Les différents systèmes de circulation des fluides

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1 Les différents systèmes de circulation des fluides Système sanguin veineux et artériel (sang) Globules rouges Globules blancs Système immunitaire (lymphe) Globules blancs Ces deux systèmes communiquent entre eux.

2 Ganglions Organes amygdales ganglion thymus coeur rate réseau lymphatique moelle osseuse

3 Schéma d une cellule MEMBRANE RECEPTEURS NOYAU PROGRAMME ADN CHROMOSOMES CYTOPLASME VIRUS

4 Les Cellules du Système Immunitaire Les macrophages et les cellules dendritiques Les cellules (ou lymphocytes) T T4 (ou CD4) T8 (ou CD8) Les cellules (ou lymphocytes) B

5 Antigène (bactérie, parasite, virus ) cellule dendritique macrophage Cellule infectée CD8 CD4 Réponse cellulaire immédiate Réponse humorale différée B Anticorps spécifique

6 cellule dendritique macrophage VIH Antigène = VIH CD8 Cellule infectée CD4 B Anticorps spécifique du VIH

7 cellule dendritique macrophage Cellule infectée CD8 CD4 Récepteur CD4 Co-récepteur B Anticorps Mort des CD4 spécifiques du VIH

8 Histoire naturelle de l infection à VIH Contamination Primo-infection Contrôle par le système immunitaire Perte progressive des lymphocytes CD4 Phase asymptomatique Débordement du système immunitaire Phase SIDA 3 à 8 semaines Jusqu à 12 ans 2 à 4 ans

9 La réplication virale est intense 10 Milliards de virus fabriqués par jour 10 Milliards de virus que le système immunitaire devrait éliminer par jour Un cycle viral = 24h LE VIRUS NE DORT PAS!

10 Pourquoi y a-t-il progression vers la maladie? le virus se réplique et devient de plus en plus pathogène VIRUS IMMUNITE le système immunitaire perd sa capacité à réagir contre le VIH perte des CD4 anti-vih désorganisation du système immunitaire VIRUS IMMUNITE

11 Quand modifier l histoire naturelle de l infection à VIH avec un traitement? Charge virale CD4 Primo-infection Phase asymptomatique Phase SIDA Contamination

12 Ex : modifier l histoire naturelle de l infection au stade SIDA Charge virale CD4 Primo-infection Phase asymptomatique Phase SIDA Contamination

13 Organisation de la particule virale

14 Le cycle de réplication du VIH

15 1 ère étape : l entrée du VIH dans la cellule 1 Inhibiteur de co-récepteur Inhibiteur de fusion

16 Inhibiteurs de la 1ère étape Inhibiteur de la fixation au co-récepteur Maraviroc (AMM européenne) Inhibiteur de la fusion Fuzeon (T20)

17 2 ème étape : la transcription inverse 2 RT

18 Inhibiteurs de la 2ème étape : Inhibiteurs de la Reverse Transcriptase (RT) inhibiteurs nucléosidiques INRT ou «nucs» Formes simples Rétrovir (AZT, 1987) Epivir Emtriva Videx Zérit Ziagen Formes combinées Kivexa (Ziagen+Epivir) Combivir (Rétrovir+Epivir) Trizivir (Rétrovir+Epivir+Ziagen) Truvada (Emtriva+Viread) inhibiteurs non nucléosidiques INNRT«nonnucs» Viramune Sustiva En cours d autorisation Atripla (Truvada + sustiva) inhibiteurs nucléotidiques INtRT Viread

19 3 ème étape : l intégration du virus dans l ADN cellulaire 3

20 Inhibiteurs de la 3ème étape : intégration Inhibiteurs de l intégrase Isenstress (disponible en ATU)

21 4 ème étape : la synthèse de nouveaux virus 4

22 5 ème étape : la sortie des nouveaux virus 5 Protease

23 Inhibiteurs de la 5ème étape : maturation de la particule virale Inhibiteurs de la protéase (depuis 1996) Norvir Crixivan Invirase/Fortovase Kalétra Reyataz Aptivus Prezista Telzir (Viracept : interrompu en juin 2007)

24 Contexte thérapeutique Avant 1996: vivre avec le VIH et avec le SIDA Depuis l arrivée des trithérapies : vivre avec le VIH et avec les traitements bénéfice thérapeutique l espérance de vie est comparable à celle de la population générale si les lymphocytes CD4 sont maintenus au dessus de 500/mm 3 impact très variable sur le quotidien des personnes

25 Les personnes traitées en France 80 % des patients suivis sont sous traitement 65 % des patients traités sont en succès virologique et immunologique prolongé CD4 > 200 / mm3 CV < 500 copies/ml 35 % des patients traités ont une charge virale détectable Adhésion insuffisante au traitement Résistance Problèmes pharmacologiques 4 % des patients sont en échec thérapeutique sévère La moitié des patients ayant une indication de traitement ne sont vus qu à un stade avancé (CD4 < 200/mm3 ou SIDA). Souvent des migrants et des personnes en situation de précarité.

26 Recommandations pour l initiation d un traitement Recommandations établies tous les deux ans par un collectif d experts. A côté des différentes spécialités médicales, présence des associations de patients dans le groupe d experts et dans les groupes de travail. Dernier en date : rapport Yéni 2006 Quand le patient est prêt!!!

27 Quand proposer un traitement anti-rétroviral? Recommandé dans tous les cas quand lymphocytes CD4 < 200/mm 3 ou patients symptomatiques. Traitement des maladies opportunistes. Envisager la mise au traitement dès que la valeur plancher de 350 CD4/mm3 est atteinte. La valeur de la charge virale plasmatique doit être prise en compte quand elle est > copies/ml quand les CD4 sont entre 200 et 350/mm3. L évolution des valeurs de la CV et des CD4 doit être prise en compte. Une décision ne doit être prise que sur 2 examens successifs. Lymphocytes CD4 > 350/ mm 3 Non recommandé sauf cas particuliers.

28 Les antirétroviraux 4 familles de molécules Les inhibiteurs d entrée et de fusion Les inhibiteurs de la Reverse Transcriptase Les inhibiteurs de l Intégrase Les inhibiteurs de la Protéase

29 La mise sur le marché des médicaments Découverte dans le tube à essai Administration à l animal Phase I, premières administrations chez l homme (quelques dizaines de patients) Phase II, on cherche la dose la plus efficace et la mieux tolérée (une centaine de patients) Phase III, on compare le nouveau médicament au traitement de référence (un millier de patients)

30 Plan de développement Production industrielle Préclinique Phase I Phase II Phase III AMM

31 Médicaments: quelle disponibilité? AMM Autorisation de Mise sur le Marché (EMEA et Afssaps) ATU Autorisation Temporaire d Utilisation, accordée par l Afssaps ATU nominative fin des phases II ATU de cohorte en cours des phases III

32 Plan de développement Production industrielle Préclinique Phase I Phase II ATU nominative Phase III ATU de cohorte AMM

33 De la conception à la commercialisation des molécules nos revendications Essais in vitro Essais chez l animal Phase I/II chez l homme Phase III / Phase IIIb Autorisation temporaire d utilisation (ATU) nominative ou de cohorte Autorisation de mise sur le marché (AMM) Phase IV ou études de cohorte

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36 Quel traitement proposer? OBJECTIF PRINCIPAL: Obtenir et maintenir, une charge virale plasmatique indétectable et des lymphocytes T CD4 au dessus de 500/mm 3. Au moins une TRIthérapie: 2INRT et un IP, 2INRT et un INNRT, 3 INRT UN TRAITEMENT SIMPLE! Pour les patients avec des CD4< 200, IP recommandé, voir 2IP Pas de bithérapie! LE CHOIX DU PREMIER TRAITEMENT EST ESSENTIEL!

37 Les limites des traitements actuels Les traitements ne fonctionnent pas pour tous L échappement / non réponse 65% de patients bien contrôlés 35% «intermédiaires» 4% en échec sévère La toxicité des traitements L absence de guérison

38 Le virus mute... le virus mute à chaque cycle de réplication les mutants ne sont sélectionnés que si ils trouvent un avantage réplicatif par rapport à un virus non mutant virus sauvage mutant 1 mutant 2 mutant 3

39 Que deviennent les virus mutants? mutant 1 Mutant 1 apparait naturellement pas viables donc disparaissent au profit du virus sauvage mutant 2 Mutant 2 apparait naturellement viables permettent au virus de rentrer dans de plus en plus de lymphocytes CD4 sera retenu à terme

40 Que deviennent les virus mutants? mutant 3 Mutant 3 peut survenir si persistance de la réplication virale présence d une pression de sélection due à un traitement non optimal Il s agit d un mutant de résistance à un traitement Deviendra majoritaire PAS DE MUTATION SI PAS DE REPLICATION!

41 Probabilité de résistance L échappement viral est lié à un traitement sub-optimal Pas de traitement Pas de résistance Traitement sub-optimal Risque élevé de résistance Traitement optimal Pas de résistance Risque individuel Efficacité du traitement Risque de santé publique

42 L échec virologique corrèle à la non -observance D après Paterson et al., % ECHEC >95% <70% % OBSERVANCE

43 Que sait-on de l observance? La majorité des patients ne sont pas toujours observants à 100% : l observance évolue avec le temps L observance n est pas prédictible avant un traitement Le vécu des traitements est le principal facteur explicatif de l observance L intervention peut améliorer l observance

44 Facteurs associés à l efficacité des multithérapies Bonne observance +++ Ne pas avoir déjà été traité par des ARV Absence d interactions médicamenteuses défavorables Ex : personnes en substitution CD4 élevés à l initiation du traitement (>350) CV basse à l initiation du traitement (< ) Autres (bio-disponibilité des médicaments) TOUJOURS VERIFIER OBSERVANCE ET PARFOIS DOSAGE APRES INITIATION (bio-disponibilité)

45 Concentration des ARV dans le sang Interactions des médicaments dans le sang Anti-rétroviraux + médicament Z Niveau minimum de toxicité du médicament Prise des anti-rétroviraux seuls Anti-rétroviraux + médicament Y Niveau minimum d efficacité du médicament Temps

46 Les besoins Des molécules de sauvetage pour les patients en échec sévère nouvelles molécules nouvelles classes nouvelles cibles Des stratégies thérapeutiques nouvelles pour les autres moins de toxicité guérison arrêt des traitements

47 Le futur de la prise en charge Souci de stratégies à long terme en tenant compte de l absence d éradication virale, des problèmes d observance et de tolérance Immunothérapies non spécifiques (augmenter tous les CD4) spécifiques (restaurer les CD4 spécifiques du VIH) Interruptions thérapeutiques sauvetage Et la vaccination?

48 Les limites des traitements actuels Les traitements ne fonctionnent pas pour tous La toxicité des traitements Avant les multithérapies: vivre avec le VIH/SIDA au temps des multithérapies : vivre avec le VIH et le traitement L absence de guérison

49 Difficultés des traitements Pour les personnes en succès Effets indésirables Qualité de vie (affective et sociale) Contraintes des prises Absence de guérison Pour les personnes en échappement Maladie Risque de décès, surtout si échec sévère

50 Effets indésirables Effets indésirables tangibles à court terme et à long terme Symptômes ressentis par les patients Effets indésirables négligés (fatigue, troubles osseux, sexuels, accidents cardio-vasculaires) Peu de solutions thérapeutiques actuelles Peu de prise en compte médicale. Rôle des associations de soutien.

51 Fréquence et évolution des symptômes ressentis 94% des patients montrent au moins un symptôme à un mois fatigue : 63% diarrhées : 51% nausées : 46% ballonnements : 43% Le nombre d effets déclarés baisse significativement entre 1 et 4 mois.

52 % n=277 modification aspect physique Amaigrissement jambes Amaigrissement joues Amaigrissement fesses Amaigrissement bras Augmentation ventre Augmentation veines Augmentation poitrine Bosse nuque 76% des patients déclarent au moins un symptôme lié aux lipodystrophies au bout de 20 mois de traitement

53 Contraintes des prises schémas horaires complexes - Tendance à la simplification routinisation impact sur la vie quotidienne approvisionnement en médicaments renvoi permanent à la maladie

54 Raisons associées à une médiocre qualité de vie Vie affective, vie sexuelle impact des effets indésirables absence de prise en compte par le corps médical impact sur les prises de risque Vie quotidienne impact sur la vie sociale Impact sur la vie professionnelle

55 Les revendications sur la qualité de vie (1) Au niveau de la recherche des essais après mise sur le marché (phase IV) qui prennent en compte la QDV dans leurs objectifs la bonne qualité de vie ne se résume pas à des traitements en 1 prise par jour! de vraies études observationnelles pour étudier les effets indésirables (pas des pubs déguisées) des recherches pour comprendre et traiter les effets indésirables

56 Les revendications sur la QDV (2) Au niveau des prescripteurs Prise en compte des effets perçus et négligés Au niveau de l acceptation par la société prise en charge de la lipoatrophie, des lipodystrophies (stigmates) prise en charge des médicaments pour la prévention et le soin des effets indésirables de l écoute active de la solidarité

57 Les revendications sur la QDV (3) Ne pas oublier les patients en échappement ou en échec sévère Développement coordonné de plusieurs nouvelles molécules Mise à disposition accélérée pour les patients qui en ont le plus besoin

58 Les limites des traitements actuels Les traitements ne fonctionnent pas pour tous L échappement / non réponse 65% de patients bien contrôlés 35% «intermédiaires» 4% en échec sévère La toxicité des traitements L absence de guérison

59 Pourquoi les multithérapies ne guérissent pas? Le virus peut subsister et se répliquer faiblement dans des sanctuaires. L échec thérapeutique

60 Réservoirs / Sanctuaires Une charge virale plasmatique indétectable ne signifie pas la non présence du virus dans l organisme. Le virus persiste dans l organisme même en présence d un traitement optimal. On parle alors de réplication virale persistante résiduelle. Le virus est localisé dans des réservoirs (ou sanctuaires) Ex : ganglions du système immunitaire, sperme La présence de cette réplication résiduelle dans les réservoirs, contrôlée par les ARV, n est pas prédictive du succès ou de l échec des traitements. Les médicaments pénétrant ces sanctuaires ne sont pas d actualité

61 Pourquoi les multithérapies ne guérissent pas? Le virus peut subsister et se répliquer faiblement dans des sanctuaires. L échec thérapeutique Echec virologique Echec immunologique Echec immuno-virologique Echec clinique

62 Echec virologique Evaluer la durée et l intensité Evaluer l observance Evaluer l histoire thérapeutique Evaluer la résistance Evaluer les concentrations plasmatiques

63 Echec immunologique L immunité spécifique contre le VIH n est pas rétablie malgré une réponse immunitaire efficace : vaccin thérapeutique?

64 Des nouvelles stratégies Interruptions thérapeutiques En échec virologique perte des mutations pour initialiser un autre traitement efficace En succès virologique sur un désir ou une demande de la personne, négocié avec le prescripteur pour réduire l exposition aux molécules Les interruptions «sauvages» (du fait du patient)

65 Dépistage : le contexte français Un dépistage institutionnel par les collectivités locales (CIDAG), l hôpital et les laboratoires de ville (avec une prescription du médecin) Une grande proportion de personnes dépistées trop tardivement, en particulier chez les migrants Le système de dépistage actuel n entraîne pas une obligation de soins Contre-exemple : dépistage de la syphillis qui entraîne une obligation de soins Le dépistage est volontaire et éclairé, à l initiative des personnes ou sur propositions «systématiques»

66 Caractéristiques actuelles du dépistage Acte médical (il s agit d un diagnostic) Dépistage ni systématique, ni obligatoire sauf dons de sang, organes etc Légalement, consentement et information avant et après le test Dépistage systématiquement proposé: Examen prénatal Incarcération Autres : interventions chirurgicales

67 La démarche de dépistage en fonction de l évolution de l infection Contamination Primo-infection Phase asymptomatique Phase SIDA Risque 1/20 à 1/50 Risque 1/1000 à 1/10000 Risque 1/200 Diagnostic précoce Diagnostic de routine Diagnostic tardif

68 Les marqueurs du diagnostic de l infection à VIH Ag p24 AC CV 7 jours = fenêtre virologique 21 jours = fenêtre sérologique 7 jours fenêtre virologique

69 Les tests de dépistage actuels Les tests directs : tests de 1ère intention devant une suspicion de primo-infection Mesure de la charge virale (CV) Mesure de l antigénémie p24 (Ag p24) Ce ne sont pas des tests de routine ni de dépistage Fenêtre virologique Les tests indirects : tests de 1ère intention pour des risques antérieurs Détection des anticorps (AC) = test ELISA C est le test de routine et de dépistage : - très sensible, fiable, très facile à faire, peu onéreux - doit être effectué par 2 ELISAs de marques différentes - tout ELISA positif doit être confirmé par Western Blot - fenêtre sérologique

70 Les symptômes d une primo-infection Plus de la moitié des personnes contaminées par le VIH ont des symptômes qui apparaissent 1 à 8 semaines après la contamination : Syndrome grippal : fièvre, ganglions au cou, sous les bras, fatigue, courbatures, douleurs musculaires, maux de tête Boutons ou plaques rouges sur le torse, le cou Petites plaies ou irritations sur le sexe, l anus, la bouche Ces symptômes diminuent puis disparaissent Mais on peut aussi n avoir aucun symptôme du tout, ou ne pas les percevoir, après une contamination.

71 Indication devant une suspicion de primo-infection Tests sérologiques : pas les mieux adaptés Elisa douteux ou négatif Western blot incomplet Tests virologiques : les plus adaptés Antigénémie p24 positive (de 16 à 26j) Charge virale positive (à partir de 7-12j)

72 Récapitulatif après un risque 0-48h maximum: traitement d urgence! COREVIH (ex CISIH) ou Urgences 48h à 1 mois : tests sérologiques et virologiques (CIDAG, hôpital, laboratoire de ville) Après 2 mois : tests sérologiques de routine Le diagnostic de non-infection ne se pose que par la sérologie à deux mois

73 Discordance entre tests sérologiques et virologiques Anticorps + Virus + Personne Infectée par le VIH - Nouveau-né non infecté né de mère séro+ - Primo-infection Personne non-infectée

74 Les limites de l offre de dépistage L offre n a pas évolué depuis Elle ne répond plus forcément aux demandes et besoins des personnes les plus concernées (Gays, Migrants). Les freins au dépistage À la fois d ordre technique horaires d ouverture des CIDAG et des services hospitaliers, éloignement géographique À la fois dans le vécu du dépistage Incohérence du discours face au délai pour le dépistage Attitude des équipes lors des démarches de dépistage à répétition Délai du rendu des résultats trop long et donc anxiogène

75 Elargissements envisagés de l offre de dépistage Améliorer l existant Assouplir le dispositif Dépistage hors les murs des CIDAG et des hôpitaux Adaptation des horaires d ouverture (soirée, week end ) Améliorer les délais de rendu des résultats Partenariat avec les associations (démarche communautaire)

76 Elargissements envisagés de l offre de dépistage Innover Expérimenter les tests de dépistage rapides A l initiative des associations : promouvoir une démarche communautaire Modalités : En partenariat au sein des CIDAG Dans nos locaux ou dans des lieux communautaires