Frottis La formule leucocytaire fournie par les participants est semblable à celle des référents.

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1 COMPTE RENDU : n 163 EEQ : Hématologie Cellulaire : échantillons n 16.07, 16.08, Centre Toulousain pour le Contrôle de qualité en Biologie clinique Association déclarée à la Préfecture de la Haute-Garonne le 30 Octobre 1973 et enregistrée sous le n W CTCB - 33 route de Bayonne TOULOUSE : Fax : secretariat.ctcb@ctcb.com site Internet : Siret : APE : 8559A Date d édition : 03/01/2017 Statut du document : Définitif Inscrits 2016 Réponses (% des inscrits) Total (87 %) L'OBSERVATION Frottis Il s agissait d'une jeune femme de 24 ans connue pour une drépanocytose homozygote et entrée aux urgences pour syndrome thoracique aigu. Dans ses antécédents, on relève notamment une cardiomyopathie dilatée, une cholécystectomie, une splénectomie. Elle est actuellement traitée par hydroxyurée, oracilline et spéciafoldine. À PROPOS DES RÉPONSES DES PARTICIPANTS La formule leucocytaire fournie par les participants est semblable à celle des référents. En ce qui concerne les signes cytologiques, la présence de drépanocytes a été mentionnée par 90% des laboratoires. Les corps de Jolly et les hématies-cibles ont été vues par la moitié des laboratoires. Des schizocytes ont été rapportés par erreur par quelques participants. Le diagnostic est celui de drépanocytose ; 92% des participants l ont mentionné. Ceux qui ont vu des schizocytes ont généralement proposé le diagnostic d anémie hémolytique mécanique. Il est important de savoir distinguer les drépanocytes des schizocytes, qui sont des hématies fracturées, avec au moins deux angles aigus et une ligne de cassure. Nombre de réponses % très bon % moyen LA DREPANOCYTOSE La drépanocytose est une maladie héréditaire autosomique récessive liée à une mutation de la chaîne β de la globine qui a pour conséquence la production d une hémoglobine anormale (HbS). C est la plus fréquente des hémoglobinopathies. Elle touche principalement les sujets originaires d Afrique noire. Seuls les homozygotes sont symptomatiques et présentent une anémie profonde avec hémolyse dès l enfance, associée à des manifestations ischémiques aiguës sous la forme de douleurs intenses articulaires ou abdominales (crises vaso-occlusives liées à l absence de déformabilité des globules rouges qui contiennent de l hémoglobine S, le plus souvent spontanées mais parfois déclenchées par des conditions d hypoxie, déshydratation ), des complications infectieuses (secondaires à une asplénie progressive conséquence d infarctus spléniques répétés et principales causes de décès pendant l enfance). Page 1 sur 5

2 Le diagnostic est habituellement établi entre 6 mois et 1 an lorsque l HbF (fœtale) laisse place à l HbA. Il est évoqué par la présence de drépanocytes ou hématies en faucille sur le frottis sanguin, et affirmé par l électrophorèse de l hémoglobine (absence d hémoglobine A, jusqu à 100% d hémoglobine S). La présence de corps de Jolly sur le frottis témoigne de la faible fonctionnalité de la rate. Une étude moléculaire est recommandée en cas de diagnostic prénatal dans la famille. La prise en charge des patients drépanocytaires doit intégrer, dès la naissance, la prévention des infections, de la douleur et des complications éventuelles, mais aussi la dimension sociale et psychoéducationnelle, au sein de centres multidisciplinaires dotés de soins intensifs (accès sans délai à la transfusion sanguine). L hydroxyurée (Hydréa ) qui induit la synthèse d HbF inhibant la cristallisation de l HbS est proposée dans les formes sévères. La transfusion occasionnelle ou programmée reste une modalité thérapeutique essentielle. Le pronostic est difficilement prévisible. Le décès peut être précipité par un accident vaso-occlusif grave ou une défaillance organique. L OBSERVATION Frottis Il s agissait d'une femme de 83 ans suivie depuis 3 ans pour une leucémie lymphoïde chronique. Elle était simplement surveillée et non traitée. Cette patiente venait en consultation pour validation d une progression de la maladie en stade C de Binet et mise en place d un traitement par chloraminophène et anticorps monoclonal anti-cd20. Elle présentait une anémie, conséquence d une infiltration médullaire massive par les lymphocytes de sa maladie. À PROPOS DES RÉPONSES DES PARTICIPANTS La formule leucocytaire fournie par les participants est proche de celle des référents. Quelques participants ont vu des d autres types de cellules lymphoïdes (cellules de Sézary, prolymphocytes, cellules lymphomateuses). En ce qui concerne les signes cytologiques, les ombres nucléaires ont été mentionnées par 86% des laboratoires. Le diagnostic est celui de leucémie lymphoïde chronique, comme l ont indiqué une large majorité de participants. Nombre de réponses % très bon % moyen LA LEUCEMIE LYMPHOIDE CHRONIQUE La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est caractérisée par une prolifération lymphoïde monoclonale, responsable de l infiltration médullaire, sanguine et parfois ganglionnaire par des lymphocytes matures de phénotype B. La médiane d âge au diagnostic est de 72 ans. Sa découverte est souvent fortuite lors d un bilan sanguin. Le diagnostic d une LLC est évoqué par une hyperlymphocytose sanguine chronique persistant ou augmentant sur un délai de 2 à 3 mois et composée en général de petits lymphocytes de morphologie le plus souvent normale et à aspect monomorphe, à chromatine dense et la présence d ombres de Gümprecht (cellules éclatées en raison d une fragilité des lymphocytes à l étalement). On peut aussi observer une petite hétérogénéité morphologique avec un mélange de petits et de grands lymphocytes ou des lymphocytes un peu plus atypiques ou la présence de quelques prolymphocytes. Le diagnostic est confirmé par immunophénotypage des lymphocytes sanguins (expression des marqueurs CD5 et CD23). La LLC se définit par une hyperlymphocytose > 5 G/L (s il y a moins de 5 G/L, il s agit de la lymphocytose B monoclonale ou MBL qui précède souvent la LLC). Page 2 sur 5

3 La classification de Binet permet d apprécier le pronostic et de décider de la mise en place d un traitement. Les patients sont classés en 3 stades A, B et C tenant compte du nombre d aires ganglionnaires atteintes et du taux d hémoglobine et de plaquettes. D autres marqueurs comme le temps de doublement de la lymphocytose, la présence de certaines anomalies chromosomiques (dont la délétion del(17p13.1), ou del (11q22.3)), de mutations du gène suppresseur de tumeur TP53, le profil de mutations des gènes des immunoglobulines peuvent également participer à la décision thérapeutique. Les complications majeures de la LLC sont les infections, l insuffisance médullaire (exposant le patient aux complications infectieuses, anémiques et hémorragiques), la survenue d une anémie hémolytique ou d une thrombopénie auto-immune. Chez 5% des patients, la LLC évolue en lymphome de haut grade ou syndrome de Richter. La LLC est une maladie d évolution chronique et de progression lente pour une majorité de patients : un tiers d entre eux ne nécessiteront pas de traitement et auront une espérance de vie identique à celle de la population non malade. Le traitement s il est nécessaire dépend des facteurs pronostiques et de l état général du patient. L association chimiothérapie et immunothérapie (anticorps anti-cd20) permet d augmenter la survie des patients jeunes et en bon état général. Pour les autres patients qui présentent des comorbidités, le choix doit se porter sur des thérapeutiques moins toxiques afin de préserver leur qualité de vie. Cependant, le traitement de la LLC est en pleine évolution en raison de l apparition de nouvelles thérapeutiques ciblées déjà utilisées ou en cours d essais thérapeutiques (Inhibiteurs de la Bruton s Tyrosine Kinase (BTK) : Ibrutinib, Inhibiteurs de PI3 Kinase delta (PI3K) : Idelalisib, inhibiteurs de Bcl2 : Vénétoclax ). L OBSERVATION Frottis Il s'agissait d'un homme de 50 ans, pratiquant assidu de cyclisme, se plaignant d une dyspnée à l'effort apparue depuis environ un mois. Dans ses antécédents, on note une gastrite à Helicobacter pylori et la notion de polypes coliques non dégénérés sur une coloscopie réalisée 2 ans auparavant. L'examen clinique est sans particularité. L hémogramme montre une bicytopénie modérée avec une anémie normocytaire normochrome arégénérative et thrombopénie, ainsi qu une polynucléose neutrophile et la présence de plasmocytes circulants (7% soit 1G/L). Le bilan biochimique révèle une hypercalcémie à 2.8mM et une altération modérée de la fonction rénale avec une créatininémie à 140µM. L électrophorèse des protéines sériques montre une hypergammaglobulinémie monoclonale avec un pic à 21g/L en gamma. L immunofixation sérique confirme la présence d une anomalie monoclonale, de nature IgGκ. Un myélogramme est réalisé en sternal et montre une moelle de richesse normale infiltrée par 38% des plasmocytes dystrophiques (souvent de grande taille, à chromatine mottée ou décondensée, à noyau parfois irrégulier et à cytoplasme plus ou moins étendu). Le diagnostic de myélome est donc posé. L imagerie met en évidence plusieurs lacunes à l emportepièce au niveau du crâne. Un dosage de la bêta-2 microglobuline (3.6mg/L) associé à celui de l albumine (37g/L) permet de définir l indice pronostique ISS à II. Des anomalies cytogénétiques sont ensuite recherchées sur les plasmocytes médullaires par FISH et SNParray. Ce patient présente un caryotype moléculaire hypodiploïde de haut risque avec une monosomie 13 (sans impact pronostique spécifique), et trois anomalies associées à un pronostic péjoratif : un gain 1q, une délétion 1p32 et une translocation (4;14). Il bénéficie du traitement standard des sujets jeunes : intensification thérapeutique avec support d autogreffe de cellules souches hématopoïétiques (4 cycles d induction Bortezomib Thalidomide Dexamethasone, collecte de cellules souches hématopoïétiques par cytaphérèse, intensification thérapeutique par Melphalan haute dose, autogreffe, 3 cycles de consolidation Bortezomib Thalidomide Dexamethasone). Il est actuellement en réponse complète un an après la fin du traitement puisque le myélogramme montre une moelle normale avec moins de 5% de plasmocytes et la protéine monoclonale a totalement disparu du sang et des urines, avec une immunofixation négative. Page 3 sur 5

4 À PROPOS DES RÉPONSES DES PARTICIPANTS La formule leucocytaire fournie par à peine la moitié des participants était comparable à celle des référents, bien qu une large variabilité ait été observée pour le pourcentage de plasmocytes rendu, ce qui était également le cas pour les référents. Ceci s expliquait par une grande hétérogénéité de répartition des plasmocytes. Près d un tiers des participants ont considéré, à tort, qu il s agissait de cellules lymphomateuses et environ 10% ont vu des blastes. En ce qui concerne les signes cytologiques, 54% des participants ont relevé la présence de rouleaux. Le diagnostic est celui de myélome multiple. Un peu plus d un tiers des participants s est orienté vers un bon diagnostic, et près de 10% ont suspecté une leucémie à plasmocytes (or les paramètres de la NFS ne répondait pas aux critères, cf supra). La plupart des autres diagnostics proposés, hormis quelques cas de leucémies aigües, étaient des lymphomes. Seul le lymphome lympho-plasmocytaire ou maladie de Waldenström pouvait ici être éventuellement envisagé. Nombre de réponses % très bon % moyen LE MYELOME MULTIPLE Le myélome multiple est une hémopathie maligne dont la cellule tumorale est le plasmocyte. La plupart des sujets ont plus de 50 ans. Le diagnostic du myélome est posé devant l existence d une protéine monoclonale sérique et/ou urinaire et la présence d au moins 10% de plasmocytes souvent dystrophiques au myélogramme. Le caractère symptomatique du myélome, qui justifie la mise en place d un traitement spécifique, est défini par les critères CRAB (hypercalcémie, insuffisance Rénale, Anémie, lésions osseuses-bone), auxquels sont récemment venus s ajouter trois autres critères : un pourcentage de plasmocytes médullaires supérieur ou égal à 60%, un ratio de chaînes légères libres supérieur ou égal à 100 et au moins deux lésions ostéolytiques à l IRM. Le pronostic est très variable, avec une survie allant de quelques mois à plus de 10 ans. En dehors de l âge et des comorbidités, les facteurs pronostiques les plus pertinents sont l ISS (International Staging System) et la cytogénétique. L ISS se calcule très simplement en combinant la valeur de l albumine et de la β2- microglobuline (ISS I : albumine 35g/L et β2-microglobuline < 3.5mg/L ; ISS III : β2-microglobuline > 5.5mg/L ; ISS II : ni I ni III). Certaines anomalies cytogénétiques (en particulier del(17p), del(1p32), t(4;14) mais aussi gain 1q et trisomie 21) sont fortement prédictives d une évolution péjorative. Le myélome est par définition une maladie purement médullaire. Toutefois, il arrive, comme c était le cas dans l observation présentée, qu un petit nombre de plasmocytes soient visibles dans le sang. Dans de rares cas, ce nombre devient significatif (au moins 2G/L ou 20% de la formule leucocytaire), il s agit alors d une leucémie à plasmocytes, de pronostic sombre ; on décrit des formes primitives ou «de novo», et des formes secondaires, c est-à-dire étant apparues au cours de l évolution d un myélome connu. En ce qui concerne le traitement du myélome, on distingue les sujets éligibles à l intensification thérapeutique (haute dose de melphalan) avec support d autogreffe de cellules souches hématopoïétiques, et les sujets non éligibles (plus de 66 ans et/ou comorbidités) qui sont traités par une association de deux ou trois drogues (chimiothérapie et corticoïdes). Ces deux dernières décennies, le traitement du myélome s'est considérablement amélioré, notamment avec l'arrivée de nouveaux composés tels que les inhibiteurs du protéasome (bortezomib, carfilzomib), les immunomodulateurs (thalidomide, lénalidomide, pomalidomide) et les anticorps monoclonaux (daratumumab). ***** Rédacteurs : Jill Corre et Véronique De Mas avec le concours d Audrey Barrault et d Alexandre Bocquet Laboratoire d'hématologie CHU Toulouse Page 4 sur 5

5 Panel de référents: Jill CORRE IUCT-O Toulouse Véronique DE MAS IUCT-O Toulouse Jean-Baptiste RIEU IUCT-O Toulouse Frédérique DUBOIS CHU Purpan/Rangueil Toulouse Alain MAZALEYRAT Clinique Pasteur Toulouse Vincent MEMIER CHU Purpan/Rangueil/IUCT-O Toulouse Jean-Marie MERSEILLE Centre Hospitalier Montauban Audrey BARRAULT CHU Rangueil Toulouse Alexandre BOCQUET IUCT-O Toulouse Le prochain contrôle d'hématologie Cellulaire aura lieu en Mars 2017 Ces documents doivent être archivés selon la réglementation en vigueur. Relecture et autorisation du rapport d essai d aptitude par le Coordonnateur des programmes : Dr S. ALBAREDE s.albarede@ctcb.com Pharmacien Biologiste Page 5 sur 5