Quantification de la neurotransmission en TEP

Transcription

1 Quantification de la neurotransmission en TEP Techniques de mesure des paramètres de liaison in vivo. Pierre Payoux 06 décembre 2016

2 Médecine Nucléaire Tracer une fonction biologique In Vivo

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4 Système d'acquisition : La TEP e + e - e + Radiopharmaceutique Acquisition Reconstruction

5 Un peu de médecine Mr C. 54 ans Suspicion de récidive de tumeurs cérébrales. IRM suspecte (radionécrose? récidive?)

6 TEP à la Fluoro-Ethyl-Tyrosine

7 IRM/FET

8 Etude cinétique : FET-SCAN Tumeur Muscle Cortex

9 Etude dynamique

10 Rendu 3D cinétique Tumeur M uscle Cortex

11 Modélisons!

12 Modèle des interactions ligand-récepteur Approche classique : In Vitro Loi d'action de masse [L*]+[R] k on k off [L*R] k off k on = K d à l'équilibre Kd= [L*]+[R] [L*R]

13 Modèle des interactions ligand-récepteur In Vitro B/F=B max -B/K d connue F k 1 (B max - B) k -1 mesurée B Liaison non spécifique mesurée Bmax: concentration de récepteurs potentiellement disponible F : concentration en ligand libre B: concentration de ligand lié aux sites récepteurs Bmax=[R]+[L*R] [L*]=F [L*R]=B Donc [R]=Bmax-B et la loi d'action de masse peut s'écrire B=(F (Bmax B))/Kd

14 Modèle des interactions ligand-récepteur In Vitro Equation de Scatchard B/F=B max -B/K d connue F k on (B max - B) k off mesurée B B/F Liaison non spécifique mesurée Pente = -1/k d 0 B max B

15 Modèle des interactions ligand-récepteur In Vitro Equation de Scatchard B/F=B max -B/K d connue F k on (B max - B) k off mesurée B Liaison non spécifique mesurée In Vivo Ligand dans le sang k 1? F k 2 k 5 k 6 k 1 (B max - B) Vr k -1 B F V Liaison non spécifique

16 Que mesure la caméra Mesure physique Mesure physiologique

17 Que mesure la caméra? R R

18 Mesure Physiologique In Vitro Equation de Scatchard B/F=B max -B/K d connue F k on (B max - B) k off mesurée B Liaison non spécifique mesurée In Vivo Ligand dans le sang k 1? F k 2 k 5 k 6 k 1 (B max - B) k -1 B F V Liaison non spécifique

19 Le [ 11 C]-flumazénil Marqueur des RBZ de type central Fixation spécifique et saturable Affinité élevée pour les RBZ Fixation non spécifique faible Pas de métabolite cérébral Effet pharmacologique faible

20 Le flumazénil permet de détecter des anomalies : Fonctionnelles: Détectées par les paramètres dépendants du débit Similaires aux anomalies FDG Structurelles: Détectées par les paramètres dépendants des RBZ Reliées à une perte neuronale

21 [ 11 C]-Flumazénil et TEP On mesure la concentration en ligand et non celle en récepteurs R R

22 Modèle tricompartimental p V R k (B - M ) 1 max b C a(t) F V k M (t) f k -1 M (t) b Données obtenues par TEP Concentration artérielle Ligand libre Ligand lié

23 En réalité, Modèle complexe, inutilisable en routine : longue durée d examen cathéter artériel plusieurs radio-synthèses de [ 11 C]-flumazénil En pratique, deux variables sont utiles : Bmax Kd Peuvent être perturbées séparément

24 Simplifier la méthode de quantification du flumazénil

25 Méthode de saturation partielle = simplification du modèle à 3 compartiments Equilibre : analyse de Scatchard (habituellement réalisée in vitro) concentration totale (mesurée en TEP) = B + F B F pente = -1 / K d B F = B K d max - B 0 B B max

26 Estimation ligand libre dans une région dépourvue en RBZ : le pont Il faut une variation suffisante du pourcentage d occupation des RBZ au cours de l expérience

27 plusieurs expériences pour chaque sujet

28 Méthode de Saturation Partielle Hypothèses de la méthode être à l équilibre : Scatchard saturation partielle des RBZ : co-injection de flumazénil froid et chaud ligand libre estimé dans le pont, région de référence supposée être dépourvue en RBZ

29 Analyse de SCATCHARD La concentration de ligand LIBRE (F) est estimée à partir d une région de référence (le pont) La concentration de ligand LIÉ (B) est calculée en soustrayant de la concentration mesurée en TEP, la concentration de ligand libre La VARIATION de concentration de ligand lié est obtenue par sa décroissance naturelle (10 minutes après une injection partiellement saturante)

30 1- Estimation de la concentration de ligand lié dans le pont correction unique à 50 minutes

31 2- Exemple de courbe de saturation partielle

32 3- Analyse de Scatchard

33 2- Image TEP acquise entre 9 et 15 minutes puis corrigée Image paramétrique d un seul paramètre : Bmax Durée d examen : 15 minutes Utile en routine

34 Correction de l image TEP entre 9 et 15 minutes correction de la concentration de ligand libre TEP 9-15 = B F 9-15 correction de la différence entre la valeur du B max et celle de B 9-15 B max = TEP F DB B max = TEP F DB

35 B F Analyse de Scatchard à partir d un point DB = (B/F) K d V R pente fixée (i.e. K d constant) 0 B 9-15 DB B max B

36 B F Erreur sur B max dans les régions pauvres en RBZ 0 ERREUR B

37 B F Analyse de Scatchard à partir d un point pente fixée (i.e. K d constant) 0 B 9-15 DB B max B

38 B F pente = 1 / ( K d V R ) incertitude dans la pente 0 erreur B max : B B max

39 B F 0 L état d équilibre n est pas atteint B

40 Concentration en récepteurs Image TEP acquise entre 9 et 15 minutes, corrigée pmol/ml

41 Corrélation B max - Image TEP 5-10 min corrigée 150 pmol/ml 100 Image TEP 5-10 min corrigée Concentration en RBZ pmol/ml

42 Méthode de saturation partielle Méthode simple, permettant la détermination séparée : de la densité en récepteurs aux benzodiazépines (B max ) Absence de KT artériel Un seul examen : région de référence: estimation du ligand libre saturation partielle des RBZ Diminution temps d examen (cinétique rapide)