Guide pour le dossier de demande d'inscription, de modification des conditions d'inscription et de renouvellement d'inscription d'un produit inscrit

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1 Guide pour le dossier de demande d'inscription, de modification des conditions d'inscription et de renouvellement d'inscription d'un produit inscrit sous nom de marque sur la liste prévue à l'article L , par la Commission d'évaluation des Produits et Prestations

2 Introduction L objectif de ce guide est d aider les demandeurs à constituer et présenter le dossier en français (les études peuvent être en anglais) qu ils soumettront à la CEPP pour qu elle donne un avis et apprécie les conditions d'inscription du produit ou de la prestation sur la Liste des Produits et Prestations Remboursables (LPPR), prévue à l'article L du code de la sécurité sociale, conformément à l article R de ce même code. Lors d une première demande d inscription, le demandeur : décrira le service que le système de santé est en droit d attendre du produit ou de la prestation. Ce service doit correspondre à un besoin médical. démontrera que ce service est suffisant pour justifier son inscription sur la LPPR. proposera et justifiera un niveau d amélioration du service attendu relativement aux services de même nature rendus par d autres produits et/ou prestations de référence. L évaluation par la CEPP du service attendu d un produit ou d une prestation est fondée sur l analyse des critères suivants : une détermination qualitative et / ou quantitative du besoin médical auquel répond le produit et/ou la prestation qui fait l objet de la demande de remboursement, une détermination de la stratégie actuelle et la place du produit et/ou de la prestation proposée dans cette stratégie ou les modifications de la stratégie susceptibles d être induites par le produit et/ou la prestation. le rapport effet / risque du produit et/ou de la prestation : rapport entre un ou plusieurs bénéfices et un ou plusieurs risques établi à partir de preuves scientifiques. l Intérêt de Santé publique du produit et/ou de la prestation à l échelle de la population française dans la vie réelle. La démonstration du service revendiqué par le demandeur représente le corps du dossier et permettra à la CEPP de juger de l existence du service attendu et de l amélioration du service attendu. Celle-ci sera fondée sur une analyse de la littérature scientifique et sur la présentation de données cliniques spécifiques, pertinentes et suffisantes. Toute étude déterminante venant en appui de la démonstration sera fournie complète en annexe au dossier, et fera l objet d un résumé dans la fiche de synthèse du dossier. Compte tenu de la très grande diversité des produits et prestations concernés par la LPPR, ce dossier de demande d inscription type peut ne pas être adapté à toutes les situations. Le demandeur l adaptera en fonction des particularités de son produit et/ou de sa prestation. Cependant toute adaptation sera argumentée. Lors d une demande de renouvellement d inscription, le demandeur argumentera le Service Rendu (SR), et l Amélioration du Service Rendu (ASR). Le dossier de renouvellement est généralement constitué de la même manière qu un dossier de demande d inscription initial, avec une actualisation tenant compte des dernières données disponibles. Cas particulier : si une étude conditionnant le renouvellement a été demandée lors de la précédente inscription sur la liste, elle sera fournie et analysée en fonction des objectifs principal et secondaires qui lui ont été assignés. Le dossier de renouvellement sera actualisé en fonction de ses conclusions. Un dossier portant sur des modifications des conditions d inscription précisera, selon le même format, les modifications demandées et développera les arguments correspondant à la demande. Tout dossier incomplet qui ne comportera pas les parties 1 à 4 sera déclaré irrecevable. Les membres de la Commission ne répondront à aucune sollicitation de la part des firmes pendant l instruction du dossier.

3 RECOMMANDATIONS POUR LA PRESENTATION DU DOSSIER Le dossier est constitué des éléments suivants : 1. le dossier médico-technique 2. la fiche de synthèse du dossier médico-technique (en annexe) 3. les tableaux de synthèse des études déterminantes annexées au dossier et la synthèse des données de la matériovigilance (en annexe) 4. les pièces jointes justificatives Déclaration de conformité à la directive 93/42 pour les dispositifs médicaux, à la directive 2003/32 pour les dispositifs fabriqués à partir des tissus d origine animale, à la Directive 98/79 pour les dispositifs médicaux de diagnostic in vitro, et attestation de marquage CE par un organisme notifié le cas échéant. Le cas échéant : notification de la DGCCRF pour les Aliments Diététiques Destinés à des Fins Médicales, autorisation de banque de tissus et autorisation de procédé pour les greffons, etc Notice d information du marquage CE Fiche technique du produit Attestations de conformité à des référentiels, normes, spécifications, tests ou analyses ainsi que les rapports ou cahiers des charges complets 5. la copie des publications citées dans le dossier

4 PLAN-TYPE DU DOSSIER MEDICO-TECHNIQUE I. Origine de la demande d inscription Dénomination du produit et/ou de la prestation : Identification du fabricant et du demandeur Identification du demandeur Nom, qualité et coordonnées du correspondant Identification du fabricant (si différent du demandeur) Dénomination sociale : Adresse : Tél./Fax/ N SIREN : Le correspondant doit être unique Dénomination sociale : Adresse : Tél./Fax/ N SIREN : II. Nature de la demande Nature de la demande (demande d inscription / renouvellement d inscription / modification des conditions d inscription sur la liste des produits et prestations mentionnés à l article L165-1) Modèles et références concernés par la demande (références exactes avec date de première commercialisation) Conditionnements Applications (intitulé exact des indications revendiquées et des contreindications) III. Informations descriptives du produit et / ou de la prestation 1. Pré-requis réglementaires Marquage CE : Classe, nom, code et pays de l organisme notifié (sauf classe I : déclaration de conformité CE par le fabricant), date du premier marquage CE par référence, indication du marquage CE (joindre la notice d information du marquage CE),

5 notification de la DGCCRF pour les Aliments Diététiques Destinés à des Fins Médicales, Autorisation de banque de tissus et autorisation de procédé pour les greffons, etc. 2. Description du produit et / ou de la prestation (caractéristiques techniques) Description du produit : plan, schéma, photo, conditionnement, composition, matériaux, origine des matériaux (notamment si constituants d origine biologique), technologies impliquées et valeur ajoutée (logiciel ). Accessoires et prestations associés : s il y a lieu. Conformité à des référentiels, normes, spécifications, tests ou analyses (joindre le cahier des charges le cas échéant). Limites techniques : durée de vie (ex : durée de vie de la pile pour un stimulateur), durée de garantie, péremption. Un échantillon du produit peut être joint au dossier, lorsque le demandeur estime que celui-ci peut apporter à la Commission un éclairage supplémentaire sur ses caractéristiques ou sur son utilisation. Il est recommandé dans ce cas de contacter au préalable le secrétariat de la CEPP, afin de vérifier la faisabilité pratique de présenter cet échantillon en Commission. 3. Mode d action du produit et/ou de la prestation (fonctions assurées) Description du mode d action sur la pathologie ou le handicap 4. Historique du développement Etat des techniques dans le domaine, étapes du développement, améliorations successives et origines de celles ci, initiatives de l utilisateur 5. Historique de la commercialisation Agréments dans d autres pays (ex : FDA) : date d obtention, indications Date de commercialisation en France et à l étranger Conditions de mise à disposition dans les hôpitaux publics en France : programmes de recherche clinique éventuels : PHRC, STIC Nombre de dispositifs utilisés ou implantés sur les 5 dernières années en France et à l étranger 6. Historique du remboursement Eventuelles lignes LPPR existantes (codes) permettant la prise en charge du produit Autres produits de même catégorie remboursés Dépôts antérieurs de dossiers et précédents avis de la CEPP

6 7. Actes Préciser si la pose du dispositif nécessite la réalisation d un acte diagnostique ou thérapeutique effectué par un personnel médical ou par des auxiliaires médicaux. Le cas échéant, préciser si cet acte est inscrit sur la NGAP (Nomenclature Générale des Actes professionnels) ou sur la CCAM (Classification Commune des Actes Médicaux). Si l acte n est pas inscrit, il faut prévoir une évaluation par la Commission d évaluation des actes professionnels, le mentionner dans le dossier et prévenir le président de la Commission qui saisira éventuellement le Président du collège dans le cadre de son pouvoir d évocation. Par ailleurs, il est nécessaire de prendre contact avec les professionnels impliqués dans l évaluation ou concernés par la réalisation de l acte de pose ou d utilisation du dispositif pour qu ils déposent via leur société savante une demande d inscription de l acte à la HAS avec copie à l UNCAM. IV. Démonstration du Service attendu revendiqué par le demandeur L évaluation du service attendu d un produit et/ou d une prestation est basée sur l analyse des critères suivants : une détermination qualitative et / ou quantitative du besoin médical auquel répond le produit et/ou la prestation qui fait l objet de la demande de remboursement. une détermination de la stratégie actuelle et la place du produit et/ou de la prestation proposée dans cette stratégie ou les modifications de la stratégie susceptibles d être induites par le produit et/ou la prestation. le rapport effet / risque du produit et/ou de la prestation : rapport entre un ou plusieurs bénéfices et un ou plusieurs risques établi à partir de preuves scientifiques. l intérêt de Santé publique du produit et/ou de la prestation à l échelle de la population française dans la vie réelle. L argumentation sera développée distinctement pour chaque indication revendiquée, le cas échéant par groupe de population. o Première inscription : l argumentation porte sur le Service Attendu. o Dans le cas d un renouvellement : - l argumentation porte sur le Service Rendu, dans les conditions réelles d utilisation ; - présentation des éventuelles études complémentaires demandées lors de l inscription - actualisation des données concernant la pathologie et sa prise en charge o Dans le cas d une demande de modification des conditions d inscription : évaluation du Service Attendu dans la (les) nouvelles(s) indication(s) et / ou selon la (les) nouvelle(s) condition(s) d'utilisation. 1. Description de l intérêt du produit La présentation de l intérêt du produit et/ou de la prestation sera argumentée par une revue systématique de la littérature et/ou l avis d agences d évaluation internationales évaluant :

7 La nature et la gravité de la pathologie en terme de morbidité, mortalité (pronostic vital, aiguë/chronique.), la gravité du handicap (sévérité, durée, caractère temporaire ou définitif), la gravité de la dégradation de la qualité de vie et de l état de santé perçu par le patient et des conséquences médicosociales. Si des échelles de mesure quantitative et qualitative ou des classifications sont disponibles, elles seront utilisées préférentiellement (par exemple : Classification Internationale des Déficiences, Incapacités et Handicaps = CIDIH). caractéristiques des patients concernés par le produit et/ou la prestation dans la population française dans l indication revendiquée au remboursement : âge, sexe, stade de gravité de la pathologie.. 2. Stratégie actuelle (avant la mise à disposition du produit) Identification de la stratégie de référence ou de la stratégie utilisée en routine : la stratégie de référence est établie à partir d une étude de la littérature scientifique (revues systématiques, rapports d agence d évaluation française ou internationale, méta analyses, essais contrôlés randomisés). En l absence de preuves scientifiques, la stratégie de référence est la stratégie utilisée en routine selon l avis d experts. Le demandeur positionnera chacune des alternatives en fonction de son rapport effet / risque en précisant quels critères de jugement ont été utilisés. Les alternatives peuvent être un autre dispositif médical, un produit, un médicament, une prestation, ou un acte, répondant aux même indications que le produit proposé au remboursement. Dans certains cas, il n y a pas de moyen thérapeutique, le besoin est alors non couvert. 3. Rapport effet thérapeutique, diagnostique et/ou de compensation du handicap / risques liés à l utilisation et effets indésirables et qualité de la démonstration Le demandeur précisera : la quantité d effet thérapeutique, diagnostique ou de compensation du handicap les risques auxquels expose le dispositif. Les risques comprennent les effets indésirables, les risques pour le patient et les risques pour les opérateurs. Au sein de chaque catégorie il faudra distinguer : - les risques liés au dispositif : ce risque prend en compte les risques liés à la mauvaise observance du patient ou les risques de mésusage. - les risques liés à la technique d implantation : ce risque prend en compte les risques liés à l opérateur (expérience de l équipe, plateau technique et formation nécessaire) l argumentation du mode d évaluation du niveau d effet et de risques

8 L argumentation du rapport effet / risque sera fondée sur la présentation de données cliniques spécifiques, pertinentes et valides, dans lesquelles sont utilisés des critères de jugement d efficacité clinique et des critères de jugement du risque pertinents. L argumentation reposera sur l évaluation d un critère de jugement principal. D autres critères de jugement secondaires pourront être accessoirement utilisés. Les critères de jugement pertinents sont des critères cliniques, de préférence en terme d effet sur la mortalité / morbidité, la qualité de vie ou la compensation du handicap, et correspondent à ceux préconisés par l état de l art. Si ce n est pas le cas, une argumentation sera fournie pour justifier leur choix. L utilisation de critères intermédiaires exige que ces critères soient eux-mêmes validés scientifiquement comme correspondant à un effet sur la mortalité / morbidité, la qualité de vie ou la compensation du handicap. La présentation de la méthodologie des essais cliniques se conformera aux recommandations de la CEPP (annexe 2). Le choix du type d étude retenu pour apporter les éléments jugés utiles à l évaluation sera discuté dans le dossier. La démarche choisie est à argumenter, de même que la méthodologie et les résultats obtenus. Le dossier permettra de distinguer les études spécifiques, portant sur le produit dont l inscription sur la LPPR est demandée, et les études non spécifiques portant notamment sur des produits précédents dans la gamme ou concurrents. Dans tous les cas, la similitude avec le produit sur lequel porte l étude utilisée pour l argumentation sera scientifiquement justifiée. Toute étude déterminante pour l argumentation du rapport effet/risque du produit sera fournie complète en annexe au dossier, et fera l objet d un résumé dans la fiche de synthèse du dossier. En l absence de données cliniques, une argumentation expliquera pourquoi celles - ci ne seraient pas pertinentes. - L évaluation de l effet thérapeutique, diagnostique et de compensation du handicap est basée sur les données des essais cliniques. - L évaluation des risques et des effets indésirables prend en compte les données des essais cliniques et les données de la matériovigilance (par référence et par indication ainsi que les données relatives aux produits antérieurs de la gamme si cela est pertinent). - Des éléments pertinents (et justifiés), issus entre autres du dossier de marquage CE, comme la documentation de la preuve clinique (études sur le dispositif dans les indications revendiquées, ou revue de la littérature avec d autres dispositifs équivalents en démontrant la transposabilité des résultats), l analyse de risque, l analyse fonctionnelle ou l étude des propriétés du produit peuvent également être retenus pour l évaluation du rapport effet thérapeutique / effets indésirables ou risques. - Rappel : selon les règles en vigueur du marquage CE, toute modification d un dispositif donne lieu à une nouvelle analyse de risques. En cas de répercussion possible sur les effets attendus ou indésirables, des données cliniques complémentaires peuvent être nécessaires. Le dossier démontrera que le rapport effets attendus / effets indésirables ou risques liés à l utilisation est conservé ou amélioré après modification du dispositif.

9 4. Intérêt de santé publique Transposabilité des résultats des essais à la vie réelle Le demandeur discutera de la transposabilité des résultats des essais cliniques dans la vie réelle, notamment : - la comparaison entre la population des essais et la population cible - les risques de mésusage : sur-prescriptions (en dehors des indications reconnues par la LPP) ou sous-prescription ou mauvaise utilisation du produit (observance du patient ou mauvaise utilisation par les utilisateurs) et les mesures proposées pour les éviter. - la capacité de repérage des patients qui bénéficieront du produit et/ou de la prestation (disponibilité et fiabilité des outils). - la reproductibilité de la pratique (qualité de l exécution, formation, courbe d apprentissage, masse critique) - la dépendance du rapport effet / risque par rapport à l environnement, notamment à l organisation des soins (plateau technique, coordination pluridisciplinaire ) et l éventuelle nécessité de modifier l organisation des soins pour que l utilisation du produit soit possible. Impact potentiel sur la santé de la population : si une estimation est possible, elle se fera en terme de morbidité, mortalité, handicap / séquelles, qualité de vie et état de santé perçu par le patient Impact prévisible sur l organisation des soins : préciser si le produit peut avoir un effet positif (ou négatif) sur l organisation des soins, sur les dépenses de santé individuelles ou collectives (nombre d hospitalisations, durée d hospitalisation, nombre de consultations, nombre d actes, consommation de produits de santé, temps de personnel soignant), ou entraîner des modifications de pratiques. Impact prévisible sur les politiques et programmes de santé publique : préciser si la prise en charge du produit va dans le sens des objectifs des programmes de santé publique définis par la loi ou par d autres recommandations d organismes concernés. V. Recommandations sur les conditions de prescription et d utilisation Détails sur l utilisation du produit : conditionnement, posologie, durée d utilisation prévue (ex : durée d application pour les pansements), etc. Préciser la qualification de l opérateur, la nécessité d une formation particulière à la technique, les moyens et environnement techniques nécessaires (ex : nécessité de la présence d un ingénieur biomédical), etc Le cas échéant, préciser l ensemble des modalités pratiques, y compris la livraison à domicile, le besoin d une formation du patient ou de son entourage, les obligations du fournisseur ou prestataire de service, etc.

10 VI. Démonstration de l amélioration du service attendu revendiquée par le demandeur Comparateur proposé : le comparateur pertinent est issu de la stratégie de référence, ou de la stratégie utilisée en routine en l absence de preuve scientifique, ou l absence de traitement si le besoin n est pas couvert. Il peut correspondre à un autre dispositif médical, inscrit ou non sur la LPPR, un produit, un médicament, une prestation, ou un acte admis ou non au remboursement. Description des critères sur lesquels porte l amélioration : critères cliniques (mortalité, morbidité, compensation du handicap, réductions des effets indésirables), qualité de vie, commodité d emploi avec bénéfice clinique pour les patients, réduction des limites et contraintes liées à l environnement de soins. Niveau d ASA revendiqué et argumentation : le choix du niveau d'amélioration du service attendu se fera en s'appuyant sur la grille suivante comportant cinq niveaux : I II III IV V Amélioration majeure Amélioration importante Amélioration modérée Amélioration mineure Absence d amélioration Description de la démonstration de l amélioration du service attendu : sauf impossibilité méthodologique justifiée, l ASA est démontrée à l aide d essais cliniques comparatifs randomisés utilisant un critère de jugement principal validé. VII. Place du produit et/ou de la prestation dans la stratégie thérapeutique Compte tenu du Service attendu et de l Amélioration du service attendu revendiqués, positionner de façon argumentée (avec références bibliographiques) la place du produit et/ou de la prestation dans la stratégie thérapeutique, diagnostique ou de compensation du handicap (traitement de 1ère, 2ème ou nième intention, adjuvant, préventif, etc ), compte tenu des autres moyens thérapeutiques ou diagnostiques ou de compensation du handicap disponibles. Définir l apport dans la qualité des soins, dans le suivi des patients, dans la compensation du handicap ou plus généralement dans la prise en charge de la pathologie (ex : durée de séjour), au regard des autres moyens disponibles. VIII. Population cible Estimation quantitative (prévalence et incidence) de la population susceptible de bénéficier du produit et/ou de la prestation dans la population française dans l indication revendiquée au remboursement. Cette estimation sera argumentée par des études épidémiologiques ou une revue systémique de la littérature.

11 L exposé de la population cible permettra d identifier et quantifier: - la population correspondant à l ensemble de la pathologie - la proportion de patients diagnostiqués puis traités, par indication. - sous populations pertinentes identifiables : selon le stade de la sévérité, les différentes formes de la maladie, les co-morbidités, les antécédents. - sous population correspondant aux différents stades de la stratégie thérapeutique : 1ère et 2ème intention, échec ou contre indications à un traitement de référence. Pour chaque évaluation, fournir : - les références de la ou des sources. A titre indicatif, une liste des principales sources de données épidémiologiques est proposée en annexe 1. - le type de données : étude épidémiologique, enquête ou étude observationnelle, suivi de cohorte, études cliniques, base de données, panel. - les dates de recueil et de publication de ces données, et leur origine géographique (France ou autre pays). Décrire les éléments conditionnant une extrapolation éventuelle Argumenter les choix et les hypothèses successivement admis Conclure par l estimation quantitative finale de la population cible de chaque indication.

12 DEMANDE D INSCRIPTION / RENOUVELLEMENT D INSCRIPTION / MODIFICATION DES CONDITIONS D INSCRIPTION Dispositif médical à visée thérapeutique et/ou de compensation du handicap / à visée diagnostique 1. Description Action : Description : Conditionnement et modèles : 2. Fonctions assurées Indications revendiquées : Mode d action : Utilisation : Encadrement proposé : 3. Contexte technico-réglementaire Marquage CE : Classe I, IIa, IIb, III, notification par (n ), Pays, date du premier marquage. Produits antérieurs de la gamme : Historique du remboursement : Eventuelles lignes LPPR existantes permettant la prise en charge du produit : Acte : libellé exact (NGAP ou CCAM) et prise en charge (oui/non) Matériovigilance : 4. Demande Niveaux d ASR revendiqués comparateurs : inscrits / non inscrits à la LPPR Alternatives thérapeutiques

13 SYNTHESE DES ETUDES FOURNIES DANS LE DOSSIER Les études fournies dans le dossier sont synthétisées, en français, sous forme de tableaux, séparés dans deux sections distinctes : - études concernant le dispositif examiné par la CEPP ; - études concernant d autres dispositifs que celui examiné par la CEPP RUBRIQUE Référence Type de l étude Date et durée de l étude Objectif de l étude METHODE Critères d inclusion DESCRIPTION Utiliser le style de Vancouver : Auteurs. Titre. Titre secondaire. Nom du journal. Année de la publication ; volume(issue): page de début-page de fin Préciser le type de l étude (par exemple : essai contrôlé randomisé, essai comparatif non randomisé, étude cas-témoins, série de cas, etc.) Préciser la date et le délai entre le début du recrutement et la fin du suivi Objectif formulé de manière précise en terme d efficacité comparable ou supérieure à la stratégie de référence. Décrire les critères d inclusion significatifs Cadre et lieu de l étude Expliciter le nombre de centres, le ou les pays concernés, patients ambulatoires ou hospitalisés Produits étudiés Critère de jugement principal Critère(s) de jugement secondaire(s) Taille de l échantillon Méthode de randomisation Méthode d analyse des résultats Détailler les produits pour chaque groupe (notamment les modèles et références de produits étudiés) Décrire le critère de jugement principal (habituellement celui utilisé pour le calcul du nombre de sujets nécessaire) Mentionner le(s) critère(s) de jugement secondaire(s) Donner le nombre calculé de sujets nécessaire dans chaque groupe et le nombre de patients inclus dans chaque groupe Décrire la méthode de randomisation et celle de l insu (aveugle) s il y a lieu Décrire les tests statistiques utilisés et le type d analyse (intention de traiter ou autre). Si l analyse n est pas en intention de traiter, donner l argumentation. RESULTATS Nombre de sujets analysés Durée du suivi Caractéristiques des patients et comparabilité des groupes Résultats inhérents au critère de jugement principal Résultats inhérents au(x) critère(s) de jugement secondaire(s) Effets secondaires Donner le nombre de patients par groupe inclus dans l analyse, notamment en intention de traiter dans les essais comparatifs Durées du suivi, nombre de perdus de vue, motifs Décrire les caractéristiques initiales pertinentes des patients tel que l âge, le sexe, les comorbidités, facteur(s) de confusion potentiel(s), etc. Expliciter si les groupes sont comparables ou non à l entrée dans l étude Décrire les résultats inhérents au critère de jugement principal dans chaque groupe et entre les groupes en précisant la différence, la valeur de p et l intervalle de confiance s ils sont disponibles ou une autre méthode mesurant l importance de l effet. Décrire les résultats inhérents au(x) critères de jugement secondaire(s) dans chaque groupe et entre les groupes en précisant la différence, la valeur de p et l intervalle de confiance s ils sont disponibles. Décrire l analyse de sous-groupes si elle est pertinente Décrire les événements et effets indésirables pertinents dans chaque groupe et entre les groupes Merci de bien vouloir noter : - «Non applicable» quand un item n a pas à être renseigné (selon le type d étude) ; - «Non décrit» quand un item doit être renseigné mais aucune information n est donnée.

14 A titre de rappel, le tableau sur la quantification du niveau de preuve suivant (ou d autres grilles méthodologiques reconnues) peuvent être utilisés : Niveau de preuve scientifique de la littérature : Essais comparatifs randomisés de grande puissance (risques alpha et Niveau 1 bêta faibles) Méta-analyse Essais comparatifs randomisés peu puissants (risque alpha et bêta Niveau 2 élevés) Essais comparatifs prospectifs non randomisés Niveau 3 Etudes de cohorte ou prospectives Niveau 4 Essais comparatifs avec série historique ou essais avec des biais Niveau 5 Série de cas ou études rétrospectives SYNTHESE DES DONNEES DE MATERIOVIGILANCE Les données de matériovigilance sont synthétisées par dispositif (avec référence) et par indication.

15 ANNEXE 1 : ESTIMATION DES POPULATIONS CIBLES (Sources de données liste non exhaustive) 1. Sources de données françaises 1.1 Données institutionnelles Agences HAS Afssaps InVS Afssa Ministères DGS : Rapport du GTNDO DREES : statistiques Haut Comité de la Santé Publique (HCSP) Ministère de la Santé Assurance maladie Caisses nationales URCAMs Autres sources institutionnelles PMSI Fédération Nationale des Observatoires Régionaux de la Santé (FNORS) INED INSEE INSERM Autres sources CEDIT IRDES sociétés savantes Sources de données étrangères CADTH NICE FDA EUROSCAN HTAi INAHTA OMS OCDE Banques de données BDSP : Banque de données en santé publique CHU de Rouen Medline

16 ANNEXE 2 : EXIGENCES METHODOLOGIQUES DES ESSAIS CLINIQUES COMPARATIFS 1. Le type d étude : Le type d étude nécessaire à cette investigation clinique sera en priorité l Essai Contrôlé Randomisé. C est la meilleure façon pour démontrer la supériorité du produit par rapport à la stratégie de référence. Il peut également être utilisé pour montrer une équivalence ou une «non-infériorité» du produit en question. 2. L objectif principal : Il devra être très précisément formulé en terme d efficacité comparable ou supérieure à la stratégie de référence et portant sur un critère clinique robuste. L élaboration de la méthodologie de l essai répondra à cet objectif. 3. Les critères d inclusion et d exclusion : Ils comprennent : La pathologie avec ses formes cliniques décrites avec précision. Les caractéristiques des patients : âge, sexe, comorbidités, etc Ils correspondent : Exactement aux caractéristiques de la population décrite dans le paragraphe intitulé besoin médical. Aux mêmes indications que la stratégie de Référence 4. Le critère de jugement principal : Les critères de jugement devront être hiérarchisés Un et un seul critère de jugement principal sera proposé. Il correspondra à un critère clinique facilement mesurable. Il permettra de préférence de montrer que le produit améliore la santé des patients (en terme de morbidité ou de compensation du handicap) ou réduit la mortalité ou améliore la qualité de vie. Le choix du critère correspondra aux événements rapportés dans le paragraphe intitulé besoin médical. Il sera le même que celui utilisé par la stratégie de référence. Les caractéristiques du critère de jugement sont cliniques (décès, infection, hémiplégie, infarctus, douleur, handicap, etc ). Il faut éviter si possible les critères intermédiaires non cliniques lorsqu ils ne sont pas validés. L utilisation de critères intermédiaires pouvant se substituer aux critères cliniques sera validée La mesure du critère de jugement sera la plus objective possible. Pour cela plusieurs méthodes peuvent être proposées selon le type de critère : la double lecture pour les examens radiologiques ou la mesure aveugle c'est-àdire la ou les personnes qui recueillent le critère sont totalement indépendantes de l équipe qui a mis en place le produit et elles ne sont pas informées du traitement administré.

17 Le critère de jugement utilisé aura fait l objet d une procédure de validation. Le type de critère, leur temps de mesure et leur méthodologie d évaluation sera basée sur une étude exhaustive de la littérature médico - scientifique et l avis d experts du domaine. C est surtout vrai pour les échelles de qualité de vie. La période de recueil sera adaptée à la survenue de l événement de la pathologie. Pour les décès qui surviennent à long terme, un recueil trop précoce risque de les sous-estimer. 5. Les perdus de vue ou les abandons de traitement : Le plan expérimental sera conçu afin que les perdus de vue ou les abandons de traitement soient le moins nombreux possible. Le fabricant mettra en œuvre en collaboration avec les investigateurs tous les moyens pour limiter le nombre de perdus de vue. 6. La taille de l effectif : L estimation à priori du nombre de patients à inclure est indispensable. La taille de l effectif dépend de deux paramètres : d une part l importance de l effet thérapeutique et d autre part la prévalence de l événement recherché. En effet plus l effet thérapeutique sera important moins le nombre de patients nécessaires pour mettre en évidence une différence sera grand. A l opposé, pour des événements rares l effectif sera important. 7. Le plan expérimental : Le type d essai sera adapté et permettra de répondre à l objectif principal de l étude. Pour les essais contrôlés randomisés, la méthode de randomisation sera décrite de manière explicite. Précisément, ni le patient ni le médecin ne pourront connaître à l avance le traitement qui sera attribué. 8. L enregistrement des risques Il doit être prévu dans la conception du plan d investigation clinique de la même façon que les variables pour juger de l efficacité du produit. Une revue systématique de la littérature concernant les risques de la stratégie de référence sera nécessaire au moment de la conception du plan d investigation. Une procédure d alerte sera établie pour signaler tout événement ou effet indésirable graves. 9. L analyse des données : Elle sera réalisée en intention de traiter. Tous les patients inclus seront analysés et maintenus dans leur groupe d origine. Toute exclusion à posteriori des patients est une source importante de biais de sélection. Le plan d analyse sera prévu à priori, adapté au type de variable utilisée pour le critère de jugement principal. Attention aux comparaisons multiples, qui génèrent des conclusions erronées. L analyse des données sera claire et précise permettant la vérification des calculs.

18 ANNEXE 3 : REDEVANCES Inscription : Modification des conditions d inscription : Renouvellement d inscription 2300 Euros 460 Euros 460 Euros