Depression, a chronic disease

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1 Psych. 12/98 XPress 23/04/04 11:58 Page 3886 Mise au point Cet article fait partie d un programme d information d Organon et de Riom Laboratoires-CERM, édité par Help Medical. Approche pharmacologique des échecs aux traitements antidépresseurs Patrick Rogue* La dépression, une maladie chronique qui représente l une des principales causes d incapacité dans le monde, va engendrer des besoins croissants en termes de santé publique dans les années à venir. De nombreux antidépresseurs sont aujourd hui disponibles. Pourtant, ces molécules présentent des limites et de réels inconvénients. Ainsi, les attentes des cliniciens par rapport à de nouveaux produits efficaces et bien tolérés sont vives. Comment satisfaire cette espérance et être innovant aujourd hui dans ce domaine? Une stratégie originale très prometteuse pour développer de nouveaux antidépresseurs plus efficaces et mieux tolérés consiste à antagoniser à la fois les récepteurs α2-noradrénergiques et les récepteurs sérotoninergiques 5HT2 et 5HT3, sans bloquer les récepteurs sérotoninergiques 5HT1A. Les techniques actuelles de la recherche pharmacologique permettent le développement de telles molécules. * Centre de Neurochimie, CNRS, Strasbourg. Depression, a chronic disease and a leading cause of disability worldwide, will generate increasing needs in terms of public health in the coming years.many antidepressants are now available. However, these molecules present real limitations and disadvantages. Thus there are great expectations on the part of the clinician for more efficient drugs that are better tolerated. How can we satisfy such hopes and innovate in this domain today? One original and most promising strategy for developing new antidepressants that are more efficient and better tolerated involves antagonizing both α2-noradrenergic and 5HT2 and 5HT3 serotonergic receptors, without blocking 5HT1A serotonergic receptors. The technology now available in pharmacological research allows the development of such molecules. Les troubles dépressifs : une pathologie chronique Rappelons tout d abord quelques chiffres afin de mieux souligner l ampleur du problème. Les états dépressifs, qui peuvent survenir à tout âge, sont l une des formes les plus fréquentes de maladie mentale. Les différentes études épidémiologiques donnent une prévalence dans la population générale qui, sur la vie entière, oscille autour de 16 % (1). Les dépressions affectent plus souvent les femmes que les hommes, avec un rapport homme/femme qui est de 1/2 (exception faite des formes bipolaires). On observe une augmentation séculaire dans la prévalence des dépressions, qui sont beaucoup plus fréquentes parmi les sujets nés après la dernière Guerre mondiale qu avant. Les causes profondes de cette tendance ne sont pas connues (effet de période, de cohorte, ). Les dépressions sont à l origine de la majorité des suicides (15 % des déprimés meurent ainsi) et représentent la 8 e cause de décès dans la population générale. Elles sont aussi associées à une morbidité et à une mortalité accrues par différentes affections somatiques (2). Elles sont l une des principales causes d incapacité dans le monde. Bref, il s agit là d un problème majeur de santé publique, et l extrapolation des chiffres pour l an 2020 montre que les dépressions vont engendrer des besoins croissants en termes de santé publique. Bien que la plupart des travaux soient focalisés sur l épisode dépressif majeur, l épidémiologie a mis en évidence non seulement la forte prévalence des dépressions, mais aussi leur nature chronique et résistante au traitement. Ainsi, les derniers résultats de la Collaborative Study of the Psychobiology of Depression (CDS) attestent de cette forte propension à la récidive. Le pourcentage cumulé de récidives est élevé parmi les malades en phase de rémission, 15 % et 22 % après respectivement 6 mois et 1 an d évolution asymptomatique. Dix ans après la rémission, 75 % de ceux qui ont récupéré rechutent (1). Deux facteurs sont associés à cette tendance de manière très significative. La comorbidité joue un rôle important : compa- Act. Méd. Int. - Psychiatrie (15), n 215, décembre

2 Psych. 12/98 XPress 23/04/04 11:58 Page 3887 rées aux dépressions primaires, les rechutes lors de dépressions secondaires à une autre affection psychiatrique sont encore plus fréquentes (35 % et 67 % respectivement). Le nombre d épisodes antérieurs est surtout déterminant : plus il est élevé, plus la probabilité de rechute est grande (73 % chez les patients avec 3 ou plus épisodes antérieurs) et plus la durée des intervalles libres diminue. La CDS confirme aussi la tendance à l évolution chronique de la dépression unipolaire. Ainsi, seulement 54 %, 70 %, 81 %, 88 % et 93 % des déprimés parviennent à une rémission après respectivement 6 mois, 1 an, 2 ans, 5 ans et 10 ans d évolution (1). Deux ans après le début de l épisode dépressif, 19 % des patients restent donc déprimés, et plus d un patient sur 10 restera dans cet état pendant plus de 5 ans. Parmi les facteurs de risque, c est la durée de l épisode dépressif qui est le meilleur indice du temps nécessaire pour obtenir la rémission. Le DSM-IV (3) distingue en fait 2 types de dépressions chroniques : la dépression majeure chronique ( 2 ans de durée) et la dépression double (épisode dépressif majeur survenu au décours d une période de dysthymie ayant persisté au minimum 2 ans). En tout, ces troubles concernent environ un tiers des déprimés. Les déprimés chroniques sont des patients très handicapés, avec des difficultés dans toutes les sphères (famille, relations socioprofessionnelles, sexualité, loisirs et qualité de vie en général). Ces difficultés peuvent persister jusqu à 2 ans après la fin du dernier épisode dépressif (4). Ces patients apparaissent plus handicapés que les hypertendus ou les diabétiques par exemple. La dépression doit donc être considérée comme une maladie chronique, au même titre que les affections somatiques prolongées. Avant la résistance, l observance L idée que les dépressions chroniques seraient par essence résistantes au traitement s est avérée fausse. Différentes études cliniques ont montré en effet que les antidépresseurs peuvent être efficaces dans les dépressions majeures chroniques ou récidivantes. Cette notion a eu bien sûr des conséquences significatives sur la conduite du traitement et sur la prophylaxie. Les attitudes dans ce domaine ont beaucoup évolué ces dernières années. Jusqu au milieu des années 1980, il paraissait souhaitable de maintenir les patients sous antidépresseurs 4 à 6 mois seulement, avant d arrêter progressivement le traitement. Aujourd hui, dans le cas des dépressions majeures unipolaires récidivantes, un traitement d entretien de 3 à 5 ans est préconisé (voire prolongé à vie selon certains auteurs). C est là un élément supplémentaire qui milite en faveur de l introduction de nouveaux antidépresseurs plus efficaces et mieux tolérés que ceux actuellement disponibles. Malgré la souffrance qu elles occasionnent, malgré leur impact économique considérable, et le fait qu elles réagissent au traitement par antidépresseurs, les dépressions chroniques restent sous-diagnostiquées et sous-traitées (5). Par exemple, 60 % des patients qui présentent un épisode dépressif majeur persistant de manière chronique depuis plus d un an ne reçoivent pas ou peu de traitement. Il en est de même pour 50 % des patients dont la dépression dure au moins 2 ans (1). Si la dernière décennie a vu une augmentation considérable des connaissances dans le domaine de la dépression, nous sommes encore loin d une prise en charge satisfaisante du problème. Il y a différentes raisons à cela, dont certaines concernent le praticien (diagnostic insuffisant, relations médecin-malade compliquées, prescription de traitements non pharmacologiques seuls, sous-dosage lié à la crainte des effets secondaires). Le patient peut aussi contribuer, malgré lui, à son propre malheur. En effet, il est surprenant de constater que de nombreux patients déprimés préfèrent endurer leur calvaire en silence plutôt que de consulter. La crainte de la stigmatisation qui reste attachée à la maladie mentale explique en partie cette attitude. Cependant, il semble que le facteur déterminant soit le sentiment que les traitements disponibles présentent trop d inconvénients. Des arguments analogues expliquent les arrêts spontanés du traitement antidépresseur par les malades et la nonobservance. L observance du traitement est une conduite dont le déterminisme est multifactoriel. Interviennent ici les facteurs d ordre sociologique (la dépression reste stigmatisée), ou bien dépendant du praticien et de la manière dont il gère l interruption spontanée (l attitude de certains confrères est parfois défensive ; ils ressentent l arrêt comme une disqualification qui les empêche d adopter une contre-attitude efficace) ou encore liés à la maladie (absence fréquente de rechute immédiatement après l arrêt de l antidépresseur, influence de la personnalité, comorbidité autre, rôle de la chronicité). Les facteurs liés au traitement jouent aussi un rôle important. Ils sont eux-mêmes complexes. Des études ont montré que les arrêts prématurés, qui surviennent précocement après l instauration d un traitement antidépresseur, sont souvent en relation avec la survenue d effets secondaires significatifs. En revanche, les interruptions plus tardives le seraient moins et seraient plutôt liées à l intensité de l épisode qui a motivé la mise en route du traitement. Bref, l observance est un objectif essentiel à toutes les phases du traitement, et il est clair que de nouveaux antidépresseurs sont nécessaires; ils devront être au moins aussi efficaces que les molécules déjà disponibles et mieux tolérés, de telle sorte que les patients seront moins enclins à les interrompre. 3887

3 Psych. 12/98 XPress 23/04/04 11:58 Page 3888 Mise au point La résistance au traitement : un phénomène complexe Il apparaît pourtant que la santé de nombreux patients déprimés ne s améliore pas dans les délais prévus, même après prescription d un traitement antidépresseur réputé efficace. En effet, si classiquement les troubles affectifs sont réputés de pronostic relativement favorable, seulement 60 à 70 % des malades pourront tolérer et seront améliorés par l antidépresseur prescrit en première intention. De nombreux déprimés (30 % environ, mais jusqu à 50 % selon certaines études) présentent soit une intolérance au traitement, soit un échec partiel ou total à l essai médicamenteux initial (6). Près de 10 % d entre eux resteront déprimés malgré de multiples interventions. Les patients qui nécessitent plusieurs tentatives sont appelés résistants ou réfractaires au traitement. Le concept de dépression résistante est d apparition relativement récente (7). Il existe un certain flottement sémantique dans ce domaine. Habituellement, le terme est réservé aux dépressions évoluant depuis moins de deux ans, la formule appropriée au-delà de cette durée étant non plus celle de dépression résistante mais de dépression chronique. Un patient déprimé peut donc être résistant au traitement sans souffrir de dépression chronique. Quoi qu il en soit, dans l idée de résistance, la notion essentielle est que le patient appelé réfractaire ait pu bénéficier d un traitement adéquat. Cela suppose donc que soit défini le concept de traitement adéquat auquel la dépression résiste. Il s agit là bien entendu d une préoccupation ancienne ; dès 1974, l OMS avait distingué résistance relative (non-réponse à un traitement inadéquat) et résistance absolue (résistance malgré un traitement approprié). Par la suite, de nombreuses autres définitions ont été proposées, dans lesquelles l importance de la dose prescrite est généralement soulignée. La durée du traitement doit aussi être suffisante. En pratique, la notion de résistance absolue implique l absence d amélioration chez un patient qui recevrait la dose maximale non toxique de manière prolongée, par exemple 300 mg/jour* d imipramine ou 200 mg/jour de sertraline durant 8 semaines (6). Plus récemment, certains auteurs ont préconisé l adoption d une définition consensuelle qui prendrait en compte différents paramètres : diagnostic (critères d inclusion et d exclusion) ; évaluation de la réponse (échelles) ; posologie ; durée (problème des répondeurs lents) ; nombre d essais adéquats nécessaire avant d évoquer la non-réponse ; compliance. Les causes de la résistance aux traitements antidépresseurs sont multiples. Différents facteurs ont été identifiés qui contribuent au problème de la résistance aux antidépresseurs : facteurs d ordre socio-démographique (pauvreté, âge, genre, car la résistance aux antidépresseurs serait relativement plus fréquente chez les femmes) ; rôle de la pérennisation des facteurs de stress ; type de dépression et sa sévérité (par exemple, il n y a toujours pas de traitement consensuel pour les dépressions brèves récurrentes). La personnalité du déprimé influence aussi la réponse aux antidépresseurs (8, 9), bien que la manière dont s exerce cet effet soit très difficile à préciser. Le nombre d épisodes dépressifs antérieurs est essentiel. Il apparaît aussi que les facteurs liés au traitement jouent un très grand rôle (6). Les causes pharmacologiques de la résistance : le problème de l efficacité Aucune molécule connue n est efficace chez tous les patients. En ce qui concerne les IMAO (inhibiteurs de la monoamine oxydase), les inconvénients bien connus (hypertension artérielle induite par la tyramine notamment) des molécules de la première génération (non sélectifs et irréversibles) ont sérieusement restreint leur utilisation. Et, si une nouvelle génération est apparue (IMAO réversibles ou RIMA, tels que la brofaromine ou le moclobémide) qui n a pas ces inconvénients, leurs avantages au plan de l efficacité sont discutés. Les antidépresseurs tricycliques ont longtemps représenté le traitement de base de l épisode dépressif. Notons toutefois que le problème des doses optimales pour ces molécules n est pas entièrement résolu. Qu en est-il des ISRS (inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine)? Le développement de cette classe d antidépresseurs a été inspiré par la théorie monoaminergique des dépressions. Les cliniciens et les chercheurs souhaitaient essentiellement obtenir des composés plus spécifiques et ainsi mieux tolérés. Pour ce faire, ils ont parié sur la sérotonine, car le système sérotoninergique était supposé être plus directement impliqué dans la régulation de l humeur que la noradrénaline. Le premier ISRS commercialisé fut la zimelidine en 1981, qui a été retirée par la suite en raison d effets secondaires (syndrome de Guillain-Barré). D autres ISRS (fluvoxamine, fluoxétine, paroxétine, citalopram et sertraline) ont été commercialisés depuis. Pourtant, plusieurs investigateurs, lors d études contrôlées multicentriques, ont obtenu des résultats qui indiquent que les ISRS sont moins efficaces que les tricycliques (10, 11). Dans les dépressions d intensité modérée, l efficacité des différents antidépresseurs semble comparable ; et c est dans le contexte de la dépression sévère que le problème de l efficacité revêt toute sa signification. Certaines * La posologie maximale recommandée par l AMM dans la dépression est de 150 mg/jour. Act. Méd. Int. - Psychiatrie (15), n 215, décembre

4 Psych. 12/98 XPress 23/04/04 11:58 Page 3889 molécules sont réputées plus efficaces que d autres. En particulier, il est admis par de nombreux praticiens que les tricycliques sont les molécules les plus efficaces pour traiter les dépressions sévères. Il y a moins d unanimité concernant l utilisation des ISRS chez ce type de patients. Ainsi, une stratégie courante dans ce genre de situation est d utiliser un tricyclique et d augmenter les doses pour favoriser l amélioration clinique. Ce type d approche suppose implicitement l existence d une relation dose-effet démontrée, qui autoriserait l ajustement des posologies afin d optimiser la réponse thérapeutique. Pourtant, il existe peu de données qui permettraient d étayer le bien-fondé de cette démarche. Si l existence d une relation dose-effet est effectivement démontrée pour plusieurs antidépresseurs tricycliques, l augmentation de la dose se heurte ici au problème de la tolérance et des effets secondaires et toxiques, qui souvent empêche l expression de la relation dose-effet. D un autre côté, les ISRS ont tendance à induire moins d effets secondaires ; mais, notamment dans le cas de la fluoxétine, de la paroxétine et de la sertraline, la courbe dose-effet est relativement plate. Cela est probablement lié au fait que l effet inhibiteur sur la recapture de la sérotonine est d emblée maximal (12, 13). Une autre question, tout aussi importante, a trait au délai d action. L effet thérapeutique des antidépresseurs, y compris dans le cas des ISRS, est retardé. L une des principales hypothèses avancée pour expliquer ce délai d action prolongé implique les autorécepteurs 5HT1A somatodendritiques. Les ISRS, par exemple, augmentent la disponibilité synaptique de la sérotonine dont la conséquence est l activation de plusieurs récepteurs sérotoninergiques. Cette augmentation de la concentration locale de sérotonine est aussi observée au niveau des corps cellulaires des neurones des noyaux du raphé, où la sérotonine stimule les autorécepteurs sérotoninergiques 5HT1A inhibiteurs somatodendritiques qui régulent les décharges neuronales. Par conséquent, l activité des cellules sérotoninergiques est freinée, du moins en début de traitement. L apparition de l effet bénéfique sur l humeur après deux semaines de traitement serait contemporaine de la désensibilisation de ces autorécepteurs 5HT1A (14). Plusieurs stratégies ont été proposées pour accélérer la réponse aux antidépresseurs. Par exemple, les effets de l agrypnie sont immédiats, et la photothérapie agit dans des délais beaucoup plus courts que les antidépresseurs. En ce qui concerne les approches pharmacologiques, certains auteurs ont préconisé l association pindolol-isrs. L utilisation du pindolol pour potentialiser l action des ISRS serait justifiée par le fait qu il s agit d un antagoniste mixte 5HT1A-sérotoninergique/ß-noradrénergique. L utilisation d un antidépresseur à action sélective mixte sérotoninergique et noradrénergique semble représenter ici une alternative intéressante. Les atouts de l action duelle Au plan neurobiologique, il est devenu clair qu il n est plus possible d envisager séparément les systèmes noradrénergique et sérotoninergique. Ils interagissent de manière intime, et cette interaction semble fondamentale pour la dépression. L interaction entre les systèmes noradrénerqique et sérotoninergique représente une cible privilégiée pour les traitements antidépresseurs. De nombreux résultats obtenus chez les malades confirment la notion que l efficacité des antidépresseurs est accrue par une double action, à la fois sur le système sérotoninergique et le système noradrénergique (15, 16). Par exemple, l administration d αméthyl-paratyrosine, qui interrompt la synthèse de la noradrénaline, entraîne des rechutes chez les déprimés. Plusieurs études ont montré que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la noradrénaline ont aussi un potentiel antidépresseur. L association des effets sélectifs sur chacun des deux systèmes paraît donc clairement avantageuse. Néanmoins, l inhibition à la fois de la recapture de la sérotonine et de la recapture de la noradrénaline ne représente pas nécessairement la solution optimale pour parvenir à cette double action. D autres approches semblent intéressantes (blocage sélectif de la recapture de la sérotonine associé à l antagonisme des récepteurs α2-noradrénegiques présynaptiques, dont la stimulation bloque la libération de certains neurotransmetteurs). Les causes pharmacologiques de la résistance : le problème des effets indésirables Les antidépresseurs tricycliques posent avant tout le problème de l importance des effets indésirables qu ils peuvent entraîner. Les arrêts de traitement prématurés sont une cause majeure d échec avec ces dérivés. Les effets secondaires anticholinergiques sont bien connus. La cardiotoxicité des tricycliques et les effets hypotenseurs le sont aussi. La nouvelle génération d ISRS se caractérise surtout par des progrès importants en termes de tolérance et de sécurité : ils n induisent pas d effets anticholinergique, cardiotoxique ou hypotenseur. Cependant, ils ne sont pas dénués d inconvénients. Les effets indésirables les plus courants sont les troubles gastro-intestinaux (nausées, vomissements, diarrhées). Ces effets seraient plus fréquents avec certains ISRS que d autres, mais en fait ils les concernent tous. Il en est de même pour 3889

5 Psych. 12/98 XPress 23/04/04 11:58 Page 3890 Mise au point l irritabilité et la tendance à l insomnie, autres types d effets indésirables souvent observés avec les ISRS. A noter que la majorité des antidépresseurs ont tendance à inhiber le sommeil paradoxal (REM) (17), alors que les antagonistes 5HT2 ont l effet inverse. Les dysfonctionnements sexuels, notamment la baisse de la libido, sont habituels lors de la dépression. La plupart des antidépresseurs disponibles induisent des dysfonctionnements sexuels (ou aggravent les dysfonctionnements existants) chez bon nombre de patients. Il s agit d un effet secondaire particulièrement gênant, qui peut conduire à l arrêt prématuré du traitement. On mesure là les conséquences délétères de ce genre d effet indésirable. Il est évident qu un antidépresseur idéal ne doit pas présenter ce type d inconvénient. La sérotonine exerce ses multiples actions par le biais de plusieurs types de récepteurs sérotoninergiques postsynaptiques, et les effets secondaires sont la conséquence de la stimulation excessive par la sérotonine de tous les récepteurs sérotoninergiques. Ainsi, c est la stimulation des récepteurs 5HT2 et 5HT3 qui est associée aux effets secondaires de type anxiété/agitation, insomnie, dysfonctionnement sexuel et troubles gastro-instestinaux. En effet, chez l animal, la stimulation des récepteurs 5HT2 et 5HT3 est associée à des phénomènes de ce type. Cela explique leur apparition avec les ISRS. D autres inconvénients ont été signalés avec les ISRS. Par ailleurs, des accidents ont été décrits lorsque les ISRS sont associés aux IMAO, avec décès rapide par hyperthermie (18). Une période de sevrage doit donc impérativement être respectée si l on souhaite changer un traitement par un ISRS en le relayant par un IMAO. Cette phase dépend de la demi-vie de l ISRS en question (pour la fluoxétine, cette période de washout doit atteindre cinq semaines). La question des interactions médicamenteuses Une autre question que se posent les cliniciens dans leur pratique quotidienne en prescrivant des antidépresseurs concerne les interactions pharmacocinétiques avec d autres médicaments. Les interactions médicamenteuses sont soit de type pharmacodynamique (liées à des actions au niveau des mêmes cibles), soit de type pharmacocinétique (un médicament interfère avec l absorption, le transport, la distribution ou le métabolisme d un autre médicament). Ces dernières sont les plus importantes, en particulier les interactions pharmacocinétiques au niveau du métabolisme hépatique. La plupart des psychotropes sont en effet éliminés de l organisme au moyen de transformations (oxydations et déméthylations) catalysées par le système du cytochrome P450 du foie (réactions de phase I). Ce système est composé de 12 familles d isoenzymes. Il existe à ce niveau une grande variabilité interindividuelle, variabilité qui repose essentiellement sur le polymorphisme génétique des enzymes de la famille des cytochromes P450. Six isoformes semblent plus importantes pour le praticien, chacune étant codée par des gènes distincts (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4) (19). L expression de ces gènes peut être modifiée par des facteurs environnementaux. Ainsi, certains cytochromes sont inductibles, ce qui s accompagne d une accélération de la biotransformation. Inversement, certains cytochromes peuvent être inhibés. Le médicament est donc soit substrat, soit inhibiteur de l enzyme. Lorsque plusieurs médicaments empruntent la même voie de biotransformation, il existe donc un risque d interactions médicamenteuses avec possibilité de modification de l efficacité clinique, voire d intolérance. Les interactions médicamenteuses causées par l induction ou l inhibition du cytochrome P450 représentent une partie très importante des interactions pharmacocinétiques. Le système du cytochrome P450 du foie joue un rôle capital dans le métabolisme des ISRS, qui interagissent et sont métabolisés par différentes isoenzymes. De plus, le système du cytochrome P450 hépatique est à l origine de la majorité des interactions médicamenteuses avec les ISRS (19). Ainsi, la paroxétine et la fluoxétine sont des inhibiteurs puissants d une isoforme, le CYP2D6, et la fluvoxamine est un inhibiteur très puissant du CYP1A2. Ces ISRS sont donc susceptibles de proposer des interactions avec les médicaments métabolisés par les isoenzymes dont ils inhibent l activité en cas d association (neuroleptiques, antiarythmiques). Par conséquent, certaines associations avec les ISRS sont à manier avec prudence, voire contreindiquées, ou imposent le recours à la surveillance des concentrations plasmatiques. Par ailleurs, les conséquences de l inhibition à long terme du système des cytochromes P450 ne sont pas connues. Or des traitements prolongés sont nécessaires, ce qui impose la prudence dans le maniement à long terme des ISRS. Le comportement pharmacocinétique est lui aussi un paramètre important à considérer lors du développement des antidépresseurs. La biodisponibilité orale d un médicament est limitée avant tout par le métabolisme hépatique. En effet, tout médicament administré par voie orale est résorbé au niveau de la Act. Méd. Int. - Psychiatrie (15), n 215, décembre

6 Psych. 12/98 XPress 23/04/04 11:58 Page 3891 muqueuse digestive qu il traverse pour arriver dans le sang où il se lie aux protéines. De là, il parvient au foie par le système porte avant de passer dans la circulation générale. Or, dans le cas des dérivés tricycliques, par exemple, après un premier passage hépatique, la plus grande partie est métabolisée en catabolites actifs et inactifs. Ainsi, la biodisponibilité orale de ces médicaments dépend non seulement de la posologie, mais aussi de la voie d administration. De nouveaux antidépresseurs : une nécessité Si l on considère le nombre de molécules disponibles pour la même indication, développer d autres antidépresseurs semble a priori un non-sens. En réalité, du fait des limites des molécules existantes évoquées ci-dessus et en raison de l ampleur du problème que pose et que continuera à poser la dépression, il est clair que des antidépresseurs plus efficaces et mieux tolérés sont réellement nécessaires. Le profil idéal paraît aujourd hui correspondre à l action double et sélective sur les systèmes sérotoninergique et noradrénergique. Il est tout aussi important que ces dérivés soient dénués le plus possible d effets secondaires néfastes, non seulement de type anticholinergique mais aussi de type sérotoninergique. Ainsi, le blocage des récepteurs sérotoninergiques 5HT2 et 5HT3 est souhaitable, tout en respectant les récepteurs sérotoninergiques 5HT1A. Développer une telle molécule peut sembler une gageure. Cependant, à l ère de la chimie combinatoire et de la biologie moléculaire, cela devient possible. Références bibliographiques 1. Keller M. : Chronicity, relapse, recurrence, and psychosocial morbidity in severe depression and the role of maintenance treatment. In Severe depressive disorders. Grunhaus L. et Greden F., éds. APA Press, Washington DC, 1994 : Sims A. : The mortality associated with depression. Int. Clin. Psychopharmacol., 1988, 3 (suppl 1) : American Psychiatric Association : Mini DSM-IV. Critères diagnostiques. Masson, Paris, Coryell W., Scheftner W., Keller W.B. : The enduring psychosocial consequences of mania and depression. Am. J. Psychiatry, 1993, 150 : Hirschfeld R.M.A., Keller M., Panico S. et coll. : The National Depressive and Manic- Depressive Association Consensus Statement on the Undertreament of Depression. JAMA, 1997, 277 : Thase M.E., Rush J.A. : Treatment-resistant depression. In Psychopharmacology. The fourth generation of progress. Bloom FE et Kupfer D.J., éds. Philadelpie, Raven Press, 1995 : Olié J.P., Levy-Attar D. : Les dépressions chroniques et leurs traitements. L Encéphale, 1993, 19 : Peselow E., Robins C., Sanfilipo M.et coll. : Sociotropy and autonomy : relationship to antidepressant drug treatment response and endogenous-nonendogenous dichotomy. J. Abnormal Psychology, 1992, 101 : Joyce P., Mulder R., Cloninger C.R. : Temperament predicts clomipramine and desipramine response in major depression. J. Affective Disorders, 1994, 30 : Danish University Antidepressant Group : Citalopram - Clinical effect profile in comparison with clomipramine : a controlled multicenter study. Psychopharmacology (Berlin), 1986, 90 : Danish University Antidepressant Group : Paroxetine - A selective serotonin reuptake inhibitor showing better tolerance but weaker antidepressant effect than clomipramine controlled multicenter study. J. Affective Disorders, 1990, 18 : Kasper S. : Is severe depression a different illness? Europen Neuropsychopharmacology 1993, 3 : Montgomery S. : Selective serotonin uptake inhibitor in the acute treatment of depression. In Psychopharmacology. The fourth generation of progress. (Bloom F.E. et Kupfer D.J. éds.), Philadelpie, Raven Press, 1995 : Artigas F., Romero L., de Montigny C., Blier P. : Acceleration of the effect of selected antidepressant drugs in major depression by 5HT1A antagonists. Trends Neurosci., 1996, 19 : Nutt D.J., Holman R.B., Thomas D.N. : Noradrenergic mechanisms in anxiolytic and - antidepressant drug action. In Elliott J.M., Heal D.J., Marsden C.A. eds. Experimental Approaches in Anxiety and Depression. John Wiley and Sons, 1992 : Heninger G.R., Delgado P.L., Charney D.S. : The revised monoamine theory of depression : a modulatory role for monoamines, based on new findings from monoamine depletion experiments in humans. Pharmacopsychiatry, 1996, 20 : Vogel G.W., Buffenstein A., Minter K., Hennesey A. : Drug effects on REM sleep and on endogenous depression. Neurosci. BioBehav. Rev., 1990, 14 : Committe on Safety of Medicines. Fluvoxamine and fluoxetine -interaction with monoamine oxidase inhibitors, lithium and tryptophan. Current Problems, 1989, Brøsen K. : The pharmacogenetics of the selective serotonin reuptake inhibitors. Clinical Investigator, 1993, 71 :