Neutropénies fébriles

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1 Neutropénies fébriles Dr Florence ADER SMIT Hôpital de la Croix-Rousse HCL Inserm 1111 Centre de Recherche en Infectiologie (CIRI) UCBL1 DUCIV LYON

2 Neutropénie Grade OMS PNN (G/L) G1: Fébrile T 39 C G2: C G3: h 38 C G4 < 0.5 Gravité < C 7j 21j

3 10 à 30% tumeurs solides vs 80% leucémies/allogreffe 2 épisodes : 3% tumeurs solides vs 15% leucémies/ allogreffe Mortalité globale 10% Allongement durée d H médiane : 6 à 7 jours Surcoût médico-économique Cullen et al. NEJM 2005 Akova et al. Clin Infect Dis 2005 Kuderer N, et al. Cancer Klastersky and Paesmans. Support Care Cancer 2007

4 Facteurs de risque Neutropénie: profondeur et durée Immunosuppresseurs: Cytotoxiques Anticorps monoclonaux Corticoïdes Immunosuppresseurs (allogreffe) GvHD (localisation digestive) Irradiation corporelle totale (TBI) Comorbidités Muqueuses : agents cytotoxiques: Mucite Irradiation (Rth) altération des flores saprophytes (microbiote) : digestive, cutanée Dispositifs invasifs : dispositifs veineux centraux (KTC)

5 Cas particulier des greffes allogeniques de CSH KT Neutropénie-Mucite- GVH aigue Déficit C GVH aigue & chronique Déficit mixte C et H GVH chronique HSV BKv, EBV CMV, HHV-6, Adénovirus VZV Candida Aspergillus, Fusarium, Mucor Pneumocystis Toxoplasmos e BGN, Legionella Strepto digestifs Staph Coag Neg Bact encaps (PNC) J postgreffe

6 KTC Mucite Flore digestive Flore BMR Hospitalière

7 ECIL Parution en 2013

8 Focus 1: Analyse du risque en 1 ère intention

9 Neutropénie fébrile Type de TT ATB probabiliste PO vs IV? Orientation du patient H vs Ambulatoire? Durée du TT ATB? Patients à FAIBLE RISQUE de complications infectieuses sévères Patients à HAUT RISQUE de complications infectieuses sévères

10 Stratification du risque Faible risque Hémocultures positives Complications médicales 70% 5% complications 1% décès Haut Risque USI/Réa Décès 30% 25% complications 14% décès Freifeld et al. IDSA Guidelines, Clin Infect Dis 2011

11 Stratification «consensuelle» du risque Bas risque (A2) Neutropénie < 7 jours, peu ou pas de comorbidités Haut risque (A2) Neutropénie attendue longue > 7 jours et profonde < 100 PNN Et/ou comorbidités significatives (hypota, altérat neuro, douleur abdo récente) Freifeld et al. IDSA Guidelines, Clin Infect Dis 2011

12 Score MASCC Multinational Association for Supportive Care in Cancer (MASCC) scoring system Sb 80% Sp 71% VPP 94% VPN 39% > 90 mmhg Klaterski J Clin Onc 18: (2000)

13 Score MASCC Multinational Association for Supportive Care in Cancer (MASCC) scoring system

14 Stratification «consensuelle» du risque Bas risque (A2) Neutropénie < 7 jours, peu ou pas de comorbidités Score MASCC 21 (B1) Haut risque (A2) Neutropénie attendue longue > 7 jours et profonde (< 100 PNN) Et/ou comorbidités significatives (hypota, altérat neuro, douleur abdo récente) Score MASCC < 20 (B1) Freifeld et al. IDSA Guidelines, Clin Infect Dis 2011

15 Clinique: infection SANS inflammation Foyer(s) infectieux - pulmonaire - ORL (sinus), cavité buccale - cutané (cathéter, périnée) - digestif - urinaire - neurologique Signes de gravité - Marbrures - Extrémités froides - Tb conscience - Signes de sepsis évolutif : TAs < mmhg Fq card > 120/min Fq respi > 20-30/min Oligurie

16 Focus 2: bilan requis

17 Bilan initial (A3) NFS Iono-Urée-Créat B Hp + bilirubinémie HCs quantitatives: VVP + KTC ou au moins 2 paires sur VVP Rx thorax si signes respiratoires Prélèvements microbiologiques orientés par la clinique On pourrait ajouter: CRP, glycémie, SaO 2 Si signes de gravité: GDS, lactates, LDH, TP/TCA, fbg, RAI Freifeld et al. IDSA Guidelines, Clin Infect Dis 2011

18 Ag sérique Galactomannnane coproculture + toxine C. difficile et examen parasitologique des selles si diarrhée, ECBC si toux productive, Prélèvement(s) cutanéo-muqueux si besoin (ATB, ATF)

19 Check list Examen clinique Maladie de fond, régime d ID, GVH Grade et durée de la neutropénie ATCDs, comorbidités Score MASCC Porte(s) d entrée Monitoring: - Ag Aspergillus, Candida - Bacterio Gorge, selles, U - PCR Colonisation: - Cartographie BMR - Index de colonisation fongique Matériel implantés : - Cathéter(s): KTC - Prothèse(s), orthèses(s) - SUD Prophylaxie(s) anti-infectieuse(s): - Décontamination digestive - Antivirale - Antifongique

20 Au final Neutropénie fébrile Diagnostic % patients D origine indéterminée Cliniquement documentée Microbiologiquement documentée Foyer = 0 Germe = 0 Foyer(s) + +/- Germe(s) Foyer = 0 Germe(s)

21 Focus 3: Orientation du patient

22 Stratification «consensuelle» du risque Bas risque (A2) Neutropénie < 7j, peu ou pas de comorbidités Score MASCC > 21 (B1) è Début TT en H puis PO et ambulatoire Ex: tumeur solide Haut risque (A2) Neutropénie attendue longue > 7j et profonde (< 100 PNN) Et/ou comorbidités significatives (hypota, altérat neuro, douleur abdo récente) Score MASCC < 21 è Prise en charge hospitalière complète Ex: LA, greffe Freifeld et al. IDSA Guidelines, Clin Infect Dis 2011

23 Focus 4: Stratégies thérapeutiques

24 Problématique 3D + 1 Gravité BMR Temps Pronostic Absence de prise en compte dans le score de MASCC de considérations microbiologiques PONDERATION

25 La neutropénie fébrile dans la vraie vie On ne sait pas ce que l on traite et le plus souvent on ne le saura jamais mais il faut traiter vite! Contraintes Examen clinique peu contributif Imagerie standard peu contributive Traitement essentiellement probabiliste Réévaluation indispensable sous Aggravation précoce = échec Amélioration même imparfaite = succès Prise en compte des résultats microbiologiques et paraclnq S. Alfandari 2011, Infectio-Lille.com

26 Le constat en 2013 Lien entre antibiothétrapie probabiliste initiale inappropriée et surmortalité: en cas de BMR, BLSE inclusivement, une combinaison initiale inadéquate impacte significativement et indépendamment le pronostic des patients d onco-hématologie Elting et al. Clin Infect Dis 1997 Ariffin et al. Int J Infect Dis 1999 Tumbarello et al. Antimicrob Agents Chemother 2006 Ortega et al. J Antimicrob Chemother 2009 Trecarichi et al. J Infect 2009 Martinez et al. Antimicrob Agents Chemother 2010 Trecharichi et al. Haematologica 2011 Emergence de: BGN multi-résistants: entérobactéries BLSE ou productrices de carabapénémases, BGN non fermentants B-Lacatmines en difficulté? Staphylocoques avec des CMI élevées à la Vancomycine Entérocoques résistant à la Vancomycine (ERV) Perte de vitesse des glycopeptides?

27 Questions? Question 1. Quels sont les paramètres clés du choix de l ATB empirique à l ère de l antibiorésistance? Question 2. Choisir une option : incrémentation ou décrémentation? Question 3. Attitude entre 24 et 72h? Sur une attitude initiale optimisée Sur une attitude initiale d escalade Question 4. Rationnel pour une bithérapie? Question 5. Optimisation thérapeutique des infections documentées à bactéries multi-résistantes? ECIL Haematologica 2013

28 Question 1 Epidémiologie locale Profils de résistance Colonisation du patient: - SARM - ERV/G - Entérobactéries BLSE ou productrices de carbapénémases - BGN non fermentants: Pseudomonas spp., Acinetobacter baumanii, Stenotrophomonas maltophila Facteurs d évolution compliquée: - Age avancé > 60 ans - Patient(e) hospitalisé(e) - Aplasie prolongée - Co-morbidités - Choc, hypot, instabilité hmdq - Infection localisée (pneumonie, enterite, infection KT) The physician s clinical judgement is pivotal in this evaluation Viscoli et al. Eur J Cancer 1994, Elting et al. Clin Infect Dis 1997, Klastersky et al. J Clin Oncol 2000, Gonzalez-Barca et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2009

29 Traitement empirique initial BII Escalade versus optimisé d emblée BII Escalade Optimisé Présentation clinique F de R individuel de BMR Centre de prise en charge avec BMR simple Non Non compliquée et/ou sévère Oui Oui Review of infection control is mandatory ECIL Haematologica 2013

30 Au total: stratégie adaptative dépendante du germe Considérer d emblée une combinaison empirique initiale tenant compte de certains germes si notion de colonisation préalable associée à une condition clinique instable (sepsis sévère) et/ou notion d HC positives: SARM ERG BGN BLSE KPC Vancomycine, Linezolide, Daptomycine (B3) Linezolide, Daptomycine (B3) Carbapénèmes (B3) Colimycine, Tigécycline (C3) Freifeld et al. IDSA Guidelines, Clin Infect Dis 2011

31 Focus 4: Stratégies thérapeutiques Patients à BAS risque stratifiés sur le score MASCC et pression micobiologique mineure

32 TT ORAL Patients «bas risque» Initiation hôpital Si OK, poursuite à domicile A1 Amox/Ac clavulanique + ciprofloxacine A1 Si prophylaxie FQ préalable Pas de FQ en probabiliste A3 Freifeld et al. IDSA Guidelines, Clin Infect Dis 2011

33 Exemple LYON CAI Hospitalisation Isolement protecteur recommandé* Amoxicilline + ac clavulanique + 24 heures de ciprofloxacine Evaluation à heures Patient non seul à domicile ou proche d un centre hospitalier? OUI NON Domicile Traitement hospitalier jusqu à apyrexie

34 Focus 4: Stratégies thérapeutiques Patients à HAUT risque et pression microbiologique significative

35 Stratégie initiale pour les neutropénies fébriles IDSA 2011/ECIL Freifeld et al. Clin Infect Dis 2011 Groupe ECIL-4: Averbuch D, Cordonnier C, Kern W, Viscoli C

36 ATB empirique initiale des neutropénies fébriles cliniquement non compliquée ECIL Cephalosporines anti-pseudomonas : cefepime*, ceftazidime* AI Piperacilline-tazobactam AI Autres options : Carbapenemes anti-pseudomonas** AI Ticarcilline-clavulanate, cefoperazone-sulbactam * Eviter si BLSE prévalentes ** AI pour l efficacité mais doivent être évitées chez les patients non compliqués sans facteurs de risque et/ou portage de BMR pour les réserver aux situations avec critères de gravité

37 Recommandations IDSA 2011 Monothérapie avec anti-pseudomonas A1 Cefepime France: Ceftazidime Carbapénème type Imipeneme ou Meropeneme Pipéracilline + Tazobactam Ajout autre(s) molécule(s) type A, FQ et/ou GP possible pour prise en charge initiale de: complications: hypotension, pneumonie de suspicion de BMR B3 Prise en compte possible de BMR si infection/colonisation préalable B3 SARM/ERG/BLSE/KPC Freifeld et al. IDSA Guidelines, Clin Infect Dis 2011

38 Pression microbiologique BMR 1 ère ligne entérobactéries et résistance enzymatique de haut niveau BGN BLSE Carbapenémase IDSA 2011 Freifeld et al. Clin Infect Dis 2011 Alignement groupe ECIL

39 Pression microbiologique BMR 1 ère ligne BGN non fermentants P. aeruginosa résistant β-lactamines Acinetobacter résistant β-lactamines S. maltophilia Groupe ECIL Hachem et al. Antimicrob Agents Chemother 2007 Falagas et al. J Antimicrob Chemother 2008 Peleg et al. Clin Microbiol Rev 2008

40 Pression microbiologique BMR Carbapenemes 1 ère ligne devraient être réservées pour Groupe ECIL-4: Averbuch D, Cordonnier C, Kern W, Viscoli C

41 Quand associer un aminoside? Groupe ECIL-4: Averbuch D, Cordonnier C, Kern W, Viscoli C

42 Anti-SARM? Pas de prescription empirique d un glycopeptide (ou autre anti-cg+) AI A discuter si Orientation clinique: peau et tissus mous KTC Instabilité hémodynamique Freifeld et al. IDSA Guidelines, Clin Infect Dis 2011 Alignement groupe ECIL

43 Stratégie pour les neutropénies fébriles HAUT risque IDSA 2011/ECIL Freifeld et al. Clin Infect Dis 2011 Groupe ECIL-4: Averbuch D, Cordonnier C, Kern W, Viscoli C

44 Stratégie de révision impérative Review of infection control is mandatory IDSA 2011/ECIL Freifeld et al. Clin Infect Dis 2011 Groupe ECIL-4: Averbuch D, Cordonnier C, Kern W, Viscoli C 24-72h Documentation + : adaptation = desescalade/escalade, switch Documentation- : 3 situations

45 CAT si patient toujours fébrile à 48h le patient Antigénémie aspergillaire, TDM thoracique, +/- fibro bronchique/lba Imagerie abdominopelvienne, ETT (EI), doppler veineux (cathéter) Adaptation si documentation (A1) Discuter ajout probabiliste d un antistaphylocoque (A1) Discuter un traitement antifongique probabiliste (Amphotéricine B liposomale ou Caspofungine) (A3) Discuter ablation du cathéter

46 1 2

47 3

48 Fever 38.3 and Neutropenia < 0.5 G/L

49 Allergie Pénicillines 10% d allergies croisées Péni/Cephalosporines/Carbapénèmes On peut proposer: Azactam + Aminoside + Vancomycine Quinolone + Aminoside + Vancomycine IDSA allergie vraie (A2): - Clindamycine + Ciprofloxacine ou - Aztréonam + Vancomycine

50 Arrêt du traitement anti-infectieux Apyrexie > 48h + PNN > 0.5 G/L au moins (B2) PNN > 0.5 G/L au moins durée adaptée au tableau clinique et microbiologique (B3) à poursuivre plusieurs semaines au-delà de la récupération des PNN

51 2-4 days after empirical antibiotic therapy hemodynamic instability

52 Focus 5: Traitement probabiliste antifongique et neutropénie fébrile

53 Prise en charge des IFI Schéma interventionnel PROPHYLAXIE I PRÉEMPTIF EMPIRIQUE CURATIF PROPHYLAXIE II F de R F de R et Pas d infection et Pas de microbiologie et Colonisation multi-site et Pas de signes cliniques Fièvre résistante aux ATBs et Pas de microbiologie Infection clinique et Microbiologie positive Plus d infection et Microbiologie positive Neutropénie fébrile

54 ECIL

55 IDSA 2011 Propose options pour patients «haut risque» 1- TT probabiliste sur fièvre persistante > 4j 2- Expectative «armée» = Patient fébrile mais: - Clinique et Scan thorax/sinus NON évocateur IFI - Tests sanguins négatifs - Pas de colonisation aspergillaire ou Candida Patients «bas risque»: pas de TT probabiliste. Logique de documentation.

56 High-risk patients with prolonged fever > 4 days

57 Prophylaxie antifongique: recommandations UE/USA Induction de LAM Posaconazole (grade A1) IDSA + ECIL Alternative: Itraconazole (B1) IDSA Allogreffe Posaconazole (grade A1) IDSA + ECIL Fluconazole (A1) ECIL (jusqu à prise de greffe) Itraconazole (B1) ECIL Bas risque: rien Walsh CID 2008 Maertens BMT 2010 Freifeld et al. IDSA Guidelines, Clin Infect Dis 2011

58 Focus 6: Infection liée au cathéter (ILC)

59 IDSA 2011 ILC: Temps différentiel de pousse de 2h entre KTC et périph Ablation KTC systématiquement recommandé pour : 1. Staph aureus 2. Pseudomonas 3. Fungi + 14 jours TT ATB 4. Mycobactéria Staph coag Neg: maintien possible tant que ATB systémique ou verrou ILC compliquée malgré ablation (thrombophlébite, EI, localisation(s) profonde(s) ou bactériémie/fongémie > 72h post-ablation KTC = 4 à 6 sem de TT

60 Focus 7: Facteurs de croissance et neutropénie

61 Bennett et al. NEJM 2013

62 EORTC 2011 Patient assessment algorithm to decide primary prophylactic G-CSF usage Primary prophylaxis: start G-CSF in first cycle hours after end of the first chemotherapy and continue through all cycles Secondary prophylaxis: start G-CSF if a neutropenic event was observed in the previous cycle.