Génériques et bioéquivalence

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1 Génériques et bioéquivalence

2 Généralités

3 AMM : Principes règlementaires AMM délivrée : par la Commission européenne (AMM communautaire, procédure centralisée) ou par les autorités nationales. France : ANSM Délivrée pour 5 ans, puis nécessité de renouvellement Toute modification doit être préalablement autorisée variations de type I (mineures) variations de type II (importantes)

4 Contenu et format du dossier de demande d'amm Défini par la réglementation et l'avis aux Demandeurs (Notice to Applicants) Partie I du Partie II Partie III Partie IV renseignements administratifs résumé scientifique (rapports d'experts) proposition de RCP (résumé des caractéristiques produit) dossier pharmaceutique données de toxicologie études précliniques données cliniques Lignes directrices (ICH, CHMP) Dossiers abrégés : médicaments génériques

5 Qualité et bioéquivalence Deux points clefs du dossier d AMM de générique Autorités compétentes : EMA, ANSM Dossier allégé : dérogation au dossier complet justifié par l état des connaissances Dossier d AMM allégé - Module 1 : Renseignements d ordre administratif - Module 2 : Résumé du dossier - Module 3 : Qualité pharmaceutique - Module 4 : Rapports pré cliniques - Module 5 : Études cliniques >> Bioéquivalence

6 Définition du médicament générique (art L du CSP) Équivalence pharmaceutique Même composition qualitative et quantitative en principes actifs, mais les excipients peuvent être différents Même forme pharmaceutique Même(s) indications Bioéquivalence avec la spécialité de référence Spécialité de référence : AMM délivrée au vu d'un dossier comportant l'ensemble des données nécessaires et suffisantes à elles seules pour son évaluation

7 Définition du médicament générique Sels, esters, éthers, isomères, mélanges d'isomères, complexes ou dérivés d'un principe actif sont regardés comme ayant la même composition qualitative en principe actif, sauf s'ils présentent des propriétés sensiblement différentes au regard de la sécurité ou de l'efficacité. Différentes formes pharmaceutiques orales à libération immédiate sont considérées comme une même forme pharmaceutique

8 Bioequivalence Equivalent Pharmaceutiques Reference Differences Possibles Taille des particules,.. Excipients Process de fabrication Equipement Taille de l usine Taille du lot. Test Bioequivalence Documentée = Equivalence Therapeutique

9 Bioequivalence Un equivalent pharmaceutique n implique pas nécessairement une equivalence therapeutique : - difference excipients - Difference process de fabrication - autres Performance du médicament?

10 Définition de la bioéquivalence (BE) La bioéquivalence avec la spécialité de référence est à démontrer : - Bioéquivalence : équivalence des biodisponibilités - Biodisponibilité : vitesse et intensité de l absorption dans l organisme, à partir d une forme pharmaceutique, du principe actif ou de sa fraction thérapeutique destiné à devenir disponible au niveau des sites d action

11 Pourquoi des études de BE Aucune étude clinique sur des patients n est nécessaire avec les génériques pour déterminer l efficacité et la tolérance. Si la BE est démontrée, l efficacité et la tolérance peuvent etre extrapolées à partir du princeps

12 Comment mesurer la biodisponibilité?

13 Comment mesurer la biodisponibilité? F = Dose IV x AUC orale Dose orale x AUC IV Voie IV: F=100% Varie de 0 à 1 ou 0 à 100 % Biodisponibilté ABSOLUE : comparaison d une forme extravasculaire à la voie IV Biodisponibilté relative : comparaison de la biodisponibilité d un même principe actif sous deux formes différentes ou du même principe actif commercialisé par un autre laboratoire (ex.: génériques: bioéquivalence, forme de référence au dénominateur) 13

14 Les limites de l équivalence Pour prouver l équivalence thérapeutique, il faut démontrer que les véhicules permettent de délivrer dans la circulation la même quantité de principe actif à la même cinétique de libération du principe actif (Tmax, Cmax) L intervalle de confiance à 90% doit couvrir à % les valeurs pharmacocinétiques évaluées (en comparaison au princeps).

15 La bioéquivalence Des patients peuvent sortir des limites %, mais ceci est aussi applicable au médicament de référence La forme orale peut-être de forme pharmaceutique différente (ex. comprimé vs gélule) Il peut aussi s agir : - de la forme physique (taille du comprimé), - d excipients différents (goût, allergie ) Avec un impact possible sur l observance et risque possible d erreur de prise, notamment chez les personnes les plus agées.

16 Médicaments génériques Influence du sel choisi Si la bioéquivalence a été démontrée, le choix du sel n a aucune influence clinique (mais parfois sur la tolérance) Influence de la formulation Si la bioéquivalence a été démontrée, la formulation galénique n a aucune influence clinique

17 Méthodologie Considerations de base: Minimiser la variabilité non attributable aux formulations minimiser biais but: comparer la performance de 2 formulations

18 Méthodologie Gold standard : single dose, 2 périodes, Avec crossover Voluntaires sains Reference (comparateur)/ Test (generique)

19 Méthodologie 1 seule dose, 2 périodes +/- alimentation controlée Alternatives Single-dose, en parallele, + aliments (Longue T1/2) Single-dose, répétée (médicaments à grande variabilité) Multiple-dose, crossover, + aliments (moins Sensibles, cinetique non-lineaire)

20 Study Designs Durée de la période de washout pour les cross-over design - Doit être approximatement > 5 fois la T1/2 appparente dans le plasma - Doit etre ajustée pour les médicament à PK + complexe

21 Médicaments génériques Questions soulevés 1- Allergie au générique 2- Médicaments à faible marge thérapeutique 3- Acceptation et compréhension du patient 4- Risque d erreur 5- Mise en péril de la recherche

22 Allergie Les excipients peuvent différer entre l original et le générique, ce qui peut conduire à des différences de tolérance individuelle Ce point peut être, selon les individus, soit à l avantage de l original, soit du générique S il n y a pas d antécédent allergique connu, il n y a aucune limitation à utiliser des génériques

23 Faible marge thérapeutique* S il s agit d un début de traitement, il n y a aucune limitation à utiliser des génériques (suivi thérapeutique standard) Eviter les changements [princeps > génériques], [génériques > princeps] et entre génériques S il s agit d une substitution en cours de traitement, il faut simplement effectuer un suivi thérapeutique rapproché pendant la période de transition Le risque lié à cette faible marge thérapeutique est considéré au moment de l évaluation du dossier d AMM du générique * antiépileptiques, lévothyroxine, dispositifs transdermiques à base de fentanyl

24 Acceptation, compréhension, adhérence - Le patient doit adhérer à l idée de la substitution pour garantir une bonne observance - Il doit être capable de gérer le changement pour garantir sa sécurité - Si le patient est bien informé a bien compris les équivalences entre traitements, il n y a aucune limitation à utiliser des génériques - Attention toutefois lors de présentations différentes de médicaments génériques (risque d erreur)

25 Risques d erreurs La multiplication des génériques augmente la diversité des médicaments disponibles sur le marché Cela nécessite de la part des professionnels de la santé une bonne compréhension des équivalences pour limiter les risques d erreurs Rôles partagés du prescripteur et du pharmacien

26 Les médicaments biosimilaires Un médicament biologique est une substance qui est produite à partir d une cellule ou d un organisme vivant ou dérivée de ceuxci. Ex. insuline, érythropoïétine, facteurs de croissance, interféron Un médicament biosimilaire est similaire à un médicament biologique de référence qui a déjà été autorisé. En raison de la variabilité biologique de ces sources de production, certaines différences de fabrication peuvent impacter les propriétés cliniques des produits issus de ces processus. L AMM est délivrée sur la base d'une équivalence de résultats thérapeutiques, et non pas uniquement sur la base de la bioéquivalence comme pour les génériques chimiques. Contrairement aux produits génériques, le dossier de demande d AMM nécessite de soumettre des données complètes sur la qualité, la sécurité et l efficacité clinique. La démonstration de la biosimilarité nécessite donc de nouveaux essais précliniques et cliniques.

27 Médicaments génériques Certains génériques sont strictement identiques car ils sortent de la même usine Parexat (Spirig) = Deroxat (GSK) Zolpidem (Winthrop) = Stilnox (Sanofi) Amiodarone (Winthrop) = Cordarone (Sanofi) Le principe actif des certains génériques provient de la même usine chimique que l original

28 Concentration (ng/ml) Bioequivalence Time (hours) Test/Generic Reference/Brand