Le biomarqueur comme outil de diagnostic compagnon. de produits thérapeutiques

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1 Le biomarqueur comme outil e iagnostic compagnon e prouits thérapeutiques Février 2010 Impacts sur la R&D et sur les moèles économiques es inustriels e la Santé Etue Extension Biomarqueurs e l étue 2009 biomarqeurs Comité Biotechnologies Comité Pilotage LEEM #1 17 Septembre mars

2 Abréviations utilisées ans ce ocument (1/2) ADN Acie Désoxyribonucléique CLIA Clinical Laboratory Improvement Amenments ADNA Avancées Diagnostiques pour e Nouvelles Approches thérapeutiques CMS Centers for Meicare & Meicai Services AMM Autorisation e mise sur le marché CNRS Centre National e la Recherche Scientifique AQ Assurance Qualité CSO Chief Scientific Officer ARN Acie Ribonucléique CT Compute Tomography AZA Azathioprine DHOS Direction e l'hospitalisation et e l'organisation es Soins BJ protéine e Bence-Jones DIV Diagnostic In Vitro CBER Center for Biologics Evaluation an Research DMDIV Dispositifs Méicaux e Diagnostic In Vitro CDC Center for Disease Control EGF Epiermal Growth Factor CDER Center for Drug Evaluation an Research EGFR Epiermal Growth Factor Receptor CDRH Center for Devices an Raiological Health EMA European Meicines Agency CEA Commissariat à l Energie Atomique FDA Foo an Drug Aministration CEO Chief Executive Officer FISH Fluorescent in situ Hybriization CHMP Committee for Meicinal Proucts for Human use FDG Fluoroeoxyglucose CHU Centre Hospitalo-Universitaire FDOPA Fluoro-L-3,-ihyroxyphénylalanine CISH Chromogenic In Situ Hyribization HAS Haute Autorité e Santé 2

3 Abréviations utilisées ans ce ocument (2/2) HHS U.S. Department of Health & Human Services PCR Polymerase Chain Reaction HSR HyperSensibilité Retarée PCRD Ig Immunoglobuline PMDA Programme Care e Recherche et Développement Pharmaceuticals Meical Devices Agency (Japon) IHC Immunohistochimie PSA Prostate Specific Antigen IMI Innovative Meicines Initiative PTS Polyamine Transport System INCa Institut National u Cancer R&D Recherche et Développement IND Investigational New Drug application STIC Soutien aux Techniques Innovantes Coûteuses INRA Institut National e la recherche agronomique TCAM Taux e Croissance Annuel Moyen INSERM Institut National e la Santé et e la Recherche Méicale TPMT ThioPurine-MéthylTransférase IVDMIA In Vitro Diagnostics Multivariate Inex Assays 6-MP 6-Mercaptopurine KRAS LLA Ms MST NDA OEB Kirsten Rat Sarcoma Leucémie Lymphoïe Aigüe Milliars Malaie Sexuellement Transmissible New Drug Application Office Européen es Brevets 3

4 Un projet initié en mars 2009 et encaré par un Comité e Pilotage reflétant les ifférentes parties prenantes u omaine es biomarqueurs Calenrier mars avril mai juin juil. aout sept. oct. Réunions Comité #1 Comité #2 Comité #3 1 Contexte Phases 2 Marché 3 Acteurs Réglementation 5 Enjeux Comité e Pilotage Alain Huriez Présient u Comité e Pilotage Pierre-Yves Arnoux Brian Lockhart Christian Brailly Marie-France Saint Marc Girarin Pierre Casellas Sébastien Ballet Pierre Laurent-Puig TC Lan Leem Leem Servier Pierre Fabre Roche Sanofi-Aventis Guerbet INSERM/HEGP Luc Aujame Fabrice Anré Vincent Fert Roolphe Clerval Bruno Mougin Pierre-Noel Lirsac Patricia Forgez Fabien Schmilin Catherine e Montrion Membre e l Afssaps Sanofi-Pasteur IGR Ipsogen TC Lan Biomérieux Aebiotech Inserm Ipsen Servier Afssaps

5 Liste entretiens réalisr alisés s pour l él étue 2008 (1/2) Acaémiques, Cliniciens et Institutionnels : 1 entretiens Catégorie Organisation Nom Fonction Pays Acaémique Centre national u génotypage LATHROP Mark Directeur France Acaémique EM Lyon MONIN Philippe Enseignant-chercheur France Acaémique INSERM (Systèmes 'informations) RECHAUSSAT Louis Directeur France Acaémique Marshfiel Clinic McCARTY Cathy Chercheur US Acaémique University of Sussex, The Freeman Centre HOPKINS Michaël M. Chercheur UK Associatif Genetic Interest Group KENT Alastair Directeur UK Gouvernemental Mission Economique e Washington LYONNARD Julie Attaché (Pharmaceutique & Biotechnologie) US Hôpital CHU Caen TROUSSARD Xavier Clinicien, Responsable e la tumorothèque France Hôpital CHU Dijon BONNIN Alain Clinicien France Hôpital CHU Hôtel-Dieu DAMOTTE Diane Clinicien, Responsable e la tumorothèque France Hôpital CHU Tenon ROUX Emmanuel Clinicien, Responsable e la tumorothèque France Hôpital DIRC Ile e France AP-HP Louvet Olivier Clinicien France Légal Proskauer Rose LLP CAMACHO Jennifer Partner US Reg. Biocortech, membre e Commission "Libération e la croissance en France" WEISSMANN Dinah CEO France 5

6 Liste entretiens réalisr alisés s pour l él étue 2008 (2/2) Inustriels : 18 entretiens Catégorie Organisation Nom Fonction Pays Diagnostic Cytomics Pharmaceuticals CAMBOU Bernar CEO France Diagnostic Tc Lan CLERVAL Roolphe Business Development Manager France Diagnostic Tc Lan HURIEZ Alain CEO France Diagnostic Mérieux Alliance De LAVISSON Jean-François Directeur es relations internationales France Diagnostic Ipsogen FERT Vincent CEO France Diagnostic Pathway Diagnostics Narajowski Wally Présient & CEO US Diagnostic Genomic Health TERRY Patrick Fonateur US Diagnostic ExonHit JASHKOWIAK John Vice Présient France Diagnostic Imaxio MICELI François Présient u irectoire France Pharma et Diagnostic Roche SAINT-MARC GIRARDIN Marie-France Project Manager Suisse Pharma Xanthus Pharmaceuticals DEAN Richar T. CEO US Pharma Ipsen VERON Diier Pharma Ipsen WARLIN Davi Directeur es Affaires publiques et e la communication Service es Affaires Publiques et e la Communication France France Pharma Pfizer HOTTON Jean-Michel Directeur es relations institutionnelles France Pharma Pierre Fabre AGUILAR Luc Pharma Servier LOCKHART Brian Conseiller Affaires Scientifiques e la Présience Directeur e la ivision moléculaire et physiopathologie France France Pharma McKesson MITOUARD Thierry Conseiller u Présient McKesson France France CRO Ambiotis DUBOURDEAU Marc CEO CSO France 6

7 Liste entretiens réalisr alisés s pour l él étue Biomarqueurs 2009 (1/2) Inustriels : 16 entretiens réalisés Catégorie Organisation Nom Fonction Pays Biotech Cytomics Pharmaceuticals CAMBOU Bernar CEO France Biotech Genfit HANF Rémy Directeur u éveloppement prouit France Diagnostic Biomérieux MOUGIN Bruno Global R&D Executive Director, BioMarker Research France Diagnostic CisBio MATHIS Gérar CEO France Diagnostic Amikana GLUSCHANKOF Pablo CEO France Diagnostic Biora/Sysiag LAUNE Daniel Directeur Ajoint US/France Diagnostic Genomic Health TERRY Patrick Fonateur Etats-Unis Pharma et Diagnostic Roche EBERLE Frééric Responsable Méical, Roche Diagnostic Suisse Pharma Ipsen SCHMIDLIN Fabien Hea of Biomarkers France Pharma Sanofi-Pasteur AUJAME Luc Directeur R&D externe France Pharma Sanofi-Aventis CASELLAS Pierre Directeur u épartement Oncologie France Pharma GSK De GOUVILLE Anne-Charlotte Chercheur UK Pharma Pierre Fabre BAILLY Christian Directeur u Centre 'Immunologie France Pharma LFB URBAIN Rémi Directeur es partenariats scientifiques France Pharma Amgen DEBIAIS Dominique Directeur es affaires gouvernementales Etats-Unis Imagerie Guerbet BALLET Sébastien Bining Team Leaer France 7

8 Liste entretiens réalisr alisés s pour l él étue Biomarqueurs 2009 (2/2) Acaémiques et Institutionnels : 11 entretiens réalisés Catégorie Organisation Nom Fonction Pays Gouvernemental Inustries e Santé, e la Chimie et es Nouveaux Matériaux GROGNET Jean-Marc Sous-irecteur France Gouvernemental INCa NOWAK Fréérique Responsable Mission Anatomopathologie et Génétique France Hôpital Institut Bergonié ROBERT Jacques Clinicien oncologue France Hôpital Institut Gustave Roussy ANDRE Fabrice Clinicien oncologue France Hôpital Centre René Huguenin ROULEAU Etienne Biologiste Moléculaire France Hôpital Pitié-Salpêtrière CAPRON Fréérique Anatomopathologiste France Réglementaire Afssaps PALIES Stéphane Référent Innovation France Réglementaire Féération es inustries u iagnostic BERESSEM Bern Synicat Allemagne Réglementaire BfArM SIEKMEIER Rueiger Réglementaire PEI NICK Sigri Responsible of the epartment for in vitro iagnostics Responsible of the PEI-IVD Testing Laboratory for IVD Allemagne Allemagne Pharmacy benefit Manager Meco Health Solutions FDA, Office of Clinical Pharmacology, Office of Translational Science an CDER FRUEH Felix VP, Hea of personalize meicine Genomics Group Etats-Unis *Entretien à venir 8

9 1 2 3 Contexte et éfinitions Acteurs Aspects réglementaires Enjeux et recommanations 9

10 b 1 Contexte et éfinitions a b c Présentation u concept Présentation es acteurs Implications scientifiques, méicales et économiques 10

11 Les biomarqueurs,, un concept polyvalent Définition u concept central e l étue D une manière générale, les biomarqueurs sont es outils e mesure es caractéristiques e manière objective avec précision et reprouctibilité et qui permettent e istinguer un état physiologique normal un état pathologique ou une réponse à un traitement thérapeutique. Les biomarqueurs its «compagnons» sont quant à eux es outils orientation thérapeutique, également connus sous la énomination companion iagnostic. Quatre imensions permettent e caractériser les biomarqueurs Nature u paramètre mesuré Aire thérapeutique ciblée Technologie e support Niveau e complexité Biologique Anatomique Physiologique Biochimique Moléculaire Physique Oncologie Neurologie Immunologie Infectiologie Cariologie Génomique Transcriptomique Protéomique Métabolomique Lipiomique Imagerie Informatique Monoparamétrique Multiparamétrique (étermination une signature biologique) Source: Analyse Bionest Partners, FDA, Life Sciences Insight/Applera/Abbott Biomarker Survey Nov 200, Biotech Perspectives, Nantes Saint-Nazaire, oct

12 associé à ifférentes étapes e la chaîne e valeur u méicamentm La place es ifférents types e biomarqueurs au sein e la chaîne e valeur u méicament R&D Drug Discovery Evaluation Thérapeutique Commercialisation u méicament Pharmacogénomique Pharmacovigilance Pathologie Cible Leas Caniat méicament Phase préclinique Phases cliniques I, II, III Prouction Distribution Ventes & Marketing Biomarqueur e iagnostic et/ou préictif: permet ientifier la pathologie et orienter le traitement Biomarqueur e stae et e pronostic: permet e préire l évolution e la malaie Biomarqueur mécanistique permet étuier et/ou écouvrir les mécanismes physiopathologiques intérêts Biomarqueur e recherche Biomarqueur e stae permet e faire la istinction entre les ifférents staes e la malaie Biomarqueur efficacité Surrogate enpoint efficacité: paramètre biologique se substituant à un critère clinique Evaluation provisoire u ratio bénéfice/risque Biomarqueur e toxicité Surrogate enpoint e toxicité: paramètre biologique se substituant à un critère clinique Les ifférents types e biomarqueurs Biomarqueur pharmacogénomique permet l étue es mécanismes génétiques et es variations iniviuelles e la réponse aux méicaments Source: Analyse Bionest Partners, FDA 12

13 Les biomarqueurs font partie es pratiques méicales m epuis e nombreuses années mais leur éveloppement s est s accéléré ans la ernière re écennie Historique e la écouverte et e l utilisation es biomarqueurs Biomarqueur u iabète : glycémie 188 Biomarqueur u iabète: Hb A1c Biomarqueur u cancer : e l ovaire (CA 125) e la prostate (PSA) Avènement es «omiques» et ébut u séquençage u génome Erbitux (Merck/Imclone) ou Vectibix (Amgen) et test KRAS Couple Selzentry/Trofile (Pfizer) Biomarqueur es myélomes: chaine légère e l Ig (BJ) ans 75% es cas Apparition u terme Pharmacogénomique Amplichip Cyp50 (Roche/Affymetrix) Naissance u terme Pharmacogénétique Découverte u polymorphisme génétique e la TPMT (Weinshilboum & Slaek) Ig : immunoglobuline BJ : protéine e Bence-Jones PSA : prostate specific antigen TPMT : thiopurine-méthyltransférase Biomarqueurs e cancer : alpha-foetoprotéine et antigène carcinoembryonnaire Source: Analyse Bionest Partners, Pharma 2005, Univ-Paris-V, CNRS 1998 Couple Heceptin/Herceptest (Roche, Genentech/Dako) 2006 Dasatinib (BMS) et chromosome e Philaelphie BMS : Bristol-Myers Squibb 13

14 Dans le but e évelopper la méecine m stratifiée, les biomarqueurs sont le maillon inispensable pour améliorer significativement le taux e réponse r es patients Stratégies thérapeutiques Analyse Symptômes + Biomarqueurs réponeurs & nonpréisposés à une toxicité Non-réponeurs Symptômes Stanar molécule X Biomarqueur compagnon Méecine stratifiée molécule X molécule Y autre ose e molécule X L approche thérapeutique «traitionnelle» est e prescrire un méicament à l ensemble es patients présentant un même tableau clinique Les groupes pharmaceutiques éveloppent es méicaments ans le but e soigner le plus gran nombre e patients L approche thérapeutique se fait par essais successifs e plusieurs stratégies jusqu au succès e l une entre elles La moitié es patients traités par ces molécules ne réponent pas e la façon attenue Des effets seconaires, parfois très significatifs peuvent être observés La pharmacogénomique en revanche permet par exemple ientifier es sous-groupes e patients qui ne réponront pas au traitement thérapeutique voire évelopperont es effets seconaires toxiques Une éficience en une enzyme peut entraîner es éfauts e métabolisation e certaines molécules Les mutations es gènes coant pour certains récepteurs peuvent entrainer une absence e fixation es molécules thérapeutiques réponeurs mais toxicité e la molécule molécule Z autre ose e molécule X Les sous-groupes e patients ientifiés comme «non-réponeurs» ou «réponeurs toxiques» pourront être traités avec une autre molécule Source: Analyse Bionest Partners 1

15 Facteur important, le faible nombre e patients réponeurs r aux thérapies actuelles encourage l utilisation l es biomarqueurs couplés s aux traitements existants Non-réponse aux traitements Analyse Taux e réponse aux traitements non personnalisés Taux e réponse (%) Cancer Alzheimer Incontinence Hépatite C Ostéoporose Migraine (prophylaxique) Polyarthrite rhumatoïe Migraine (aigüe) Diabètes Arythmies cariaques Dépression (SSRI) Asthme Schizophrénie Raisons es échecs thérapeutiques lors u éveloppement pharmaceutique 9% 7% 6% 15% % 3% 3% toxicité pré-clinique Sécurité clinique Autres Potentiel e commercialisation Ressources 18% 35% Efficacité clinique Stratégie Pharmacocinétique, bioisponibilité Formulation Analgésiques (Cox2) Le taux e réponse aux traitements traitionnels varie e 20% à 80% Les traitements contre le cancer ou les malaies neuroégénératives sont les moins efficaces ans la population générale Des traitements très répanus tels que les analgésiques ne permettent pas e traiter toute la population uniformément Dans le care es malaies mentales, où l observance es traitements est primoriale, le taux e réponse n est que e 50% Comprenre les mécanismes biologiques sousjacents à ces échecs est une étape importante ans l élaboration e nouvelles stratégies thérapeutiques Les causes principales sont la sécurité méicamenteuse pour plus e 50% es cas (toxicité préclinique et sécurité clinique), l efficacité clinique atteint les 18% De surcroît, le passage e la préclinique à la clinique est élicat, souvent à cause u manque e préictivité es moèles animaux utilisés Source: Analyse Bionest Partners, FDA Office of Clinical Pharmacology, Kola et al. 200, Drug News & Perspectives 2008, 21():

16 Les biomarqueurs compagnons s inscrivent s ans un care réglementaire r et éthique précis et impliquent, pour leur éveloppement, l emploi l é échantillons caractéris risés Chaîne e valeur es méicaments R&D Drug Discovery Evaluation Thérapeutique Commercialisation u méicament Pharmacogénomique Pharmacovigilance Pathologie Cible Leas Caniat méicament Phase préclinique Phases cliniques I, II, III Prouction Distribution Ventes & Marketing Biobanques Care éthique et réglementaire : En France, la loi u mars 2002, relative aux roits es malaes et à la qualité u système e santé, interit aux assureurs exiger la réalisation e tests, e emaner les résultats e ces tests et en tenir compte Aux Etats-Unis, le 25 avril 2008, le Sénat a voté une loi pour interire aux compagnies privées 'assurance malaie utiliser les onnées génétiques pour éterminer le montant es primes ou l éligibilité au programme e remboursement ainsi qu interire aux employeurs utiliser ces informations ans le but embaucher, licencier ou promouvoir un salarié Pour soutenir la recherche et le éveloppement e biomarqueurs, l accent oit être porté sur le partage es onnées, es échantillons biologiques et les informations relatives à l analyse e ces échantillons Des millions 'échantillons biologiques humains (sang, ADN, cellules, tissus) estinés à la recherche ou à es fins iagnostiques, ont été réunis en collections ispersées partout ans le mone : Aux Etats-Unis, plus e 00 millions 'échantillons biologiques sont conservés Le Généthon, principale biobanque française, créée par l'association Française contre les Myopathies (AFM), réunit plus e échantillons e tissus et près e ADN ifférents En 2008, l Union Européenne lance le projet e féération es banques e onnées bioméicales ans le but harmoniser les moalités e collecte es échantillons et e traitement es informations Dans tous les pays, tout prélèvement échantillon biologique à es fins cliniques et/ou e recherche bioméicale oit obtenir le consentement éclairé u patient. Source: Analyse Bionest Partners 16

17 b 1 Contexte et éfinitions a b c Présentation u concept Présentation es acteurs Implications scientifiques, méicales et économiques 17

18 Le concept es biomarqueurs mobilise l ensemble l es acteurs impliqués ans la chaîne e valeur u méicamentm Acteurs e la R&D Autorités Financeurs Utilisateurs Drug Discovery Drug Development Acaémiques (laboratoires e recherche publique, CHU, biobanques) Développement clinique (biotech spécialisées) Développement technologique CPAM Mutuelles INCa ANR DHES Prescripteurs : Méecins traitants Praticiens hospitaliers Inustriels (pharmaceutiques, iagnostic, biotechnologies (inustriels pharmaceutiques ou e biotechnologies) Meco Consortium Etc. Associations e patients Organismes Notifiés Lne-Gme, etc. Entités Supports et Utilisateurs Assembleur e test/kits, automates Fabricants e réactifs CRO Clinique Préclinique Entreprises e iagnostic orientées services Laboratoires hospitaliers Laboratoires analyse bioméicale Source: Analyse Bionest Partners 18

19 La prise en compte croissante e la notion e biomarqueurs stimule les stratégies e éveloppement es acteurs inustriels Développement externe Développement interne Exemples acquisitions : En 2002, Bayer acquiert Visible Genetics (iagnostic sur acies nucléiques es malaies infectieuses principalement) et PharmaNetics (iagnostic sur sang et tissus) en 200 Novartis renforce sa ivision Vaccins & Diagnostic par l acquisition e Chiron Corporation en 2006 Inustrie u iagnostic: février/mars 2007, Bio-Ra acquière Diame (iagnostic en immunohématologie) et Becton-Dickinson, Plasso Technology (iagnostic et ingénierie e surface) Roche acquiert Ventana Meical Systems en 2008, société spécialisée ans l instrumentation et les réactifs e iagnostic (cancer et malaies infectieuses) 300 Nombre alliances pharma/pharma, pharma/biotech et biotech/biotech ans le omaine es biomarqueurs (base RECAP) Nombre alliances Exemples e partenariats : GSK lance fin 2007 une collaboration avec OncoMethylome Sciences pour le éveloppement e biomarqueurs e méthylation e l ADN En février 2008, Sanofi-Aventis signe un accor avec Ciphergen pour le éveloppement R&D un biomarqueur couplé à caniat méicament en oncologie au stae préclinique Astra-Zeneca et EpiStem signent en février 2008 un partenariat e R&D e biomarqueurs pour l évaluation pré-clinique et clinique e méicaments anticancéreux La majorité es Big-Pharma se structure en créant es épartements spécifiques éiés aux biomarqueurs parmi lesquelles: Roche, Pfizer, Sanofi- Aventis, GSK, J&J, Lilly, BMS et Abbott. D autres Big-Pharma créent même es épartements biomarqueurs à vocation thématique ou technologique : Novartis et Merck en Oncologie Astra-Zeneca pour es biomarqueurs protéiques et peptiiques Source: Analyse Bionest Partners, Usine Nouvelle 06/0/09, Rapport e la commission EU sur la pharmacogénétique et pharmacogénomique, 2006, Base RECAP 19

20 et entraine également e nombreuses initiatives parmi les instances réglementaires et institutionnelles aux Etats-Unis Quelques initiatives marquantes aux Etats-Unis En 1997, la FDA promulgue le Moernization Act (FDAMA) qui coifie et éten les recommanations es surrogate enpoints/biomarqueurs En 2002, la FDA crée un nouveau bureau en charge es couples méicament/biomarqueur (Office of Combination Proucts, OCP), mais il n est pas encore clair si la loi américaine va consiérer cela comme une couple ou e façon inépenante l un e l autre En 2005, la publication e la Guiance for Inustry, Pharmacogenomics Data Submissions encourage les inustries pharmaceutiques à publier es onnées pharmacogénomiques via les VGDSs (Volontary Genomic Data Submissions) : Pour un biomarqueur en cours e éveloppement, la FDA propose une nouvelle procéure, le VXDS (Volontary Exploratory Data Submission) En mars 2005, la FDA crée l IPRG (Interisciplinary Pharmacogenomics Review Group) ont le but est établir un care scientifique et réglementaire afin e réviser les onnées génomiques Fin 2006, la FDA publie un guie sur les IVDMIAs (in vitro iagnostics multivariate inex assays) Cette norme précise la éfinition un type e iagnostic in vitro et le statut réglementaire e ce ernier Elle inique également le processus pré-marché à suivre ainsi que les exigences post-marché En 2006, le sénateur Barack Obama introuit le Genomics an Personalize Meicine Act afin e surmonter les barrières scientifiques, les pressions e marché et les obstacles réglementaires, autant obstacles érigés contre les progrès e la méecine. Cet acte a ailleurs été renouvelé en 2007 et en 2008 Depuis ébut 2008, la notion IVDMIA fait l objet e iscussions entre les représentants e l inustrie, les acteurs favorables à la pharmacogénomique et la FDA. Source: Analyse Bionest Partners, FDA 20

21 L Europe s est s également otée e outils réglementaires r et e programmes ciblant spécifiquement les biomarqueurs Quelques initiatives marquantes en Europe La irective 98/79/EC e 1998 réglemente les instruments méicaux e iagnostic in vitro à travers le marquage CE En avril 2005, un comité e réflexion se réunit pour proposer la création un consortium européen sur un «programme ientification e biomarqueurs protéomiques» En écembre 2005, l EMA organise un atelier e réflexion sur les biomarqueurs ans le éveloppement e nouveaux traitements En novembre 2007, l EMA éite un guie es éfinitions pour les biomarqueurs génomiques, la pharmacogénomique, la pharmacogénétique et les informations génomiques En avril 2008, l EMA et le CHMP (Committee for Meicinal Proucts for Human use) éitent un guie sur la qualification es biomarqueurs estiné aux éposants Les 6è et 7è PCRD (Programme Care e Recherche et Développement) soutiennent financièrement la recherche sur les biomarqueurs. Dans le care u 7è PCRD, certains bugets sont spécifiquement éiés : Au cancer (2 M /an) Aux malaies neurologiques et psychologiques (12 M /an) Aux malaies inflammatoires Aux malaies métaboliques (119 M sur 7 ans) En écembre 2008, L EMA a organisé un atelier e travail sur l intégration précoce e la pharmacogénétique ans le rug evelopment en utilisant la pharmacocinétique comme exemple. Cet atelier regroupait es représentants e Pfizer, GSK, AstraZeneca, Abbott, le CHMP, la FDA et le PMDA 1 Le 23 juillet 2009, l EMA et le CHMP ont aopté une ligne e conuite officielle à respecter quant à l évaluation clinique es agents e iagnostic 1 PMDA: Pharmaceuticals Meical Devices Agency, Japon Source: Analyse Bionest Partners, EMA, IMI, 21

22 Plusieurs initiatives institutionnelles et inustrielles ont également été mises en place en France Quelques initiatives marquantes en France Depuis octobre 2008, ADNA (Avancées Diagnostiques pour e Nouvelles Approches thérapeutiques) est, avec 89,5 M, le plus important programme multipartenarial financé en France Mérieux Alliance assure la coorination e ce programme financé par OSEO BioMérieux, GenoSafe, Généthon, Transgene, CEA, CNRS, CHU e Lyon-HCL, STMicroelectronics et l UCBL sont les principales parties prenantes Le programme enten contribuer au éveloppement e prouits et services novateurs ans le omaine es malaies infectieuses, es cancers et es malaies génétiques rares Text De même, le projet TRANSAL réunit Sanofi-Aventis, Servier, le pôle e compétitivité Meicen et le CEA pour ientifier es biomarqueurs utilisables en imagerie in vivo chez le primate et la souris L objectif est e favoriser la écouverte e méicaments pour le traitement e la malaie Alzheimer Text TRANSAL Text Les plans Alzheimer et Cancer favorisent le coéveloppement e biomarqueurs en association avec la mise au point e prouits thérapeutiques De nombreuses initiatives e création e plateformes scientifiques spécifiques au éveloppement approche translationnelle sont lancées, par exemple: Text La plate-forme e transcriptomique et immunomonitoring CIMNA créée en janvier 2008 à Nantes pour analyser et évelopper es marqueurs en immunologie La plate-forme 'analyse intégrative es biomarqueurs cellulaires et moléculaires e l INRA Tours créée en mars 2009 Source: Analyse Bionest Partners 22

23 b 1 Contexte et éfinitions a b c Présentation u concept Présentation es acteurs Implications scientifiques, méicales et économiques 23

24 Le processus e éveloppement pharmaceutique et la réglementation r associée e prennent e plus en plus en compte la notion e biomarqueurs Pharmacogénétique et Pharmacogénomique Analyse Date autorisation e mise sur le marché e méicaments accompagnés e onnées pharmacogénétiques et/ou pharmacogénomiques (approuvés FDA) Nombre Part es méicaments approuvés contenant es informations pharmacogénétiques et/ou pharmacogénomiques (% u nombre total) Pourcentage La notion e pharmacogénétique apparait ans les années 50 et Weilshboum et Wong la éfinissent ainsi : «The stuy of the role of inheritance in inter-iniviual variation in rug response» La pharmacogénomique est un terme qui apparait à la fin es années 90 et qui est souvent associé à l application inustrielle e la génomique. Le but est alors e connaitre plus précisément l origine es ifférences inter-iniviuelles et ainsi e mieux cibler la thérapie méicamenteuse Le nombre e molécules thérapeutiques approuvées par la FDA mentionnant es inications pharmacogénomiques a connu une augmentation majeure ces 15 ernières années tant e manière absolue que relative En 2005, 0% es méicaments approuvés par la FDA contiennent es informations pharmacogénomiques ou pharmacogénétiques Les autorités règlementaires sont e plus en plus emaneuses échanges précoces sur ce type e prouits Source: Analyse Bionest Partners, FDA, Rapport e la commission EU sur la pharmacogénétique et pharmacogénomique,

25 Les biomarqueurs sont maintenant associés à toutes les aires thérapeutiques majeures Brevets et publications ans le omaine es biomarqueurs Analyse Cumul es publications et brevets sur les biomarqueurs par omaine thérapeutique jusqu en avril Publications Brevets L intérêt pour les biomarqueurs se reflète tant au niveau es publications scientifiques qu au niveau e la propriété intellectuelle Le recours à la pharmacogénomique est e plus en plus fréquent ans la plupart es omaines thérapeutiques 1000 Dans tous les grans omaines thérapeutiques, l utilisation e la pharmacogénomique pourrait evenir 500 un outil puissant permettant e satisfaire es besoins 0 Oncologie Cariovasculaire Infectiologie Immunologie Neurologie méicaux non encore couverts Les inustriels pharmaceutiques, u iagnostic ou es biotechnologies se focalisent ans es secteurs pour lesquels les biomarqueurs se sont révélés particulièrement efficaces en association avec une thérapeutique à savoir : Méthoologie e recherche employée : Biomarker* AND (onco*, neurolog*, infectio*, immuno*, cariovasc*) Brevets sur Google Patent au 08/0/09 Publications sur Pubme au 15/0/09 l oncologie l immunologie l infectiologie Source: Analyse Bionest Partners, Conway DM Personalize Meicine Conference 2006, Nature Reviews mars 2009, Pubme, Google Patent 25

26 Les biomarqueurs compagnons suscitent e nombreux espoirs pour optimiser chaque étape e la chaîne e valeur u méicamentm icament Biomarker Discovery Pharmacogénomique Commercialisation Problème iagnostique Ientification u biomarqueur Moe e étection u biomarqueur Recherche Diagnostique Valiation Valiation analytique clinique Test iagnostique Suivi es patients R&D Drug Discovery Pharmacogénomique Pharmacovigilance Pathologie Cible Leas Caniat méicament Evaluation Thérapeutique Phase préclinique Phases cliniques I, II, III Commercialisation u méicament Prouction Distribution Ventes & Marketing Phases Pré-market Phases Post-market Objectifs scientifiques et méicaux Réuire le taux attrition Eliminer rapiement les caniats les moins efficaces (phases I/II/III) Anticiper les échecs en phases avancées u éveloppement (phase III notamment) Améliorer le ratio bénéfice/risque Améliorer l efficacité thérapeutique en raison u ciblage es patients réponeurs Diminuer la toxicité u méicament Objectifs scientifiques et méicaux Améliorer le ratio bénéfice/risque Diminuer les effets seconaires Eviter les rappels e prouits Améliorer la qualité et la urée e vie es patients Objectifs Economiques Ientification e nouvelles populations cibles Optimisation e la R&D Réuire la taille es cohortes grâce à la stratification es patients Diminuer la urée e la phase e éveloppement Objectifs Economiques Dynamiser le cycle e vie u méicament Générer un retour sur investissement plus important Avantage compétitif sur les concurrents Source: Analyse Bionest Partners, FDA, Nature Reviews mars 2009, «Biomarkers : The expaning global market» 26