partenaires), par exemple :

183 CPT Participant (final).doc 183 Centres de santé Hôpitaux Pharmacies Universités Séminaires de formation continue au niveau du district Méthodes basées sur la gestion Le CPT, de par sa fonction visant à assurer un traitement médicamenteux rationnel, doit disposer d un certain nombre de méthodes de gestion pour faciliter l utilisation correcte des médicaments. Parmi ces méthodes figurent : Directives thérapeutiques standard Etudes d évaluation de l utilisation des médicaments (audit et retour d information) Programmes de pharmacie clinique o Surveillance de l utilisation des médicaments o Programmes de substitution thérapeutique Restrictions d utilisation des médicaments et antibiotiques o Bons de commande structurés o Restrictions de disponibilité des médicaments o Ordres stop automatiques Directives thérapeutiques standard Les directives thérapeutiques standard apportent une nouvelle dimension importante à l amélioration des traitements médicamenteux. Lorsqu elles sont élaborées et mises en œuvre correctement, les directives apportent des avantages significatifs aux programmes de santé. Par définition, une directive thérapeutique est un document rédigé de façon systématique et destiné à aider le praticien et le patient à prendre les décisions requises quant aux soins de santé appropriés dans une situation clinique donnée. Les directives thérapeutiques standard sont des documents axés sur les maladies, tandis que les formulaires sont axés sur les médicaments. Ces deux types de documents contiennent des informations importantes pour le personnel de santé (médecins, infirmiers et pharmaciens). Tout doit être fait pour les produire, les mettre à la disposition de l ensemble des praticiens et les mettre régulièrement à jour pour assurer l exactitude de leur contenu. L élaboration des directives thérapeutiques standard est une entreprise de longue haleine, qui doit être menée de façon méthodique et complète pour obtenir un produit reconnu et accepté par tous les praticiens. L étude ci-dessous illustre l intérêt de ces directives.

184 CPT Participant (final).doc 184 Tableau 1. Une stratégie d intervention mixte en Ouganda Un essai contrôlé randomisé destiné à évaluer l impact des directives thérapeutiques standard plus une formation et une supervision sur la prescription rationnelle des médicaments a été réalisé en Ouganda. La qualité de la prescription, évaluée par le pourcentage de prescriptions conformes aux directives, n était pas améliorée lorsque seules les directives étaient diffusées, mais s améliorait notablement lorsque les directives étaient accompagnées d une formation et d une supervision. Groupe % de prescriptions conformes aux directives thérapeutiques standard Groupe témoin pas d intervention 24,8 29,9 (+5,1 %) Diffusion des directives 24,8 32,3 (+7,5 %) Directives plus formation sur place concernant les problèmes thérapeutiques Directives plus formation sur place concernant les problèmes thérapeutiques plus 4 visites de supervision en 6 mois 24,0 52,0 (+28,0 %) 21,4 55,2 (+33,8 %) Source : Kafuko J, Zirabumuzale C, Bagenda D Rational Drug Use in Rural Health Units in Uganda : Effect of National Standard Treatment Guidelines on Rational Drug Use. Washington, DC : UNICEF. Voir la session 10 : «Directives thérapeutiques standard» pour des renseignements plus détaillés sur les avantages et les inconvénients de ces importants documents et la marche à suivre pour leur élaboration. Audit et retour d information L audit avec retour d information est une stratégie qui s est révélée efficace pour modifier les comportements en matière d utilisation des médicaments. Cette stratégie comporte la surveillance de l utilisation des médicaments et le retour d information aux prescripteurs pour qu ils modifient leurs habitudes de prescription. Cette méthodologie est parfaitement adaptée aux CPT. Les études d évaluation de l utilisation des médicaments constituent l un des types de programmes d audit avec retour d information ; il s agit d un programme d évaluation continue, systématique et basée sur des critères, qui aidera en fin de compte à assurer l utilisation appropriée des médicaments. Les études d évaluation de l utilisation des médicaments sont utiles pour identifier les problèmes d utilisation des médicaments et constituent en même temps une méthode d intervention pour les résoudre. Une telle étude peut être structurée de façon à évaluer le processus effectif d administration ou de dispensation d un médicament (indications et posologie appropriées) et les résultats du traitement (par exemple guérison des infections, diminution des taux de lipides). Un système d évaluation de l utilisation des médicaments peut être mis en place rapidement une fois que le problème réel a été identifié. Un grand nombre de ces problèmes peuvent être

185 CPT Participant (final).doc 185 identifiés grâce aux activités décrites dans la session 7 : «Identification des problèmes d utilisation des médicaments» et dans la session 8 : «Comprendre les problèmes associés à l utilisation des médicaments Méthodes qualitatives». Des réunions régulières du CPT et des évaluations des mesures de la qualité dans le système de santé doivent permettre d identifier les problèmes qui peuvent faire l objet d une étude d évaluation de l utilisation des médicaments en vue de leur résolution. L évaluation de l utilisation des médicaments doit être un processus continu au cours duquel les problèmes liés aux médicaments sont régulièrement examinés, et qui doit être considéré comme un programme à long terme, constamment mis à jour et révisé pour refléter les situations et les besoins dans l établissement de santé. Les études d évaluation de l utilisation des médicaments seront traitées plus en détail dans la session 11 : «Etudes d évaluation de l utilisation des médicaments». Programmes de pharmacie clinique L utilisation des personnels de la pharmacie ayant une formation clinique pour aider à réaliser l usage rationnel des médicaments est une intervention importante, souvent négligée dans de nombreux pays. Un pharmacien clinique dûment formé aura les compétences requises pour surveiller et évaluer l usage des médicaments et pour formuler des recommandations. Ces compétences devront être utilisées dans toute la mesure du possible pour améliorer les traitements médicamenteux. Il a été démontré que les pharmaciens contribuaient à l amélioration des soins lorsqu ils participaient à des tournées dans les services médicaux. Des études ont montré l intérêt de cette pratique du point de vue de l amélioration de l utilisation des médicaments à l hôpital. On peut demander aux pharmaciens d assurer que les indications des médicaments sont appropriées, que les doses correctes sont prescrites, que les interactions médicamenteuses et les réactions indésirables sont évitées ou réduites, et que le patient reçoit information et conseils. Le personnel de la pharmacie peut fournir aux prescripteurs une information impartiale et à jour qui les aidera en cas de décisions difficiles sur le choix d un traitement médicamenteux. Les pharmaciens ayant des compétences dans le domaine de l information pharmaceutique devront faire partie du CPT. Lorsqu on ne dispose pas des compétences permettant d assurer certains de ces services, il est souhaitable d assurer la formation nécessaire car il a été démontré que l acquisition de ces compétences avait un bon rapport coût-efficacité grâce à l amélioration du traitement médicamenteux et à la diminution des réactions indésirables. Une partie importante de tout programme de pharmacie clinique consiste à contrôler l utilisation de certains médicaments par des procédures de remplacement d un médicament par un autre telles que la substitution générique et la substitution thérapeutique. Dans ces programmes, les pharmaciens sont autorisés à remplacer un médicament qui a été prescrit par un médecin par un autre médicament considéré comme équivalent. Le CPT et le personnel médical doivent approuver chaque médicament entrant dans le cadre d un système de substitution thérapeutique.

186 CPT Participant (final).doc 186 La substitution générique peut se définir comme la dispensation d un produit qui est l équivalent générique du produit prescrit (c est-à-dire qui contient les mêmes principes actifs et sous la même forme), et qui lui est identique du point de vue du dosage, de la concentration et de la voie d administration. Etant donné la grande variété de produits génériques disponibles sur le marché et les différences notables de prix et de qualité entre les produits de marque et les génériques, la substitution représente une utilisation efficiente des ressources et peut entraîner d importantes économies et une amélioration de la qualité. La controverse sur la prescription de génériques et sur la substitution générique tourne autour de la biodisponibilité et de la bioéquivalence des différents produits génériques, surtout si on se les procure auprès de plusieurs fabricants. La biodisponibilité se rapporte à la vitesse et au taux d absorption du principe actif d un médicament dans la circulation sanguine. Même s il est peu probable que la biodisponibilité varie beaucoup entre la plupart des produits de marque et les génériques correspondants (si les achats sont faits auprès de fournisseurs fiables, enregistrés et préqualifiés), il importe de tenir compte des problèmes de biodisponibilité cliniquement significatifs que l on peut rencontrer avec certains produits génériques. Plusieurs médicaments importants, dont la digoxine, la phénytoïne, la warfarine, la rifampicine et d autres encore, peuvent présenter des problèmes de biodisponibilité. Voir la session 5 : «Assurance de la qualité des médicaments» pour de plus amples informations. Les programmes de substitution thérapeutique permettent le remplacement ou l échange de produits approuvés dont la composition en principes actifs peut être différente, mais qui ont une activité thérapeutique similaire en termes d efficacité et d innocuité (par exemple remplacement de l énalapril par le lisinopril). La substitution thérapeutique est particulièrement utile lorsque de nouveaux médicaments chers, protégés par des brevets ou produits par un seul fabricant, sont prescrits. Ce programme peut présenter des avantages lorsqu une prescription inappropriée d un médicament a été découverte et qu un médicament de remplacement approprié, d efficacité et d innocuité comparables, est disponible. Comme on l a déjà vu, le CPT et le personnel médical doivent approuver chaque médicament entrant dans le cadre d un système de substitution thérapeutique. Restrictions De nombreux médicaments, en particulier les antibiotiques, sont utilisés de façon inappropriée, ce qui oblige à appliquer des restrictions en matière de disponibilité et d utilisation. Il existe plusieurs types de restrictions et de contrôles. Listes du formulaire et listes d achats La méthode la plus répandue pour limiter la disponibilité des médicaments consiste à utiliser une liste de médicaments (liste du formulaire) approuvée ou une liste d achats restreinte. De telles listes sont particulièrement utiles pour limiter le nombre d antibiotiques, qui peut devenir excessif si de nombreux prescripteurs choisissent un grand nombre d antibiotiques différents et ont chacun leurs propres préférences en matière de marques. Les listes du formulaire peuvent aussi restreindre l utilisation des médicaments en limitant le nombre et les types de médicaments qui seront disponibles à chaque niveau du système de soins de santé. La gestion de la liste du formulaire et la sélection des médicaments sont exposées en détail dans la session 2 : «Elaboration et tenue à jour d une liste du formulaire» et la session 3 : «Evaluation de l efficacité des médicaments».

187 CPT Participant (final).doc 187 Bons de commande structurés Une autre méthode de restriction de l utilisation des médicaments consiste à employer des bons de commande structurés qui ne permettent la prescription de certains antibiotiques (dont la liste figure sur l imprimé) que pour certaines indications. Les doses et les intervalles d administration peuvent également être préimprimés. Cette méthode a donné de bons résultats dans certains hôpitaux pour contrôler l utilisation des médicaments. Ordres stop automatiques Les ordres stop automatiques sont utiles pour les patients hospitalisés et permettent de faire appliquer des restrictions sur la durée d utilisation des médicaments. Cette méthode a permis d exercer un contrôle efficace sur l utilisation prolongée des médicaments et en particulier des antibiotiques et des stupéfiants. Il arrive couramment que des patients continuent de recevoir des antibiotiques pendant de longues périodes simplement parce que le médecin a négligé d interrompre leur prescription. Contrôle des visiteurs médicaux et des activités promotionnelles des laboratoires pharmaceutiques Dans sa partie administrative, le CPT a un rôle à jouer dans la gestion des représentants des laboratoires pharmaceutiques et de la promotion des médicaments. Les visiteurs médicaux peuvent utiliser des informations biaisées ou inexactes pour promouvoir leurs produits. Tous les arguments publicitaires doivent être fiables, exacts, véridiques, informatifs, équilibrés, à jour, de bon goût et justifiables. Les critères éthiques de l Organisation mondiale de la Santé applicables à la promotion des médicaments peuvent servir de base à l élaboration de mesures et de directives concernant la promotion des médicaments qui pourront être utilisées dans les hôpitaux. On trouvera ces critères aux adresses : Eviter les incitations financières perverses Les incitations financières perverses doivent toujours être évitées. La façon dont les hôpitaux et les établissements de santé facturent les médicaments, notamment dans les services de soins ambulatoires et en cas de facturation par la pharmacie, peut influer sur la manière dont ils seront utilisés. On peut citer par exemple des situations telles que : La promotion de l usage excessif des médicaments (y compris de médicaments chers lorsque des médicaments meilleur marché suffiraient) et de la polymédication lorsque le revenu des prescripteurs dépend en partie de la vente de médicaments La promotion de la polymédication lorsque le patient doit payer un même montant ou une même taxe forfaitaire quels que soient le nombre et la quantité de médicaments prescrits ou dispensés (par exemple une taxe d enregistrement couvrant tous les médicaments) Le rôle du CPT est de conseiller la direction de l hôpital ou toute autre autorité sanitaire sur ces questions. On établira si possible un accord stipulant qu aucun des prescripteurs ne doit avoir d intérêt financier dans la pharmacie de l établissement de santé.

188 CPT Participant (final).doc 188 On trouvera ci-dessous un exemple de différentes formes de taxes d utilisateur. Tableau 2. Effets de différents types de taxes d utilisateur au Népal Une étude contrôlée avant-après sur les effets de différents types de taxes d utilisateur sur la qualité des prescriptions a été réalisée en zone rurale au Népal. En 1992, les trois districts de l étude prélevaient une taxe forfaitaire unique par prescription. En 1995, le district témoin a prélevé la même taxe, un district a prélevé une taxe de montant unique par médicament et un deuxième district a prélevé une taxe plus élevée pour les médicaments chers et une moins élevée pour les médicaments peu coûteux. Les taxes par médicament portaient sur la quantité de médicament nécessaire pour un traitement complet. L étude a montré que la qualité de la prescription était bien meilleure et les coûts moins élevés avec les taxes par médicament qu avec la taxe forfaitaire. Tous les changements observés étaient statistiquement significatifs (p<0,025). Groupe Témoin : taxe forfaitaire par prescription Un seul niveau de taxe par médicament Deux niveaux de taxes par médicament Nombre moyen de médicaments par prescription 2,9 (0 %) 2,9 2,9 ( 31 %) 2,0 2,8 ( 21 %) 2,2 % de prescriptions conformes aux directives thérapeutiques standard 23,5 (+2,8 %) 26,3 31,5 (+31,5 %) 45,0 31,2 (+16,5 %) 47,7 Coût moyen par prescription (roupies népalaises) 24,3 (+36 %) 33,0 27,7 (+1 %) 28,0 25,6 ( 6 %) 24,0 Source : Holloway KA, Gautam BR, Reeves BC The Effects of Different Kinds of User Fees on Prescribing Quality in Rural Nepal. Journal of Clinical Epidemiology 54(10): Méthodes basées sur la réglementation L application de normes réglementaires ou statutaires favorise l utilisation appropriée des médicaments et constitue un facteur important de promotion de leur usage rationnel. Enregistrement des médicaments L enregistrement des médicaments, quand il est correctement appliqué, impose des restrictions aux médicaments importés dans le pays. L enregistrement empêche les médicaments inefficaces, de mauvaise qualité et dangereux de pénétrer dans le pays et par conséquent sur le marché. Il est important de surveiller et de bien faire appliquer le système car sinon de nombreux médicaments pourraient atteindre le système de santé, public ou privé, ainsi que des vendeurs ou des distributeurs privés n appartenant pas aux professions

189 CPT Participant (final).doc 189 médicales. Le CPT devra assurer que seuls des médicaments enregistrés sont achetés et utilisés par les hôpitaux et les dispensaires de soins de santé primaires. Enregistrement des professionnels de santé L enregistrement des professionnels de santé est une pratique répandue qui limite l accès des professions de la santé aux personnes ayant un minimum de compétences et possédant la formation et l expérience requises. Le système peut être étendu à la prescription de médicaments, le type de médicaments qu un professionnel pourra prescrire dépendant alors de sa formation. Ces restrictions sont nécessaires pour limiter aux activités de soins correspondant à leur niveau l accès des personnes sans formation ou n ayant qu une formation minimale. Le CPT devra assurer que seuls des professionnels de santé enregistrés sont employés et que leurs tâches sont conformes à la réglementation nationale concernant le niveau de prescription autorisé. Enregistrement des points de vente de médicaments L enregistrement des points de vente de médicaments limite la distribution de médicaments à un certain nombre de distributeurs et de détaillants qualifiés dans le pays. Bien que difficile à mettre en œuvre, il constitue la base autorisant légalement une personne ou une entreprise à distribuer des médicaments en vente libre ou disponibles sur ordonnance. Le CPT doit tout faire pour assurer que les pharmacies sont enregistrées et que tous les médicaments sont achetés auprès de celles-ci. Réglementation de la promotion des médicaments La réglementation des activités de promotion des médicaments au niveau national peut renforcer les efforts réalisés au niveau local pour contrôler la promotion tendancieuse des médicaments et des fournitures médicales. Cette réglementation peut être très utile pour contrôler l utilisation inappropriée de nombreux médicaments. Choix d une intervention Le choix d une intervention dépend du type de problème d utilisation des médicaments et de ses causes. Des études ont montré que : Une stratégie éducative isolée n est en général pas très efficace et est dépourvue d impact durable. L utilisation de matériels imprimés comme seule intervention n est ni efficace ni souhaitable. Une combinaison de stratégies donne toujours de meilleurs résultats qu une stratégie isolée. Des ateliers interactifs en petits groupes ou en face-à-face avec un objectif précis sont efficaces. Le suivi et le retour d information et l examen par des pairs sont des stratégies efficaces pour améliorer l utilisation des médicaments.

190 CPT Participant (final).doc 190 Les stratégies d ordre économique sont un moyen très efficace pour faire évoluer l utilisation des médicaments, mais peuvent être difficiles à mettre en place. Les directives thérapeutiques sont efficaces lorsqu elles sont utilisées avec d autres interventions. Les interventions les plus efficaces combinent souvent différents aspects de stratégies basées sur l éducation, sur la gestion et sur la réglementation pour obtenir le maximum d impact. Ces stratégies peuvent être appliquées en même temps pour obtenir un impact maximal à un moment donné, ou l une après l autre pour obtenir un renforcement des effets. Une série d interventions récemment mises en œuvre à Mexico dans le but d améliorer le traitement de la diarrhée constitue un bon exemple de la façon dont les interventions peuvent combiner différentes approches ( Guttierez et al., 1993 ; Munoz et al., 1993). Lors de l intervention initiale, une enquête sur la prescription en cas de diarrhée a été effectuée dans deux dispensaires de la Sécurité sociale à Mexico. Les médecins de ces dispensaires ont ensuite participé à un atelier de formation conduit par des «experts» locaux, avec présentation des résultats de l enquête et élaboration en commun d un algorithme normatif de traitement de la diarrhée. A la suite de cet atelier, une commission d examen par des pairs a été mise en place pour six mois ; les médecins des dispensaires siégeaient à tour de rôle dans cette commission et examinaient ainsi leurs propres dossiers des cas de diarrhée et ceux de leurs collègues. Cette étude est remarquable par sa longue période de suivi (18 mois) qui a montré comment chaque stratégie renforçait les modifications des pratiques et comment ces modifications se maintenaient dans le temps (figure 3).

191 CPT Participant (final).doc 191 Après ce travail, l intervention a été simplifiée pour pouvoir être étendue (résultats au tableau 3). Dans cette deuxième phase, les ateliers de formation portant sur l examen des algorithmes normatifs de traitement étaient conduits par des «leaders d opinion» dans 18 dispensaires de Mexico et non par des «experts», et il n y a pas eu de commissions d examen par des pairs à la suite de l atelier. Au cours de cette phase, l augmentation avant/après observée de l utilisation de l algorithme de traitement de la diarrhée était de 25,6 % (passage de 17,7 à 43,4 %), contre 46,7 % (passage de 24,5 à 71,2 %) dans la première phase de l étude. Dans la dernière phase de ce travail, au lieu des ateliers participatifs intensifs consacrés à l algorithme de traitement, celui-ci était simplement expliqué au personnel de santé de 124 dispensaires de l Etat de Tlaxcala par des «coordonnateurs» du projet. Après cette formation, l utilisation de l algorithme avait augmenté de 6,5 % (passage de 24,7 à 31,2 %). Tableau 3. Impact de la formation sur l utilisation d un algorithme de traitement de la diarrhée dans trois types d établissements au Mexique Intervention assurée par Prescripteurs Avant l intervention (%) Après l intervention (%) Différence (%) Experts dans deux dispensaires Leaders dans 18 dispensaires Coordonnateurs dans 124 dispensaires 31 24,5 71,2 + 46, ,7 43,4 + 25, ,7 31,2 + 6,5 Cette succession d études illustre l importance des impacts supplémentaires que l on peut obtenir en combinant diverses stratégies d intervention, mais démontre aussi que même une intervention relativement limitée peut apporter une amélioration sensible dans la pratique. Une revue systématique d études d intervention publiées ou non et visant à promouvoir l usage rationnel des médicaments dans les pays en développement et les pays en transition a été présentée lors de la première Conférence internationale sur l amélioration de l utilisation des médicaments, en Plus de 30 études de méthodologie acceptable (essai contrôlé randomisé, avant/après avec groupe témoin, séries chronologiques) ont été identifiées. Elles ont été regroupées par catégories d intervention et l importance de l impact a été exprimée en pourcentage d amélioration du résultat en ce qui concerne l utilisation des médicaments. Les résultats sont présentés à la figure 4 (qui comporte une catégorie supplémentaire concernant les stratégies économiques qui ne figuraient pas dans les documents présentés lors de la conférence de 1997). La figure 4 montre que les matériels éducatifs imprimés ont peu d impact sur l utilisation des médicaments, avec une amélioration comprise entre 0 et 10 %. L impact des programmes de formation était variable (de faible à important), probablement en fonction de la qualité de la formation. Les interventions impliquant des processus de groupe, une supervision/audit, les approvisionnements en médicaments et leur gestion, ou des incitations économiques, avaient régulièrement un impact modéré à important.

192 CPT Participant (final).doc 192 Activité 1. Etude de cas : antibiotiques génériques et de marque Pour cette activité, supposez que votre CPT ait remarqué une augmentation de l utilisation de certains antibiotiques de marque pour le traitement de maladies infectieuses chez l adulte dans le service de soins ambulatoires. Des médicaments génériques moins coûteux ont récemment été en rupture de stock, mais ils sont à nouveau disponibles. Les prescripteurs sont réticents à utiliser les génériques car ils n ont pas confiance dans leur qualité. Les directives thérapeutiques standard concernant ces infections ne sont pas spécifiques et permettent par conséquent un large choix d antibiotiques. Le coût des médicaments de marque est environ 50 % plus élevé que celui des génériques correspondants figurant sur la liste du formulaire. La plupart des médecins et pharmaciens s accordent à dire que les produits de marque semblent plus efficaces et que les patients reviennent moins pour des visites de suivi. L hôpital a d importants problèmes de budget et l administration cherche des moyens de diminuer les coûts sans compromettre la qualité. L administration a également reçu de nombreuses plaintes de patients au sujet de la mauvaise qualité des médicaments, en particulier des génériques. Quels sont les principaux problèmes de gestion des médicaments dans cet exemple? Définissez clairement les croyances et les motivations des prescripteurs qui peuvent influer sur le comportement observé.

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