Consultation Préconceptionnelle. Place du conseil génétique

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1 Consultation Préconceptionnelle Place du conseil génétique Docteur Alain LIQUIER BIOffice Génétique - Laboratoire des allées de Tourny - Bordeaux 1

2 Objectifs Identifier les couples à risque génétique et déterminer précisément le risque de voir naître un enfant atteint d une maladie génétique prévisible. Toute grossesse confondue, il existe un risque génétique basal estimé à 3%. Convenir d une conduite à tenir en fonction des souhaits du couple, des possibilités médicales et des règles éthiques. Moyens Mener l interrogatoire : chercher des indices. Établir un arbre généalogique des deux conjoints. Procéder à un complément d examens (cliniques et para cliniques) Récupérer des preuves. Le rôle du conseiller généticien est défini sur son devoir de neutralité. Il doit informer, s abstenir de tout jugement et respecter les opinions des futurs parents, dans le respect de l éthique. Le conseiller est au service des parents, non de la société. La reproduction est une affaire privée. 2

3 Situation évoquant une hérédité chromosomique Retard mental infertilité : FCS ou MFIU Projet parental Anomalies chromosomiques Circonstances de découverte : Avortements spontanés précoces ou plus tardifs (2 ou 3 évènements). Antécédent de malformations ou de retard mental. Infertilité non expliquée. Antécédent d anomalie chromosomique familiale connue. Translocation réciproque équilibrée Inversion 3

4 Trisomie 21 Anomalie chromosomique la plus fréquente prévalence de 1/600 toutes grossesse confondues Augmentation du risque avec l âge maternel Evaluation individuelle du risque de survenue accidentelle de trisomie 21 libre et homogène par l échographie du 1 er T. et les marqueurs sériques Distinguer une trisomie 21 libre accidentelle d une trisomie 21 par translocation familiale Trisomie 21 infertilité Projet parental 4

5 Trisomie 21 libre Trisomie 21 par translocation robertsonienne der (14;21) 5

6 Trisomie 21 par translocation infertilité Projet parental Risque de trisomie 21 # 5 à 10 % Savoir prescrire un caryotype en cas d antécédent de trisomie 21 non documenté 6

7 Hérédité autosomique récessive Leucinose (15 / ) Mucoviscidose (12 / ) Drépanocytose (11 / ) : population noire Hyperplasie congénitale des surrénales (12 / ) Syndrome de Smith Lemli Opitz (6,5 / ) Phénylcétonurie (4 / ) Amyotrophie spinale (3 / ) Ataxie de Friedreich (1,5 / ) Mucoplysaccharidoses, Fabry, Gaucher (1 à 2 / ) Maladie de Tay-Sachs (0,3 / ) : population juive ashkénaze Thalassémie : population du bassin méditerranéen Hérédité autosomique récessive Risque pour deux conjoints hétérozygotes d avoir un enfant atteint = 1/4 7

8 Consanguinité La consanguinité augmente le risque de maladie génétique récessive. Ce risque est d autant plus grand que les conjoints sont plus proches parents. Deux cousins germains ont un risque de 1/8 d être hétérozygotes pour le même gène : Risque de 1/32 d avoir un enfant atteint de maladie récessive. (2 à 3 % de risque génétique pour toute grossesse) Deux cousins issus de germains ont un risque de 1/32 d être hétérozygotes pour le même gène : Risque de 1/128 d avoir un enfant atteint de maladie récessive. Au delà de ce degré de parenté le risque n apparaît plus significatif Consanguinité 1/2 1/2 1/2 1/2 1/4 1/4 1/4 1/4 1/8 1/8 1/4 x 1/4 x 1/4 = 1/64 1/4 x 1/4 x 1/4 = 1/64 Au Total : 2 x 1/4 x 1/4 x 1/4 = 1/32 1/8 x 1/8 x 1/4 = 1/256 1/4 x 1/4 x 1/4 = 1/256 Au Total : 2 x 1/8 x 1/8 x 1/4 = 1/128 8

9 Mucoviscidose Maladie génétique récessive autosomique Gène localisé sur le chromosome 7q31.2 Altération de la protéine CFTR : régulation des flux hydro-électrolytiques transmembranaires Manifestations respiratoires (bronchite chronique) et digestives (insuffisance pancréatique exocrine, diabète, pancréatite parfois, obstruction stercorale). Plus de 1250 mutations ont été répertoriées : hétérogénéité allélique del580f représente près de 70% des mutations. Le diagnostic repose sur le test sudoral (concentration du Cl- supérieure à 60 mmol/l) confirmé par l'identification des mutations. Dépistage néonatal (depuis fin 2002) dépistage de 95% des cas. Intérêt de l enquête familiale, du conseil génétique, et du diagnostic prénatal orienté. F508 +/- 1/2 1/25 mucoviscidose 1/2 x 1/25 x 1/4 = 1/200 1/2500 (pop générale) Bilan : à réaliser au mieux en pré conceptionnel 1. Recherche de F508 chez Mme 2. Si négatif = Stop 3. Si positif = recherche des mutations les plus fréquentes et mutations plus rares chez Mr (taux de couverture de 95%) 9

10 Hyperplasie congénitale des surrénales Anomalie de biosynthèse des hormones surrénaliennes complète (forme classique) ou partielle (forme non classique). Insuffisance de production de cortisol, voire d'aldostérone (forme classique avec perte de sel) avec d'une production excessive d'androgènes surrénaliens. Hyper androgénie responsable de virilisation, d accélération de la maturation osseuse (retard statural). Forme classique par déficit en 21 OHase, plus rarement 11-OHase, en 3-bêta-OH-déshydrogénase ou en 17-alpha-OHase. Dépistage néonatal en France depuis Enquête familiale et détection des hétérozygotes par le test à l ACTH. Diagnostic prénatal possible Hérédité autosomique dominante Syndrome de Marfan (30 / ) Neurofibromatose de type 1 : Recklinghausen (25 / ) Cancer du sein forme familiale (17 / ) Syndrome de Williams Beuren (13 / ) : sporadique le plus souvent. Maladie de Willebrand (12 / ) Sclérose tubérose de Bourneville (9 / ) Dystrophie myotonique de Steinert (4.5 / ) 10

11 «lent, difficulté d élocution problème musculaire?» 1/2 Hydramnios et pied bots bilatéraux Projet parental risque à priori 1/4 Diagnostic évoqué et confirmé de dystrophie myotonique de Steinert Bilan : étude moléculaire de gène DMPK dystrophie myotonique de Steinert 11

12 Hérédité récessive liée au chromosome X Hémophilie (8 / ) Dystrophie musculaire de Duchenne et de Becker (5 / ) Syndrome de Coffin Lowry (0.5 / ) Syndrome de l X fragile ans ataxie et tremblements ans ménopause précoce Retard mental 12

13 Patients atteints de syndrome de l X fragile Hérédité multifactorielle Fente labio-palatine Luxation congénitale des hanches Sténose du pylore Spina bifida et anencéphalie Pieds bots bilatéraux 13

14 Conclusion Identifier les couples à risque génétique Leur proposer une prise en charge adaptée le plus souvent pluridisciplinaire 14