Les marqueurs tumoraux. Dr Abaza Hajer : Service de biologie Clinique Institut Salah Azaiz

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1 Les marqueurs tumoraux Dr Abaza Hajer : Service de biologie Clinique Institut Salah Azaiz

2 Introduction généralités sur le cancer

3 Epidémiologie des cancers Première cause de mortalité pour l homme depuis 1989 Deuxième cause de mortalité chez la femme Responsable de 28% des décès 1 décès sur trois chez l homme 1 décès sur cinq chez la femme Au total, on estime que: 1 personne / 2 sera touchée par le cancer 1 personne / 4 va en mourir..

4 Epidémiologie des cancers Les 10 cancers les plus fréquents: Chez l homme Chez la femme Prostate Sein Poumon Colon-Rectum Colon-Rectum Utérus (corps) Bouche-Pharynx Poumon Vessie Ovaire LMNH LMNH Rein Mélanome-Peau Foie Utérus (col) Estomac Rein Larynx Thyroïde

5 Epidémiologie des cancers Chez l homme: importance des cancers liés au tabac et à l alcool Au total, incidence des cancers chez l homme > la femme Variations selon: L âge La répartition géographique

6 Les cellules malignes La cellule cancéreuse perd progressivement les capacités de régulation inhérentes aux cellules normales Elle devient «immortelle» et se multiplie de façon anarchique Elle donne une lignée cancéreuse appelée clone Elle présente une instabilité génétique qui est à l origine d une hétérogénéité tumorale phénotypique et génotypique

7 Chronologie de l évolution tumorale (1) C est un élément essentiel à l élaboration de toutes les stratégies thérapeutiques La croissance tumorale est généralement de type exponentiel: temps de doublement constant Le temps de doublement (Td) est la mesure la plus objective de la vitesse de croissance d une tumeur Le Td tumoral moyen est de 2 mois, avec des extrêmes allant de moins d une semaine à plusieurs années

8 Les marqueurs tumoraux sériques

9 Marqueurs tumoraux plasmatiques Un marqueur tumoral est une molécule exprimée par une tumeur et libérée dans un liquide de l organisme (sang, urine, liquide d ascite, LCR ) où sa concentration peut être mesurée. La présence de cette molécule, détectée par différentes approches, va servir d indicateur, de «marqueur» de la tumeur cancéreuse. Ils sont connus depuis 15 à 25 ans. Domaine en constante évolution.

10 Marqueurs tumoraux plasmatiques (2) Origines: Reprise de synthèse normalement réprimée après la naissance Nécrose cellulaire Sécrétion inappropriée d hormones ou d immunoglobulines Protéines onco-induites Relargage d enzymes ou de composants cellulaires dans la circulation

11 Marqueurs tumoraux plasmatiques (3) Nature: Marqueurs sécrétés par les tumeurs Hormones ou dérivés: hcg dimère et sous unité β libre, calcitonine, catécholamines Enzymes (NSE), autres (PSA) Antigènes de différenciation : CA 15.3, CA 19.9, CA 125, CA 72.4 (CA: Carbohydrates Antigènes). Immunoglobulines monoclonales Antigènes oncofoetaux: AFP, ACE Marqueurs témoins de l envahissement tumoral Ferritine, thyroglobuline, β2 microglobuline

12 Marqueurs tumoraux plasmatiques (4) Un marqueur tumoral idéal: Libéré dans un liquide biologique facilement accessible (sérum par exemple) Sensible, spécifique Permettrait de localiser la tumeur, prévoir son extension Evaluer l efficacité thérapeutique Surveiller les populations à risque Son dosage devrait être fiable, sensible, facile à mettre en œuvre, rapide et peu onéreux

13 Marqueurs tumoraux plasmatiques (5) Description théorique: ça n existe pas!!!! En général pas de spécificité d organe Un même marqueur peut être exprimé par différents types de cancers En général pas de spécificité tumorale L expression tumorale n est pas systématique Il n existe pas de marqueurs pour tous les cancers Le taux sanguin peut être influencé par beaucoup d éléments indépendants de la pathologie tumorale bien connaître les limites

14 Marqueurs tumoraux plasmatiques (6) Un marqueur tumoral n est pas une constante biologique «traditionnelle» Interprétation à partir de la notion de seuil de décision Sensibilité: probabilité que le test soit + dans la maladie Spécificité: probabilité que le test soit chez les sujets sains VPP: probabilité qu un sujet a de présenter la maladie si le résultat du test est positif VPN: probabilité qu un sujet a de ne pas présenter la maladie si le résultat du test est négatif

15 Marqueurs tumoraux plasmatiques (7) Seuil décisionnel: compromis entre sensibilité et spécificité Il varie avec: Les techniques de dosage Les circonstances physiologiques (âge ) La situation clinique: Diagnostic Pronostic Suivi

16 Marqueurs tumoraux plasmatiques Le dosage des marqueurs tumoraux s inscrit dans une démarche globale de diagnostic (bilan clinique, radiologique, endoscopique, histologique, biologique): la prise en charge du cancer est multidisciplinaire Eviter de doser plusieurs marqueurs. Lors du diagnostic: rechercher les principaux marqueurs pouvant être libérés identifier le marqueur le plus sensible et le mieux corrélé au type histologique retenu pour la surveillance

17 Indications et prescription des dosages des marqueurs tumoraux (MT) dans la pathologie tumorale

18 Dépistage On ne peut utiliser les marqueurs tumoraux dans la population générale asymptomatique pour le dépistage sauf. Cancer médullaire de la thyroïde (forme familiale): calcitonine Cancer de l ovaire dans les familles à risque : CA 125 Carcinome hépatocellulaire (porteurs chroniques VHB, VHC): AFP Cancer de la prostate: PSA

19 Aide au diagnostic Chez des malades symptomatiques Cancer de la thyroïde: calcitonine Tumeurs germinales et trophoblastiques: hcg dimère et sous unités β libres Hépatocarcinome: AFP Dans des situations évocatrices de cancers Amaigrissement, anorexie: ACE, CA19-9 Douleurs osseuses: CA 15-3, PSA Atteinte hépatique: AFP, ACE A la recherche d un néo primitif

20 Mais. Il est totalement inutile de faire une batterie de différents marqueurs tumoraux La prescription doit être guidée par la clinique et le type histologique de la tumeur Le marqueur s intègre dans un faisceau d arguments cliniques, histologiques, radiologiques,

21 Suivi cinétique des MT (1) Lors du bilan initial valeur initiale, de «référence» Le suivi, ensuite, de la variation du marqueur sera un des éléments d appréciation de l efficacité du traitement et de l évolution de la maladie Valeur pronostique possible Peut être un élément de choix de la stratégie thérapeutique

22 Suivi cinétique des MT (2) Suivi thérapeutique Abandon de la référence aux valeurs seuil Profil évolutif du marqueur Intégration des données cliniques et thérapeutiques Paramètres cinétiques: Temps de demi-vie (T1/2): efficacité thérapeutique Taux minimal (nadir): maladie résiduelle

23 Suivi cinétique des MT (3) Temps de ½ vie apparente = temps nécessaire au marqueur pour diminuer de moitié (dépend de la nature du traitement et de la sensibilité de la tumeur) indicateur d efficacité thérapeutique Nadir = concentration du marqueur la plus faible mesurée après l institution du traitement indicateur de la maladie résiduelle

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25 Suivi cinétique des MT (5) Détection des récidives Une ré-ascension du marqueur, confirmée sur plusieurs dosages (au moins 3) et exponentielle après une phase de rémission signe une récidive Temps de doublement : renseigne sur l agressivité et la nature de la récidive «lead time» (avance au diagnostic de récidive): = délai d élévation du marqueur précédant les signes cliniques ou radiologiques de récidive

26 Suivi cinétique des marqueurs tumoraux

27 Interprétation des résultats des marqueurs tumoraux

28 Interprétation des résultats des MT (1) Toujours interpréter le résultat avec les données cliniques, radiologiques, etc Attention au moment du prélèvement Juste après une chimiothérapie ou un intervention chirurgicale: effet «pointe», augmentation transitoire par cytolyse tumorale ex PSA après toucher rectal, cystoscopie, sondage vésical ex Thyroglobuline après palpation de la thyroïde

29 Interprétation des résultats des MT (4) Élévations non spécifiques Tumeur bénigne de l organe considéré Diminution du catabolisme Insuffisances hépatiques ou rénales Pathologies inflammatoires et/ou infectieuses de l organe considéré Épanchements +++: pleural, ascite, péritonéal, péricardique Causes propres à chaque marqueur

30 Prélèvement et dosage

31 Dosage Grande variabilité structurelle entre les tumeurs: difficultés de dosage des marqueurs et réactivité variable selon les techniques Grandes disparités inter-techniques suivi par la même technique et le même laboratoire Dosages chers Obligation de conserver une fraction de sérum congelé pendant un an

32 Le prélèvement Sang (urines, LCR, liquides ) Tube sec Attention au moment du prélèvement: Chimiothérapie Intervention chirurgicale (ne pas prélever juste après) PSA et toucher rectal

33 Variable selon Rythme des prélèvements la tumeur le traitement la demi-vie du marqueur Variable selon le contexte: surveillance thérapeutique simple phase de rémission phase de récidive Lors de chimiothérapie: au minimum avant chaque cure

34 Cancers gynécologiques

35 Cancer du sein CA 15.3 seuil: 25 Uarb/ml Valeur initiale: facteur pronostique Suivi: dépistage des récidives et surveillance thérapeutique Marqueur associé: ACE Élévations non spécifiques Pathologies bénignes (sein, foie) Pathologies cancéreuses: ovaires, poumon, utérus, colon, rectum (métastases)

36 Cancer de l ovaire Tumeurs séreuses (les plus fréquentes) CA 125 seuil: 35 U/ml ( ou OVCA) Valeur initiale suivi: détection des récidives Marqueurs associés: CA 19.9, ACE Élévations non spécifiques Pathologies inflammatoires des séreuses (taux très élevés): ascites, épanchements pleuraux, péritonites Pathologies cancéreuses: autres cancers gynéco, pancréas, foie, poumon.

37 Cancer de l ovaire Tumeurs germinales hcg totale + sous unité β libre, AFP Tumeurs mucineuses CA 19.9

38 Autres cancers gynécologiques Cancer de l endomètre CA 125, CA 19.9, CA 15.3 Cancer du col de l utérus Cyfra 21.1 (ACE, CA19.9) Cancer du placenta hcg totale + sous unité β libre

39 Cancers bronchopulmonaires

40 Cancers à petites cellules Hormones: ex: ADH, ACTH NSE (seuil: 12.5 ng/ml) Surveillance thérapeutique et suivi Marqueurs associés: ACE Élévations non spécifiques Pathologies pulmonaires Tumeurs neuroendocrines: neuroblastome, phéochromocytome, insulinome

41 Cancers non à petites cellules (1) cancers épidermoïdes Cyfra 21.1 (seuil: 3.3 ng/ml) Facteur pronostique Surveillance thérapeutique et suivi Marqueurs associés: ACE Élévations non spécifiques Pathologies pulmonaires, digestives, insuffisances rénales. Pathologies cancéreuses: col utérin, ORL vessie, poumon (à petites cellules)

42 Cancers digestifs

43 Cancers colo-rectaux ACE (seuil: 3.4 ng/ml) (seuil: 4.3 ng/ml pour les fumeurs) Facteur pronostique Surveillance thérapeutique et suivi Élévations non spécifiques Variations physiologiques: sexe, âge, grossesse, tabagisme Pathologies intestinales, digestives (pancréas, foie ) pulmonaires. Pathologies cancéreuses: sein, ovaire, poumon, thyroïde

44 Hépatocarcinomes AFP (seuil: 5.8 UI/ml) Dépistage, diagnostic Facteur pronostique Suivi Élévations non spécifiques Pathologies hépatiques: hépatites (aiguës, chroniques, cirrhoses. Marqueur de dépistage de la trisomie 21 et de la non fermeture du tube neural (2ème trimestre de la grossesse) Pathologies cancéreuses: métastases hépatiques, tumeurs testiculaires germinales non séminomateuses

45 Adénocarcinomes du pancréas CA 19.9 (seuil: 27 U/ml) Facteur pronostique Surveillance thérapeutique et suivi Intérêt dans les liquides de ponction kystique Élévations non spécifiques Pathologies digestives (pancréatites aiguës, cholécystites ), pulmonaires Pathologies cancéreuses: voies biliaires, colon, rectum, estomac (marqueur associé: ACE) Non sécrétion chez les sujets Lewis a- et b-

46 CA 72.4 Adénocarcinomes de l estomac Facteur pronostique Surveillance thérapeutique et suivi Intérêt dans les liquides de ponction kystique Élévations non spécifiques Pathologies digestives bénignes (augmentations rares) Pathologies cancéreuses: autres cancers digestifs (colo-rectaux.) ovaires, col, endomètre, sein (exceptionnel)

47 Cancer de la prostate

48 Cancer de la prostate PSA (seuil: 4 ng/ml, à moduler en fonction de l âge) Marqueur du tissu prostatique, très sensible Dépistage, diagnostic Facteur pronostique Surveillance thérapeutique et suivi Élévations non spécifiques Variations physiologiques (âge) Manipulations prostatiques, manœuvres endourétrales Pathologies prostatiques, rétentions vésicales aiguës

49 Cancer de la prostate (2) Détection à un stade précoce asymptomatique et curable) Hommes de plus de 50 ans et jusqu à 75 ans espérance de vie > 10 ans bénéfice +++ du traitement d un cancer dépisté tôt Hommes à partir de 45 ans si facteurs de risque (familiaux, ethniques..) Toucher rectal (TR) et dosage du PSA: fréquence annuelle Si anomalies biopsies

50 Cancer de la prostate Pour le dépistage et le diagnostic de cancer le dosage du PSA libre et le calcul du ratio PSA libre sur PSA total améliore la spécificité tumorale intérêt pour de faibles augmentations de PSA: Interprétation: entre 2 et 10 ng/ml < 0.10 : suspicion de cancer +++ > 0.25: probabilité de pathologie bénigne +++ entre 0.10 et 0.25: zone «grise»

51 Cancer du testicule

52 Cancer du testicule Tumeurs germinales non séminomateuses AFP, hcg dimère, sous unités β libre de l hcg Tumeurs germinales séminomateuses hcg dimère, sous unités β libre de l hcg Intérêt de ces marqueurs: Diagnostic Facteur pronostique Surveillance thérapeutique et suivi

53 Cancer du testicule Élévations non spécifiques (hcg): Grossesse tumeurs trophoblastiques (môle hydatiforme, choriocarcinome..) carcinome de l ovaire, (pancréas, colon, sein, estomac, vessie)

54 Cancers thyroïdiens

55 Cancers thyroïdiens Cancers différenciés: Thyroglobuline seuil: < 4 UI/ml Excellente valeur prédictive négative Surveillance thérapeutique et suivi Élévations non spécifiques Pathologie thyroïdienne Palpation de la thyroïde Attendre plusieurs jours Cytoponction de nodules

56 Cancers médullaires Cancers thyroïdiens Calcitonine Dépistage, diagnostic Pronostic Surveillance thérapeutique Marqueur associé: ACE Élévations non spécifiques Non tumorales éthylisme, grossesse, thyroïdites, IR, atteintes hépatiques Tumorales sein, prostate, tumeurs neuroendocrines

57 Cancers des tissus lymphoïdes

58 Cancers des tissus lymphoïdes Syndromes lymphoprolifératifs malins: lymphomes, myélome multiple, LLC β2 microglobuline : mg/l Facteur pronostique Surveillance thérapeutique et suivi Élévations non spécifiques Maladies inflammatoires chroniques hépatite virale mononucléose infectieuse insuffisances rénales

59 Conclusions Bien connaître les limites des marqueurs et les utiliser à bon escient Il existe beaucoup d autres marqueurs Nouvelles technologies: cytogénétique, biologie moléculaire, protéomique. émergence de nouveaux outils, très performants, de dépistage et de prise en charge de la pathologie cancéreuse.

60 Cas clinique N 1 Mme D âgée de 65 ans, traitée pour K du sein. Elle a bénéficié il y a 2 ans d une mammectomie droite avec curage ganglionnaire axillaire et radiothérapie. Le taux initial de CA15-3 était de 15U/ml. Maintenant elle consulte pour des lombalgies insupportables, fatigue, amaigrissement et perte d appétit.

61 Quels examens réalisez vous?

62 Un bilan biologique standard Dosage de la CA 15-3 Puis scanner thoraco abdominal Une scintigraphie osseuse

63 A quoi devez vous attendre?

64 Un taux de CA 15-3 augmenté Des signes d hyperfixation au niveau du rachis en rapport avec une dissémination métastatique Une récidive de néoplasie mammaire

65 Apres consultation, elle débute un nouveau traitement. Le taux du CA15-3 est de 170UI/ml

66 Le suivi va être subordonné au dosage du CA le rythme est 3 mois. Apres 6 mois le taux est redescendu à 70UI/ml. Donc la diminution du taux de CA15-3 révèle une bonne réponse au traitement

67 Cas clinique N 2 Mr T âgé de 62 ans sans ATCD vient vous consulter pour la première fois parce qu' il vient de lire un article concernant le dépistage du cancer de la prostate. Il souhaite faire un dosage de PSA. Malgré un examen clinique normal, vous avez répondu à sa demande et vous lui avez prescrit un dosage de PSA.

68 PSA total = 5,5ng/ml CAT?

69 Refaire un autre dosage DE PSA+/- PSA libre et la détermination du rapport / PSA total Refaire le dosage dans le même labo. Apres 48 d abstinence sexuelle Le toucher rectal, l echo prostatique endorectale, les biopsies prostatiques et les prostatites augmentent le PSA