ANTIBIOTIQUES sensibilité et résistance. Jean-Philippe Rasigade Faculté de Médecine Lyon-Sud Charles Mérieux Septembre 2016

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1 ANTIBIOTIQUES sensibilité et résistance Jean-Philippe Rasigade Faculté de Médecine Lyon-Sud Charles Mérieux Septembre 2016

2 En 1897, à Lyon, France Ernest Duchesne

3 1928 : Alexander Fleming

4 L ère des antibiotiques : 1944

5 L ère des antibiotiques : 2014

6 Les enjeux Utilisation antibiotique = Résistance DANS et HORS Etablissements de soins Bactéries multi-résistantes : BMR Innovation pharmaceutique Impasse thérapeutique

7 Objectifs du cours Critères de choix microbiologiques d un antibiotique (ATB) Antibiogramme et concentration minimale inhibitrice Mécanismes d action, mécanismes de résistance Notions d antibiothérapie

8 Objectifs du cours Critères de choix microbiologiques d un antibiotique (ATB) Antibiogramme et concentration minimale inhibitrice Mécanismes d action, mécanismes de résistance Notions d antibiothérapie

9 Critères de choix d un antibiotique Critère bactériologique Critère pharmacocinétique Critère de tolérance Critère écologique Critère de confort INFECTIOLOGIE Critère économique

10 Conditions d activité d un ATB Atteindre sa cible -> résistance par imperméabilité ATB CIBLE Rester actif -> résistance par dégradation enzymatique ATB Fixer et inactiver la cible -> résistance par modification de la cible ATB CIBLE Activité Inactiver un mécanisme bactérien -> résistance par redondance du mécanisme ciblé CIBLE REDONDANCE Activité

11 Quelques définitions Résistance naturelle Toute l espèce est résistante Résistance acquise Certaines souches de l espèce sont résistantes Résistance croisée Résistance à plusieurs ATB par le même mécanisme Résistance associée Résistance à plusieurs ATB par plusieurs mécanismes associés

12 Bactéricidie / bactériostatisme Un ATB bactéricide tue les bactéries Les bactéries traitées ne peuvent plus cultiver Efficace indépendamment de la réponse immunitaire Un ATB bactériostatique bloque la croissance des bactéries Les bactéries traitées peuvent cultiver Efficace en combinaison avec la réponse immunitaire

13 Spectre d activité Estimation de la sensibilité d une bactérie avant d obtenir l antibiogramme VIDAL : précise le % de résistance acquise Amoxicilline (extraits) Espèces sensibles : Corynebacterium diphteriae [ ] Streptococcus pneumoniae (15-35%) Espèces modérément sensibles : Enterococcus faecium (40-80%) Espèces résistantes : Staphylococcus [ ]

14 Objectifs du cours Critères de choix microbiologiques d un antibiotique (ATB) Antibiogramme et concentration minimale inhibitrice Mécanismes d action, mécanismes de résistance Notions d antibiothérapie

15 Est-il suffisant de connaître les spectres? Patient A : angine streptococcique, espèce sensible à l amoxicilline selon le VIDAL Patient B : méningite à pneumocoque, espèce sensible à l amoxicilline selon le VIDAL Peut-on se fier uniquement aux spectres chez ces deux patients? Patient A : OUI Patient B : NON => ANTIBIOGRAMME NECESSAIRE

16 Antibiogramme : objectifs Estimer la probabilité de réussite d une antibiothérapie sur un isolat bactérien spécifique Paramètres pris en compte Concentration minimale inhibitrice (CMI) Concentration atteignable chez le patient

17 Concentration minimale inhibitrice (CMI) plus faible concentration d antibiotique capable d inhiber la croissance bactérienne visible CMI = 2 mg/l

18 CMI > concentration chez le patient? CMI = 2 mg/l Souche B : échec thérapeutique CMI = 0,25 mg/l Souche A : succès thérapeutique

19 Interprétation des paramètres précédents Principe général : utiliser les données disponibles pour fixer des seuils ou concentrations critiques Puis comparer la CMI d un isolat à ces seuils pour établir une recommandation thérapeutique Sensible Intermédiaire Résistant

20 Antibiogramme : catégories cliniques SENSIBLE (S) : probabilité de succès thérapeutique acceptable en cas de traitement à dose habituelle par voie générale. INTERMEDIAIRE (I) : succès thérapeutique imprévisible RESISTANT (R) : forte probabilité d'échec thérapeutique quel que soit le traitement. S c I C R mg/l

21 L antibiogramme en pratique : diffusion en gélose 1 mg/l 64 mg/l OXA OXA

22 L antibiogramme en pratique : diffusion en gélose 18 mm Corrélation diamètre/cmi CMI = 8 mg/l

23 Automatisation

24 Automatisation et validation Comparaison informatisée des CMI ou diamètres aux concentrations critiques puis expertise par le bactériologiste (cohérence)

25 Objectifs du cours Critères de choix microbiologiques d un antibiotique (ATB) Antibiogramme et concentration minimale inhibitrice Mécanismes d action, mécanismes de résistance Notions d antibiothérapie

26 Les ATB ont toujours existé les résistances aussi Bactéries résistantes A A A ATB naturels Bactéries sensibles Compétition naturelle pour les ressources Principe du poison / contre-poison

27 Les ATB ont toujours existé les résistances aussi Bactéries résistantes A A ATB naturels A Sélection naturelle

28 b-lactamines Glycopeptides Fosfomycine Quinolones Sulfamides Rifampicine Nitrofuranes Imidazolés Parois et membranes ADN Aminosides Macrolides Chloramphénicol Acide fusidique, tétracyclines Synthèse protéique

29 Principales classes d ATB Classe Cible Exemple β-lactamines paroi amoxicilline glycopeptides paroi vancomycine aminosides ribosome gentamicine macrolides ribosome erythromycine fluoroquinolones ADN gyrase ofloxacine

30 Les β-lactamines ATB les plus prescrits en ville et à l hôpital Efficaces, bactéricides, peu toxiques Bloquent le renouvellement de la paroi bactérienne GRAM + GRAM - La synthèse du peptidoglycane est vitale pour les bactéries

31 β-lactamines : mode d action et résistance Cible = protéines liant la pénicilline (PLP) Résistance (GRAM +) PLP additionnelle sans affinité S.aureus résistant à la méticilline, SARM PLP modifiées d affinité diminuée pneumocoque de sensibilité diminuée à la pénicilline, PSDP Résistance (GRAM + & GRAM -) Enzymes hydrolysant les β-lactamines : β-lactamases GRAM + & - : pénicillinases GRAM - : céphalosporinases, β-lactamases à spectre étendu (BLSE), carbapénémases

32 S. aureus résistant à la méticilline (SARM) Un SARM résiste à toutes les β-lactamines (sauf «β-lactamines anti-sarm») Acquisition d un nouveau gène meca codant une PLP additionnelle (PLP2A) sans affinité pour les β-lactamines S. aureus sensible SARM Β-lactamine X BMR! PLP PLP2A SURVIE

33 Pneumocoque de sensibilité diminuée à la pénicilline (PSDP) Gène codant pour la PLP normale du pneumocoque sensible aux pénicillines Gène codant pour la PLP d autres streptocoques de sensibilité diminuée aux pénicillines sélectionnés par les antibiotiques Gène mosaïque codant pour la PLP d un pneumocoque de sensibilité diminuée aux pénicillines (PSDP) : Affinité PLP-Pénicilline

34 Inhibiteurs de β-lactamases Toujours associés à une β-lactamine Amoxicilline + acide clavulanique = AUGMENTIN Pipéracilline + tazobactam = TAZOCILLINE Leurre : sature la β-lactamase pour éviter la dégradation de la β-lactamine Inutile chez SARM et PSDP car résistance non liée à β-lactamase Amox. Pénicillinase Pas de pénicillinase Pénicillinase Pénicillinase bloquée par Ac. clav. Ac. clav. PLP PLP PLP

35 Résistance enzymatique : β-lactamases Familles de β-lactamines BMR! pénicillines pénicillines + inhibiteur céphalosporines C1G / C2G C3G carbapénèmes Familles de β-lactamases pénicillinases céphalosporinases de bas niveau de haut niveau β-lactamases à spectre étendu (BLSE) carbapénémases

36 Les glycopeptides Administration IV à l hôpital Bactéricides mais délai d action environ 24h Toxicité rénale Ciblent la paroi bactérienne

37 Glycopeptides: mode d action et résistance Les glycopeptides bloquent la stabilisation du peptidoglycane Résistance naturelle des GRAM- par imperméabilité Résistance acquise par épaississement de la paroi (R de bas niveau, rare) par modification du peptidoglycane (R de haut niveau, exceptionnel)

38 Les aminosides Administration IV à l hôpital Rapidement bactéricides Toxicité rénale et auditive Ciblent le ribosome bactérien ERREURS DE LECTURE Protéines malformées Aminoside ARN messager

39 Résistance aux aminosides Les aminosides utilisent des systèmes de transport membranaires pour entrer dans la bactérie Résistance naturelle des bactéries dépourvues de transporteurs: streptocoques, anaérobies Association à des ATB ciblant la paroi pénétration de l aminoside restauration d activité Résistance acquise : enzymes inactivant l aminoside Pas encore de parade

40 Les macrolides Administration per os surtout en ville Bactériostatiques : pas sur des infections sévères Peu toxiques Ciblent le ribosome bactérien macrolide BLOCAGE DE L ELONGATION Arrêt de synthèse protéique ARN messager Résistance naturelle des GRAM- par imperméabilité Résistance acquise par modification de la cible

41 Les fluoroquinolones Administration IV et per os Rapidement bactéricides Toxicité tendineuse et musculaire Contre-indiquées chez l enfant Ciblent l ADN bactérien blocage du réenroulage pendant la transcription Résistance acquise mutation des cibles pompes à efflux

42 Objectifs du cours Critères de choix microbiologiques d un antibiotique (ATB) Antibiogramme et concentration minimale inhibitrice Mécanismes d action, mécanismes de résistance Notions d antibiothérapie

43 Schéma général d une antibiothérapie J0 : diagnostic clinique Prélèvements bactériologiques ATB empirique selon pathogènes suspectés J1 : identification du pathogène Adaptation ATB selon résistances naturelles J2 : antibiogramme Adaptation ATB selon résistances spécifiques du pathogène RETROGRADATION : choix d ATB efficace ayant le spectre le plus étroit

44 Association ou monothérapie? But des associations d ATB : Sévérité > Bactéricidie accrue (synergie) Pathogène inconnu > Elargissement du spectre Eviter la sélection de mutants résistants

45 Choix des antibiotiques Connaître les pathogènes les plus probables selon le site d infection, la porte d entrée, le terrain, le contage Tenir compte de la diffusion au site de l infection Tenir compte de la tolérance en fonction de la gravité : Infection bénigne = privilégier la tolérance Infection grave = privilégier l efficacité

46 Primum non nocere Balance bénéfice/risque MACROLIDES BACTERICIDIE - β-lactamines +++ FLUOROQUINOLONES +++ GLYCOPEPTIDES + TOXICITE SEVERITE AMINOSIDES ++++

47 Points essentiels Spectre d activité Utilité et interprétation de l antibiogramme Lien entre mécanismes d action et de résistance Grandes classes d ATB β-lactamines fluoroquinolones glycopeptides aminosides Balance bénéfice / risque Des questions?

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