Aveugle, Contrôlé, Comparant le Tamoxifène à l Anastrozole Chez les Femmes Ménopausées Opérées d un Carcinome Canalaire In Situ du Sein

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1 PROTOCOLE IBIS II (DCIS) Essai International, Randomisé, en Double Aveugle, Contrôlé, Comparant le Tamoxifène à l Anastrozole Chez les Femmes Ménopausées Opérées d un Carcinome Canalaire In Situ du Sein

2 PROMOTEUR Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer (FNCLCC) 101, rue Tolbiac PARIS cedex 13 Chef de Projet: Anne-Laure MARTIN Assistante: Christine BRIQUET Arcs: Liliane Golli INVESTIGATEUR COORDONNATEUR Dr Thierry DELOZIER Centre François BACLESSE Ave Général HARRIS CAEN cedex 5

3 OBJECTIF PRINCIPAL Déterminer si l anastrozole est au moins aussi efficace que le tamoxifène en terme de réduction du risque de récidive locale ou à distance et de cancer controlatéral chez les patientes ayant reçu un traitement local conservateur adéquat pour un carcinome canalaire in situ RH+

4 OBJECTIFS SECONDAIRES Comparer le profil de tolérance de l anastrozole et du tamoxifène. Analyser comparativement le taux de décès lié au cancer du sein des patientes traitées par tamoxifène et de celles traitées par anastrozole. Examiner l impact du tamoxifène et de l anastrozole sur l apparition d autres cancers, les maladies cardiovasculaires, le taux de fractures et les décès non liés au cancer du sein.

5 CRITERES D INCLUSION (1) 1. Femme ménopausée, âgée de 40 à 70 ans. 2. Carcinome Canalaire In Situ traité localement par tumorectomie et radiothérapie dans les 6 mois précédant l entrée dans l essai. 3. Marges saines d au moins 1 mm.

6 CRITERES D INCLUSION (2) 4. Une mesure de la Densité Minérale Osseuse datant de moins de 2 ans. Radiographie de la colonne dorsolombaire à la recherche d une éventuelle fracture. 5. Récepteurs hormonaux (RE ou RP) positifs (> 5% de cellules positives), déterminés avant l entrée dans l essai. 6. Information de la patiente et signature du consentement éclairé.

7 CRITERES DE NON INCLUSION (1) 1. Exérèse non satisfaisante de la tumeur (marge < 1 mm ou envahie). 2. Absence de radiothérapie post-opératoire. 3. Récepteurs hormonaux (RE et RP) négatifs ou inconnus. 4. Femmes non ménopausées. 5. Antécédent de cancer du sein. 6. Autre cancer dans les 5 ans (excepté épithélioma cutané ou cancer in situ du col utérin).

8 CRITERES DE NON INCLUSION (2) 7. Antécédents de thromboses veineuses profondes ou d embolie pulmonaire ou d accidents vasculaires cérébraux (AIT ou AVC). 8. Traitement anticoagulant. 9. Intolérance au lactose 10. Traitement antérieur ou en cours par tamoxifène ou raloxifène ou autres modulateurs sélectifs des récepteurs oestrogéniques pendant plus de 3 mois. 11. Traitement hormonal substitutif concomitant.

9 CRITERES DE NON INCLUSION (3) 12. Ostéoporose prouvée ou tassements vertébraux non traumatiques. Cependant une femme peut participer à l essai si le T-score est > -4 et si elle ne présente pas plus de 2 tassements vertébraux. Dans ces cas, un traitement par bisphosphonates doit lui être administré et elle devra faire l objet d une évaluation ostéodensitométrique régulière. 13. Femmes ayant eu une mastectomie prophylactique ou ayant l intention d en avoir une. 14. Allergie au Gluten.

10 CRITERES DE NON INCLUSION (4) 15. Toute femme ayant des saignements ménopausiques inexpliqués. 16. Toute maladie concomitante sévère qui, de l avis de l investigateur, placerait la femme à un risque inhabituel ou confondrait les résultats de l essai. 17. Espérance de vie inférieure à 10 ans ou autre état pathologique qui interférerait de manière significative avec la capacité à accepter les traitements chimiopréventifs.

11 CRITERES DE NON INCLUSION (5) 18. Incapacité psychologique et physique à suivre un traitement anti-œstrogénique pendant cinq ans. 19. Traitement avec un médicament expérimental ou non homologué durant les 3 mois précédant la randomisation. 20. Impossibilité de se soumettre à un suivi médical pour des raisons géographiques, sociales ou psychiques.

12 CRITERES D EVALUATION Critère principal Survie sans récidive. Les rechutes sont définies comme : - L apparition dans le même sein d un cancer infiltrant ou non infiltrant (incluant les rechutes in situ ou les nouveaux cancers in situ). Ceci correspond au diagnostic de rechute locale ; - Une rechute métastatique (à distance) ; - Un cancer du sein controlatéral infiltrant ou in situ.

13 CRITERES D EVALUATION Critères secondaires 1) Décès et cause de décès; 2) Tolérance : analyse des effets indésirables dans les 2 bras de traitement.

14 DEROULEMENT DE L ESSAI Randomisation électronique via internet. Randomisation en 2 bras: Tamoxifène 20mg/j + Anastrozole placebo 1cp/j Anastrozole 1mg/j + Tamoxifène placebo 1cp/j Le traitement est donné pendant 5 ans. Les patientes prennent 2 comprimés par jour (un placebo et un traitement actif).

15 TABLEAU RECAPITULATIF DES INVESTIGATIONS Visites Inclusion Suivi en cours de traitements (5 ans) Suivi à long terme (5 ans) VISITE N V0 V1 V2, V3, V4, V5, V6 V7, V8, V9, V10, V11 DATES DES VISITES M0 M6 M12, M24 M36, Critères d inclusion / non inclusion Consentement éclairé signé Randomisation EXAMEN CLINIQUE Taille, poids Antécédents médicaux X X X X X M48, M60 A6, A7, A8, A9, A10 Examen physique X X X X Toxicité (EIG,.) X X X EXAMENS PARACLINIQUES Mammographie X X X Densitométrie osseuse (<2ans) Radiographie du rachis (<2ans) EXAMEN BIOLOGIQUE Echantillon sanguin pour analyse externe: 4ml dans 1 tube EDTA et 2x5ml dans 2 tubes EXAMEN HISTOLOGIQUE Chirurgie (lames et blocs de la tumeur conservés en paraffine pour analyse externe) X X X X

16 EXAMEN BIOLOGIQUE (1) Un kit de prélèvement par patiente comprenant : - 3 tubes de prélèvement (2 tubes et 1 tube EDTA). - des étiquettes d identification des tubes avec code-barre. -1 étiquette d identification patiente comprenant le code barre du prélèvement et le numéro de randomisation de la patiente. -1 enveloppe pré-adressée pour le transport du kit vers l Angleterre. Un échantillon de 14 ml de sang veineux prélevé après la randomisation: - 4 ml seront transférés dans le tube EDTA et homogénéisés à la main plusieurs fois ml (2 x 5 ml) seront transférés dans les 2 tubes. Après homogénéisation à la main, laissez reposer 30 min puis centrifugez 10 min à RPM.

17 EXAMEN BIOLOGIQUE (2) Compléter la carte patiente en indiquant: - le n de randomisation de la patiente, - les initiales de la patiente, - la date du prélèvement. Reporter le code-barre sur le formulaire d entrée du CRF électronique. Envoyer les 3 tubes (1 tube EDTA et les 2 tubes centrifugés) et la carte patiente complétée à l Hôpital St-Mary de Londres via la compagnie FedEx : Tél (N vert)

18 TRAITEMENT : OBSERVANCE En cas d apparition de symptômes potentiellement liés au médicament de l essai, il est possible de: 1. Réduire la dose (ex: prise du médicament 1 jour sur 2). 2. Proposer une «fenêtre thérapeutique» à la patiente (Treatment Holiday) de 1 à 3 mois. 3. Interrompre complètement le traitement mais de préférence après avoir essayé les solutions 1 et 2. Le traitement doit être interrompu avant toute chirurgie lourde. Il sera repris lorsque les suites opératoires seront terminées.

19 TRAITEMENT : ARRET Causes d arrêt prématuré: 1. Rechute du cancer du sein locale ou à distance ou apparition d un cancer controlatéral (infltrant ou in situ). 2. T-score < Apparition d un nouveau tassement vertébral. 4. Toxicité inacceptable pour la patiente. 5. Maladie intercurrente grave qui exclut la poursuite du traitement. 6. Décision de l investigateur. 7. Refus de la patiente et/ou un retrait de consentement de participation de la patiente.

20 TRAITEMENTS CONCOMITANTS L oestrogénothérapie substitutive systémique (y compris les préparations vaginales d oestrogènes) n est pas autorisée durant la prise des médicaments de l essai. Une patiente sous hormonothérapie substitutive (THS) ne pourra être incluse dans l étude qu après un wash out de 8 semaines.

21 EIGs : DEFINITION Sont considérés comme EIGs : 1. Décès 2. Mise en jeu du pronostic vital 3. Hospitalisation 24 h ou prolongation d une hospitalisation existante 4. Invalidité ou incapacité cliniquement significative, temporaire ou permanente 5. Apparition d un autre cancer 6. Anomalie congénitale ou malformation foetale 7. Evénement médicalement significatif (surdosage médicamenteux, événement clinique indésirable, résultat de laboratoire grave)

22 GESTION DES EIGs Evènement Indésirable Grave Compléter le formulaire de notification d EIG (2 pages) + Compléter le SAE Form dans le CRF électronique Imprimer, dater et signer Faxer au sous 24h: SAE Form du CRF + Formulaire de notification d EIG + Les comptes rendus médicaux relatifs à cet EIG

23 LES CHIFFRES DE L ETUDE Nombre de patientes nécessaires: 4000 (2000/bras) dont 400 en France (200/bras) Nombre de centres estimés en France: 20 Durée de l étude: - Durée des inclusions: 4 ans - Durée du traitement: 5 ans - Durée du suivi: 5 ans

24 CONTACTS Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer (FNCLCC) 101, rue Tolbiac PARIS cedex 13 Chef de projet: Anne-Laure Martin tél / al-martin@fnclcc.fr Assistante de l étude: Christine Briquet tél / c-briquet@fnclcc.fr ARC de l étude: Liliane Golli / liliane.golli@i3pharmaresourcing.com Site Internet de l Etude IBIS II Pour avoir accès aux documents de l étude, utiliser: - nom d utilisateur: FRANC - mot de passe: pvbifbtrc2