Déficit en alpha-1 antitrypsine. Manifestations hépatiques en pédiatrie et.à l âge adulte

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1 Déficit en alpha-1 antitrypsine Manifestations hépatiques en pédiatrie et.à l âge adulte Alain LACHAUX Service d Hépatologie, Gastroentérologie et Nutrition Pédiatriques Hôpital Femme Mère Enfant, CHU de Lyon

2 Plan Physiopathologie et histologie Génétique et diagnostic pratique Études de prévalence Histoire naturelle chez l enfant et cas cliniques et chez l adulte Facteurs pronostics Perspectives en recherche Défi alpha, PHRC 2010 Conclusions

3 Alpha-1 antitrypsine : pathogénie Foie et poumon : 2 mécanismes différents = 2 maladies différentes A1 AT (Protéine) : 1) Synthèse hépatocytaire >> monocyte et macrophage Pathogénie : 2) Fonction : inhibition des protéases tissulaires (élastase libérée par PNN au niveau du poumon ) 1) Atteinte hépatique : Accumulation A1 AT (R Endo) 2) Atteinte pulmonaire : déficit en Elastase (lésions pulmonaires/ fibres élastiques)

4 Maladie hépatique Accumulation de l A1 AT dans le Reticulum endoplasmique Globule PAS +, Hépatocytes périportaux Lésions associées Fibrose Signes d obstacle : thrombi biliaires prolifération néocanalaire Paucite des voies biliaires. Foie : microscopie optique

5 Maladie pulmonaire Déficit en A1AT : 1) Absence d activtié anti élastasique au niveau pulmonaire 2) Activité anormale de la proteine circulant sous forme polymérisée Résultat : Emphysème précoce

6 Plan Physiopathologie et histologie Génétique et diagnostic pratique Études de prévalence Histoire naturelle chez l enfant et cas cliniques et chez l adulte Facteurs pronostics Perspectives en recherche Défi alpha, PHRC 2010 Conclusions

7 Maladie héréditaire Gène : 14 q 31 ; 12,2 kb, 7 exons (serapina 1) Protéine : A1 AT (394 AA ) et 55 Kd Transmission recessif autosomique Homozygote MM (normal) : taux sériques 1,5 à 3,5 g/l Hétérozygote MZ : taux sériques 50 % Homozygote ZZ : taux sériques 10 à 15 %

8 Mesure de la concentration en A1AT Electrophorèse des protéines

9 Les différents variants de l A1 AT Migration électrophorétique Forme habituelle : MM Polymorphismes : M 1, M 2, M 3, X, P (absence de modification des tx sériques et de l activité enz) Autres variants Z : mutation (Glu 342 Lys) S : mutation (Glu 264 Lys) Null (délétion)

10 Génotypage Simplifié : recherche des mutations principales de S et Z Ou Séquençage Obligation : dosage pondéral pour dépister un allèle nul ou rare

11 Plan Physiopathologie et histologie Génétique et diagnostic pratique Études de prévalence Histoire naturelle chez l enfant et cas cliniques et chez l adulte Facteurs pronostics Perspectives en recherche Défi alpha, PHRC 2010 Conclusions

12 Prévalence des allèles pathologiques Homozygote ZZ. Suède : 1/ 1500 (Sveger T, N Engl J Med, 1976). Angleterre : 1/ 3400 (Psacharopoulos, Arch. Dis Child, 1983). France : 1/ (Sesbour R, Hum Hered, 1991) Définition Maladie rare : incidence < 1: 2000 (

13 Circonstances du diagnostic en pédiatrie Cholestases néonatales : Complète (Dg AVBEH ) ou Incomplète Evolution : régression de la cholestase en 3 à 6 mois persistance d anomalies biologiques prolongées possibilité d évolution vers la cirrhose avec HTP Anomalies du bilan hépatique notées dans l enfance : ALAT et ou GGT et cirrhose peu ou non symptomatique : Asthénie..Splénomégalie ou HM Bio : anomalie du bilan hépatique ou hypersplénisme Complication de l HTP : H digestives.

14 Cholestase néonatale Fab. NIV. Parents non consanguins (BS) ; 1 sœur de 4 ans (BS) Adressé à 1 mois ½ pour ictère. Grossesse (RAS). Accouchement à terme (V basse Apgar 10/10). Selles = décolorées Quelles pathologies évoquer?

15 Suspicion d AVBEH? Examen clinique : Etat nutritionnel bon, prise de poids = 25 g/j Foie + 3 cm (ferme) - Rate + 2 cm Biologie : Bili T 125 (umol/l) - Bili C 70 - GGT 204 (UI/l) Echo : ALAT 220 ASAT 208 TP 92 % Quelles pathologies évoquer? Vésicule petite taille

16 Etiologies des cholestase néonatale 1 Atrésie des Voies biliaires extra hépatiques : selles décolorées, pas de vésicule biliaire 2 Cholestase intra hépatique :. Avec tableau d obstacle : Syndrome d Alagille (hypoplasie ductulaire) Mucoviscidose Déficit en Alpha 1 AT 0,36 g/l, avec un phénotype ZZ. Autres causes : Infectieuses (I. urinaires, virales.) Métaboliques : N Pick, Gaucher Génétique : anomalie synthèse Ac biliaires Etc

17 Histologie Accumulation de l A1 AT dans le Reticulum endoplasmique Hépatocytes périportaux Globule PAS + Association avec : Fibrose Signes d obstacle : thrombi biliaires, prolifération néocanalaire. Paucite des voies biliaires.

18 Biopsie chirurgicale à 2 mois. Espace porte élargi et inflammatoire avec des bouchons biliaires au niveau des néocanaux de la lame bordante.

19 Alicia P, 2ans et 8 mois. Granulations PAS positives, résistantes à l amylase dans le cytoplasme clarifié des hépatocytes périportaux. PAS Glucamylase (GX 440).

20 Alicia P. Hépatocytes périportaux marqués. Immunhistochimie anticorps anti α-1-at (x 440).

21 Microscopie électronique Granules denses dans le réticulum endoplasmique des hépatocyte périportaux. ME, X 3000,

22 2 ans et 8 mois. Cirrhose micronodulaire. Coloration : chromotrope 2R (GX15,5)

23 Découverte fortuite d une cirrhose Pierre MAR, 6 ans ½ ; Parents non consanguins Pas de notion d hépatopathie familiale Enfant asymptomatique Coissance staturo- pondérale est normale Découverte fortuite à l examen Foie est dur, 10 cm à l aplomb de la xyphoïde Rate déborde de 6 cm sous le rebord costal Pas de circulation collatérale Echographie abdominale : foie hétérogène, reperméabilisation de la V O Biologie : Baisse du facteur V sans cytolyse ni cholestase hypersplénisme (Tableau I)

24 Évolution du bilan biologique chez Pierre 6 ans et demi 8 ans et demi ASAT (N<45 UI/l) ALAT (N<65 UI/l) γgt (N<65 UI/l) Leucocytes (G/l) 4,6 3,7 Polynucléaires neutro (G/l) 2 2,18 Hémoglobine (g/l) Plaquettes (G/l) Taux Prothrombine (N>65 %) FacteurV (N>70%) 77% 67% 66% 60% Quelle va être l évolution clinique de cet enfant?

25 M Pierre, 6 ans. Fibrose majeure isolant des petits nodules hépatocytaires. Coloration chromotrope 2R (GX20).

26 Anomalie du bilan hépatique et HTP Dany GON. Mère 20 ans : asthme et bronchite (bilan SZ) Père 21 ans : bonne santé (bilan SZ) RCIU (amniocentèse : caryotype normal) Césarienne à 31 semaines Ventilation 5 jours (Curosurf ) Evolutoin favorable. Ictère simple. Recherche déficit Alpha 1 AT (ATCD mère/père) = 0,4 g/l ZZ Bilan hépatique : GGT : 2 N

27 Surveillance Patient asymptomatique. Bon développement psychomoteur 6 m 12m 2 ans 3 ans 4 ans 5 ans 6 ans 7 ans 8 ans 9 ans ALAT ASAT GGT TP Foie Rate AVDC

28 1) Sveger : La maladie hépatique évolue pendant l enfance et l adolescence sans atteinte pulmonaire Travaux de Sveger Étude suédoise Calcul de l incidence Dépistage systématique : nouveaux nés Pi ZZ : 127 1/1500 Pi SZ : 54 Pi S - : 2 Pi Z - : 1 Suivi prospectif de sur 6 mois puis 12 ans, puis 18 ans Sveger T.Acta Paediatr Scand. 1988

29 2) La maladie hépatique dans l enfance et à l adolescence peut être sévère Cholestase néonatale ( phénotype ZZ) 45 enfants (20 filles, 25 garçons) Population : 35 adressés avant 6 mois (1 opéré pour AVBEH) 10 adressés après 6 mois avec cirrhose Évolution > 6 mois: cirrhose n = 25 sans cirrhose n = 20 Nebbia G, J Pediatr. 1983

30 Evolution <18 ans L atteinte hépatique évolue a bas bruit et passe souvent inaperçue Compatible avec une vie normale pendant des années Pbs : Hypertension portale et ses Kp HépatoKc L ictère est tardif et signe de gravité. Maladie génétique la plus fréquente menant à la transplantation chez l enfant Représente : 5 à 10 % des indications de TH European Liver Transplantation Registry 2008 Sharp HL, Hepatology 1995

31 Plan Physiopathologie et histologie Génétique et diagnostic pratique Études de prévalence Histoire naturelle chez l enfant et cas cliniques et chez l adulte Facteurs pronostics Perspectives en recherche Défi alpha, PHRC 2010 Conclusions

32 A/ Chez l adulte, l atteinte et elle méconnue?.par le malade et par le médecin Berg NO, N Engl J Med autopsies ZZ (12/13 emphysème) 8/13 : cirrhose ( 5/13) ou fibrose (3/13) 2/13 : hépatocarcinome Risque : homme > femme Eriksson S. N Engl J Med , autopsies, Malmö 17 / = 1/ autopsies ZZ (1 enfant et 16 adultes) 7/17 cirrhoses 5/17 hepatokc (OR : ZZ et cirrhose : 7,8 et OR : ZZ et hepatokc : 20)

33 B/ Phénotype α1-at et Mies chroniques hépatiques Hépathopathie N = 651 Témoins N = 754 Age moyen M/F 47/53% 49/51 % Hispaniques 57 % 60 % Blanc 26 % 23 % Noir VHC NAFLD 13 % 46 % 26 % 8 % Auto immune 10 % HVB 6 % Autre 12 % Regev A, J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2006

34 Distribution du phénotype : 90,3 % population totale Pi MM 9,7 % population totale hétérozytote Pi MS population totale 7,5 % (105/1405) Pi MZ population totale 1,9 % (27/1405) Différences selon l origine ethnique Pi MS : 9 % hispanique VS 4,4 % blanc p = Pi MZ : 3,5% blanc VS 1,7 % hispanique p = 0,029 Hépatopathie VS temoins Pi MZ 2,1 % VS 1,7 % p= 0,64 Hépatopathie en attente de TH : Pi MZ 5,7 % VS 1,7 % p= 0,016 Regev A, J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2006

35 Maladie hépatique chez l adulte Incidence d une maladie hépatique sévère : 2% de 20 à 40 ans > 40ans : 5 à 15% Peut-être une prédominance masculine Sharp HL, Hepatology 1995 Stoller JK, Lancet 2005 ; 365 :

36 Plan Génétique Diagnostic pratique Physiopathologie et histologie Études de prévalence Modalités de révélation / cas cliniques Histoire naturelle chez l enfant Histoire naturelle chez l adulte Facteurs pronostics Perspectives en recherche Défi alpha PHRC 2010 Conclusions

37 Étude : DEFI ALPHA «Étude descriptive d enfants atteints de déficit en Alpha 1 Antitrypsine. Constitution d une cohorte.» Objectif principal : Identifier et décrire la population des enfants déficitaires suivis dans les services d hépatologie gastroentérologie et nutrition pédiatrique. Objectifs secondaires Décrire l évolution de la maladie. Préciser les facteurs pronostiques hépatiques Établir les relations phénotype- génotype.

38 PHRC 2010 Groupe des pathologies liées à un repliement tridimensionnel incorrect de la protéine («Conformational Diseases») Au même titre que : Mie de Parkinson, l hémochromatose, la maladie d Alzheimer ou l amylose L objectif principal : recherche des facteurs pronostiques de la survenue de complications hépatiques : Hypertension portale et complications Insuffisance hépatique sévère, Transplantation hépatique Les facteurs pronostiques d intérêt sont : l âge au diagnostic, le mode de diagnostic, les résultats de la biopsie hépatique, l évolution clinique, les ATCD familiaux, l existence d un RCIU, les traitements au long cours.

39 PHRC 2010 Les objectifs secondaires : 1) de créer une banque d ADN : Confirmer les mutations du gène SERPINA1 Étudier les polymorphismes de ce gène L implication d'autres gènes (IL8) 2) de décrire l histoire naturelle de la maladie, les modalités de prise en charge de ces patients et d établir, à terme, des recommandations de suivi

40 Conclusions et perspectives En pédiatrie Maladie génétique Affecte le foie avec parfois une cirrhose Nombreux facteurs pouvant influencer son évolution Traitement symptomatique bien codifié Chez l adulte Maladie mal connue? Maladie méconnue?