SUPPLEMENTATION EN ACIDES GRAS OMEGA 3 A L AGE ADULTE ET EN PERIODE PERINATALE ET PREVENTION DU SYNDROME METABOLIQUE ETUDE IN VIVO CHEZ LE HAMSTER

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1 Inserm U915 l institut du thorax SUPPLEMENTATION EN ACIDES GRAS OMEGA 3 A L AGE ADULTE ET EN PERIODE PERINATALE ET PREVENTION DU SYNDROME METABOLIQUE ETUDE IN VIVO CHEZ LE HAMSTER Fatima KASBI CHADLI 12 octobre 2011

2 Introduction Thèse : réalisée dans le cadre du projet régional NuPEM (nutrition périnatale et empreinte métabolique) : 5 axes, 17 partenaires La prévention du risque de syndrome métabolique par une supplémentation périnatale en AGPI oméga 3

3 Introduction L environnement périnatal influence àlong terme le développement des fonctions métaboliques (Barker 1997) Excès ou déficience en nutriments Hypertension Dyslipidémie Obésité Dysfonctionnement endothélial Alexander et al. 2003

4 Environnement nutritionnel et syndrome métabolique 1) Une restriction de l alimentation maternelle pendant la période de gestation ou/et d allaitement 2) Une alimentation maternelle obésogène (régime gras ou riche en calories) Conséquences métaboliques chez la descendance : Empreinte métabolique

5 La suralimentation maternelle : études épidémiologiques Mères obèses Risque d obésitéàl âge adulte (Catalano et al, 2006; Plagemann et al, 1997; Silverman et al, 1998) Mères diabétiques Mères hyperlipidémiques Développement accéléréde lésions athérosclérotiques (Napoli et al, 1997) Augmentation de la pression artérielle, diminution de la tolérance au glucose (Campbell et al, 1996)

6 La suralimentation maternelle : études chez l animal Conséquences à l âge adulte sur la descendance Dysfonctionnement endothélial (Khan et al, 2003) Lésions proathérogènes (Palinski et al, 2001) Perturbation de l homéostasie du glucose (Taylor et al, 2005) Dyslipidémie (Karnik et al, 1989, Khan et al, 2003, Guo et al, 1995) Hyperleptinémie (Taylor et al, 2005) Hypertension artérielle (Khan et al, 2003) Augmentation de l adiposité (Khan et al, 2003, Guo et al, 1995) Syndrome métabolique

7 Objectifs La caractérisation du modèle hamster et la prévention du syndrome métabolique chez l adulte par la supplémentation en AGPI oméga 3 La prévention du syndrome métabolique par la supplémentation en AGPI oméga 3 dès le stade périnatal

8 Les acides gras oméga 3 Sont des acides gras essentiels (non synthétisés par notre organisme) Acide alpha linolénique (ALA) : sources végétales Graines de lin, légumes àfeuille verte : mâche et pourpier, Huiles (colza, noix) Conversion en compétition avec les oméga 6 Conversion très faible chez l homme <1% Acides gras oméga 3 de longue chaînes : acide eicosapentaenoique (EPA) & l acide docosahexaenoique (DHA): source Poissons et algues

9 Effets des AGPI oméga 3 Effets hypolipémiant - de la lipogenèse hépatique - de l oxydation des AG (Poudyal et al. 2011) - la concentration des chylomicrons (Agren et al. 1996) - l activité de la LPL (Ikeda et al. 2001) Effet sur l adiposité - poids chez des sujets atteints de syndrome métabolique (Ebrahimi et al. 2009) -Prévention de l du poids corporel chez les obèses (Poudyal et al. 2011) Effet sur l homéostasie du glucose -Pas d effet chez les patients obèses (Mori et al. 1999, Fasching et al. 1991) -Prévention de l insulinorésistance chez le rat et la souris ob/ob (Storlien et al. 1987, Gonzalez-Perez et al. 2009) Effet sur le stress oxydant Absence d effet ou augmentation du stress oxydant (Filaire et al. 2010) Effet antiinflammatoire - eïcosanoides antiinflammatoires - cytokines inflammatoires -production des résolvines

10 Transport des lipides : voies exogène et endogène v CM Tissus périphériques Foie LPL v CMr Voie exogène LDL-R CL CE PL apob100 TG MTP LRP v VLDL LPL IDL HL LDL Voie endogène

11 Transport des lipides : transport inverse du cholestérol (TIC) Foie Acides biliaires, CL Cyp7A1, ABCG5, ABCG8 CL SR-BI HDL 2 LCAT CE HDL 3 LDL-R CE CETP CE ABCA1 ABCG1 CL LDL VLDL Tissus périphériques

12 Choix du modèle animal: Hamster doré(hamster de Syrie) Sécrétion exclusivement hépatique de l ApoB100 (# rat, souris, chien ) (Hirano et al. 1988; Arbeeny et al. 1992; Li et al. 1997) Métabolisme de cholestérol et acides biliaires (Andersen et al. 1986) Présence de cholesteryl ester transfer protein (CETP) active (Groot et al. 2005) Développement de lésions athéroscléroslérotiques (Nistor et al. 1987).

13 Caractérisation du modèle sous régime riche en lipides Protocole expérimental Hamster : Âge : 8 semaines (adulte) Sexe : mâle Régimes : 1) Témoin (Control) :20% de protéines et 5% de lipides (NRC, 1995) soit environ 13% de l apport énergétique apportés par les lipides 2) Régime hyperlipidique (HF) : 21% de protéines et 21% de lipides, soit 45% de l apport énergétique 3) Régime hyperlipidique avec un apport d AGPI oméga 3 (HFω3) (substitution de 1,5% de saindoux par l huile oméga 3) Durée : 20 semaines

14 Phénotype métabolique Poids, composition corporelle (% de graisse), glycémie basale et tolérance au glucose Lipides plasmatiques (TG, AGNE et cholestérol) et tissulaires (foie et muscle), profils lipoprotéiques Lipidémie postprandiale Sécrétion hépatique des triglycérides Statut oxydant (malondialdéhyde MDA) Expression des gènes clés du métabolisme lipidique.

15 Poids, composition corporelle et tolérance au glucose *Control/ HF p<0,05 HF/HFω3 p<0,05 **p<0,01 La supplémentation en AGPI oméga 3 : -diminution de la prise de poids -tendance àla diminution du pourcentage de la masse grasse -prévention de l intolérance au glucose -diminution de la teneur en TG dans le muscle

16 Résultats : lipides plasmatiques * P<0,05 La supplémentation en AGPI oméga 3 : -pas d effet sur les AGNE - diminution de la triglycéridémie - diminution de la cholestérolémie -pas d effet sur le VLDL et le LDL-cholestérol - diminution du HDL-cholestérol.

17 Sécrétion hépatique de TG et peroxydation des lipides *p<0,05 La supplémentation en AGPI oméga 3: - diminution de la sécrétion hépatique de TG - diminution des TG hépatiques -augmentation de la concentration plasmatique en malondialdéhyde. **P<0,01

18 Expression des gènes clés du métabolisme lipidique * Control/HF p<0,05 HF/HFω3 p<0,05 La supplémentation en AGPI oméga 3 : - diminution de l expression de SREBP-1c, DGAT2 et de SCD1 - augmentation de l expression de CPT1 et du SR-B1.

19 Lipidémie postprandiale et fonction endothéliale La supplémentation en AGPI oméga 3: -diminution de la lipidémie postprandiale àt6h, 8h et 10h -tendance àla diminution de de l aire sous la courbe. * P<0,05 -augmentation de la relaxation endothélium dépendante.

20 Conclusion 1 Les acides gras polyinsaturés oméga 3 préviennent La prise depoids La baisse de la tolérance au glucose liée à une baisse de TG dans le muscle L hypertriglycéridémieàjeun et en postprandial L augmentation de la sécrétion hépatique des TG : une diminution des TG dans le foie expliquée, en partie, par une augmentation du MDA L hypercholestérolémie : baisse du HDL-cholestérol Le dysfonctionnement endothéliale

21 Résumé SR-B1, ABCA1, ABCG1 et LCAT SREBP-1c, DGAT2, SCD1 et FAS ABCG5, ABCG8 et Cyp7A1 AGPI oméga 3 CPT1 Diminution de la lipogenèse Augmentation du transport inverse du cholestérol Augmentation de l oxydation des AG

22 Prévention du syndrome métabolique dès le stade périnatal

23 Prévention du syndrome métabolique dès le stade périnatal : protocole expérimental Supplémentation en EPA et DHA : Absence de supplémentation maternelle (LC) (n=10) supplémentation maternelle Supplémentation maternelle en ω3pufa (LO) (n=10) Après le sevrage (4 semaines) Après le sevrage (4 semaines) Control (LC-LC) (n=6) Control supplémenté (LC-LO) (n=6) hyperlipidique (LC-HC) (n=6) Hyperlipidique supplémenté (LC-HO) (n=6) Control (LO-LC) (n=6) Control supplémenté (LO-LO) (n=6) hyperlipidique (LO-HC) (n=6) Hyperlipidiqu e supplémenté (LO-HO) (n=6) Supplémentation de la descendance Supplémentation de la descendance

24 Phénotype métabolique de la descendance à l âge adulte Poids Tolérance au glucose Lipides plasmatiques Profils lipoprotéiques Production hépatique de triglycérides Stress oxydant Lipémie postprandiale Expression de gènes clés du métabolisme lipidique (foie et tissu adipeux)

25 Résultats : Poids corporel Effet de la supplémentation maternelle en AGPI oméga 3 : La supplémentation maternelle n a pas d effet sur le poids de la descendance à l âge adulte

26 Résultats : tolérance au glucose Effet de la supplémentation maternelle * P<0,05 -Diminution de la glycémie basale chez le groupe soumis àun régime hyperlipidique -Pas d effet sur la tolérance au glucose

27 Résultats : les lipides plasmatiques Supplémentation maternelle Pas d effet sur les lipides plasmatiques Supplémentation de la descendance Diminution des TG et du cholestérol plasmatiques Pas d effet sur le VLDL et le LDL-cholestérol et diminution du HDL-cholestérol en présence d AGPI oméga 3

28 Résultats : La sécrétion hépatique des TG Effet de la supplémentation maternelle * P<0,05 Prévention de l excès de sécrétion de VLDL-TG par le foie

29 Résultats : Stress oxydant Effet de la supplémentation maternelle Tendance àl augmentation du MDA et de l activitéde la Glutathion peroxydase chez la descendance sous régime hyperlipidique.

30 Résultats : la lipidémie postprandiale Effet de la supplémentation maternelle : * P<0,05 -diminution de la lipidémie postprandiale àt2h et àt4h -tendance àla diminution de la réponse àune charge lipidique

31 Résultats : les gènes du métabolisme lipidique Effet de la supplémentation maternelle Pas d effet sur les niveaux d expression des gènes mesurés Effets de la supplémentation de la descendance -Diminution de SREBP-1c, DGAT2, SCD1, FAS et du TNFαdans le foie et dans le tissu adipeux - Augmentation de l expression du SR-B1 hépatique

32 Conclusion La supplémentation de la descendance en AGPI oméga 3 : Limite la prise depoids Prévient l intolérance au glucose Prévient l hypertriglycéridémie à jeun et en postprandial Diminue la sécrétion hépatique des TG expliqué par une augmentation du MDA Diminue la cholestérolémie par une baisse du HDL cholestérol avec augmentation du SR-B1 Prévention du syndrome métabolique en présence d un régime hyperlipidique

33 Conclusion Notre étude montre donc que chez des hamsters soumis àun régime hyperlipidique l enrichissement de l alimentation maternelle en EPA et DHA pendant la gestation et l allaitement améliore : La glycémie basale La lipémie postprandiale La sécrétion de VLDL TG par une augmentation du MDA Les mécanismes impliqués restent à explorer

34 Perspectives Réalisation de protocoles en ciblant l effet de la supplémentation périnatale sur la glycémie et lipidémie postprandiale. Mesure de l expression des gènes impliqués dans ces effets : Glycémie : PKC, Glut4, PI3K, IRS Lipidémie postprandiale : MTP, LRP, LPL

35 Merci de votre attention