AGENTS AUTOPHARMACOLOGIQUES
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- Clarisse Gobeil
- il y a 7 ans
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1 PHARMACOLOGIE GÉNÉG RALER A L E AGENTS AUTOPHARMACOLOGIQUES Hélène COMBRISSON
2 Introduction Autacoïde ou agent autopharmacologique : Regroupe des substances difficiles à classer neurotransmetteur ou hormone! Dopamine! Transmission purinergique : ATP, adénosine! Acides aminés : glycine, GABA, acide glutamique,! NO! Histamine! Sérotonine
3 DOPAMINE Principaux systèmes dopaminergiques centraux. Les corps cellulaires sont groupés en noyaux désignés de A9 à A14, auxquels on peut ajouter des neurones très courts périglomérulaires du bulbe olfactif, A15, et le système dopaminergique rétinien (cellules amacrines). Neuropeptides et neuromédiateurs. Epelbaum J., 1995
4 DOPAMINE Récepteurs dopaminergiques : D1 à D5 Implication dans des maladies du SNC! Schizophrénie : agitation, délire, accès maniaques, bouffées délirantes, associées à hyperactivité dopaminergique! Maladie de Parkinson = affection dégénérative " rare avant 45 ans " Deuxième cause de handicap moteur du sujet âgé " dégénérescence des neurones dopaminergiques " Modèles expérimentaux MPTP " déficit en dopamine dans le cerveau : troubles des mouvements " Tremblement (repos), akinésie, hypertonie
5 DOPAMINE Antagonistes dopaminergiques Indirects Réserpine Directs Chlorpromazine Halopéridol Substantia nigra Dopamine Agonistes dopaminergiques Indirects L-DOPA Amphétamine Directs Apomorphine Piribédil Corps striés Acinésie Catatonie Aphagie Adipsie Rigidité Tremblements + Formation réticulée Acétylcholine
6 Le singe vert, modèle de la maladie de Parkinson (François C. et al., Primatologie, 1999) " Injections (IM) de MPTP (1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6- tetrahydropyridine) à des singes verts (Cercopithecus aethiops) " Rats et cobayes sont insensibles, chez la souris il faut des doses 30 fois plus fortes
7 " Le MPTP provoque la dégénérescence de neurones dopaminergiques dans la substance noire. La topographie de perte cellulaire est semblable à celle observée chez l! homme " Perte de terminaisons dopaminergiques dans le striatum " Les singes développent un syndrome parkinsonien sévère akinésie, rigidité et tremblements de repos (6Hz)! Ce modèle est le seul présentant des tremblements de repos similaires à ceux observés chez l! homme
8 DOPAMINE FONCTION Thermorégulation Faim, soif Motricité Initiative Harmonisation Humeur thymie Eveil Attention Cognition Mémoire Régulation de la pression artérielle Sécrétion de prolactine Sécrétion d hormone de croissance Vision SYSTEME DOPAMINERGIQUE Périventriculaire - préoptique Incerto-hypothalamique Méso-limbique Méso-striatal Méso-limbique Méso-cortical Incerto-hypothalamique Tubéro-infundibulaire Cellules amacrines rétiniennes Neuropeptides et neuromédiateurs. Epelbaum J., 1995
9 DOPAMINE FONCTION SYSTEME DOPAMINERGIQUE Vomissement Area postrema (chemoceptive trigger zone) Vasodilatation rénale (récepteurs D1) Baisse de la libération de noradrénaline Effet natriurétique Inhibition du péristaltisme gastro-intestinal Transmission ganglionnaire Récepteurs D2 sur terminaisons sympathiques Tube contourné distal Récepteurs D2 Cellules SIF PERIPHERIQUE Neuropeptides et neuromédiateurs. Epelbaum J., 1995
10 Transmission purinergique Transmetteurs des systèmes NANC = non adrénergiques, non cholinergiques ATP et adénosine Fibres purinergiques dans de nombreux organes Méthylxanthines (théophylline) # Inhibition de la phosphodiestérase!$ AMPc # Antagoniste des récepteurs adénosine (P1)
11 Transmission purinergique Méthyl xanthines phophodiestérase AMP
12 Acides aminés s inhibiteurs Glycine Cf cellule de Renshaw Acide g-aminobutyrique = GABA Récepteurs GABA A et GABA B Acides aminés Rôles dans développement du cerveau et modulation d actions centrales : contraction musculaire, anxiété, vigilance, sommeil, mémoire Déséquilibres GABA glutamate impliqués dans épilepsie et ischémie cérébrale Cible pour benzodiazépines (tranquillisants), certains anesthésiques, anti-épileptiques (alcool, GHB)
13 Acides aminés s excitateurs Acide glutamique Récepteur NMDA, AMPA, kaïnate, récepteurs métabotropes Mise en jeu dans : apprentissage et mémorisation ; excitotoxicité et mort neuronale ; crises épileptiques Acides aminés Intérêt potentiel des agonistes : activateurs mnésiques Intérêt potentiel des antagonistes : effets neuroprotecteurs (kétamine), anticonvulsivant et traitement de douleurs chroniques
14 NO NO : oxyde nitrique ( " N 2 O : oxyde nitreux) Vasodilatation (endothelium) Inhibition agrégation plaquettaire Effets cytotoxiques impliqués dans la défense non spécifique (bactéries, virus ) Transmetteur dans les plexus myentériques Rôle de transmetteur dans l érection Action défavorable dans les modèles d ischémie cérébrale Utilisation des donneurs de NO (cf pharmaco cardio-vascul.)
15 Histamine Histamine des mastocytes Mécanisme de la dégranulation Ionophore Ca ++ Phopholipides Lyso phophatidyl choline Ca ++ GMPc AMPc Système des microtubules Histamine " M! H 2
16 Histamine des mastocytes Choc anaphylactique : " Bronchospasme (cobaye) Histamine " Hypotension : VD et $ perméabilité capillaires! %volémie et hémoconcentration " $ sécrétion bronchique Causes et mécanismes de libération histamine mastocytaire : " Réaction Ag-Ac " Substances histamino-libératrices " Réaction thermique (coup de soleil) " Médicaments structure alcaloïde (pseudo-allergie) " Histamine apportée par piqûre insecte " Aliments protidiques : histidine décaboxylée (ex. thon)
17 Histamine des mastocytes Histamine
18 Histamine des mastocytes Histamine Antihistaminiques = antagonistes récepteurs H1 : " Comprennent dans leur structure : - Une chaîne éthylée - Copule lipophile " Passent BHE! actions centrales " Mépyramine : le + spécifique " Dérivés phénothiazine : prométhazine (Phénergan ND) " Antihistaminiques de 2ème génération ne passent pas BHE : - cétirizine* (Zyrtec ND) utilisés dans le traitement des allergies
19 Histamine gastrique Histamine Histamine stimule sécrétion gastrique. Cf cours digestion Découverte années 1970 des récepteurs H2 Antagonistes H2 : cimétidine " Indications : - anti-ulcéreux (H, CV, carnivores) - traitement gastrites
20 SEROTONINE Synthèse à partir du tryptophane. Etape limitante : tryptophane hydroxylase Inactivation par : &recapture &dégradation par monoamine oxydase (MAO) Neuropeptides et neuromédiateurs. Epelbaum J., 1995
21 SEROTONINE Les corps cellulaires sont regroupés au sein des noyaux du raphé, dans la région sagittale du tronc cérébral. Les fibres se projettent dans l ensemble de l encéphale et de la moelle épinière Neuropeptides et neuromédiateurs. Epelbaum J., 1995
22 lecerveau.mcgill.ca
23 SEROTONINE Récepteurs : au moins 7 classes de récepteurs de 5-HT 1 à 5-HT 7 Tous couplés à protéine G, sauf 5-HT 3 : récepteurs canaux ioniques Récepteurs sur : ' Cibles post-synaptiques ' Les neurones eux mêmes (autorécepteurs) ' Action sur des neurones mais aussi sur d autres types cellulaires, cellules gliales par ex., sauf 5-HT 3
24 SEROTONINE Actions biologiques S.N.C. : Influence complexe, généralement inhibitrice sur :! Prise alimentaire " souris K.O. pour le récepteur 5-HT 2C : $ prise alimentaire et poids corporel! Comportement sexuel! Capacités d apprentissage! Agressivité " souris K.O. pour le récepteur 5-HT 1B : $ agressivité Inhibition de la transmission des messages douloureux " stimulation des noyaux du raphé magnus! analgésie (rat, chat) Indispensable à l endormissement " destruction sélective neurones sérotoninergiques! insomnie
25 SEROTONINE Actions biologiques S.N.C. : Indispensable pour maturation SNC " # retard développement intellectuel et mental lors de phénylcétonurie ; l excès de phénylalanine bloque l entrée de tryptophane dans les neurones et donc la synthèse de sérotonine.
26 Expérience d apprentissage chez le lapin
27 SEROTONINE Actions biologiques Effets périphp riphériques riques : Stimulation de la motricité et sécrétion liquidienne intestinale Stimulation de fibres lisses! Action vasoconstrictrice (rôle dans l hémostase) Cœur : action inotrope positive
28 Implication dans des maladies : SEROTONINE Hypothèses découlant de l effet des antidépresseurs et anxiolytiques!hypoactivité 5-HT chez certains déprimés maniaco-dépressifs, troubles paniques!hyperactivité 5-HT : anxiété généralisée et certaines phobies, tics et TOC Dosages effectués post-mortem corroborent ces hypothèses # dégénerescence partielle des neurones 5-HT dans :!Maladie de Parkinson!Maladie d Alzheimer ; de plus % récepteurs 5-HT 1A et 5-HT 2A % récepteurs 5-HT 1D dans la chorée de Huntington
29 SEROTONINE Neuropeptides et neuromédiateurs. Epelbaum J., 1995
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