Le domaine de la Recherche & Développement face aux besoins

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1 Conférence Nationale du Médicament Novembre 2012 Le domaine de la Recherche & Développement face aux besoins Eric Solal Rappel : nous discuterons ici des besoins des patients. Ceux des salariés seront traités par le groupe de travail concerné, dans l objectif d élaborer des revendications lors de la conférence. Le domaine de la R&D est en première ligne concernant les réponses à apporter aux besoins des patients : ces besoins sont très nombreux, du fait des nombreuses maladies qui ne disposent pas de traitements adéquats, mais aussi du fait des nombreux traitements existants qui présentent certains inconvénients pour tout ou partie des patients concernés. Depuis les années 2000, la R&D des laboratoires «patine» et peine à trouver de nouvelles molécules réellement utiles. Il y en a de temps en temps, mais la grande majorité des nouveaux médicaments mis sur le marché sont soit des améliorations mineures de produits existants, soit des opérations marketing sans intérêt pour le patient, soit des «me too», c est-à-dire des molécules très voisines de celles qui existent déjà et avec les mêmes indications, n apportant aucun bénéfice supplémentaire pour les patients mais permettant au laboratoire de prendre lui aussi sa place sur un marché contrôlé par d autres. Tant que les organismes payeurs payaient, cela n a guère posé de problèmes à l industrie pharmaceutique, mais dans un contexte de maîtrise des dépenses d une part, de multiplication des grands accidents d autre part (le MEDIATOR est loin d être le plus important et n est pas le premier), La lettre d information de CIDECOS

2 les autorités sont plus frileuses (surtout aux Etats-Unis, moins en Europe ). Les laboratoires sont donc contraints de revoir leur modèle de R&D, mais leur but est de trouver de nouveaux marchés et cela passe avant l intérêt des patients (et des salariés). Mais pourquoi est-ce que la R&D est si peu fertile? Les raisons sont multiples, mais les principales sont, d une part, les difficultés scientifiques et techniques auxquelles la recherche se heurte l industrie compte sur la recherche publique pour les résoudre et d autre part, l atomisation de ce qu on appelle le «marché», voire l absence de marché, qui repousse bien évidemment l industrie privée. Autrement dit, plus le sujet scientifique est difficile et moins le marché potentiel est attractif, moins l industrie s y intéresse. Le plus facile a déjà été découvert, l industrie s en est largement servi, mais si cela doit changer, l enthousiasme et les moyens retombent. L industrie, cherchant ailleurs des relais de croissance pour alimenter ses actionnaires, un peu comme les anciens barons de l acier reconvertis dans l informatique, porte en elle-même la baisse d efficacité de la R&D du fait de ses propres choix. 2 Le modèle du médicament de masse, prescrit à des millions de personnes à travers le monde, est de plus en plus difficile à soutenir. Certaines maladies sont déjà relativement bien couvertes avec les médicaments existants et, pour qui veut lancer un nouveau produit, la démonstration d une supériorité médicale devient de plus en plus difficile. Il faut le faire sur un très grand nombre de patients lors d essais cliniques très coûteux et, bien souvent, cela ne fait que révéler au grand jour des effets secondaires qui en restreignent l usage. Les accidents médicaux et les échecs de développement les plus retentissants ont eu lieu avec ces produits (traitements du diabète, du cholestérol, de l obésité, des maladies cardiovasculaires, de la douleur et de l inflammation, antibiotiques d usage courant ). Quelques grands laboratoires maintiennent une présence dans ces domaines, mais beaucoup se sont rabattus sur d autres pathologies susceptibles de déboucher sur des médicaments vendus très cher, souvent à l hôpital. Au modèle du «blockbuster» de masse, succède celui du «blockbuster» hospitalier par les prix : anticancéreux, traitements des maladies auto-immunes, produits contre les rejets de greffe etc. qui grèvent monstrueusement le budget des hôpitaux et des systèmes de protection sociale en échange de leur grand intérêt supposé. Cela a d importantes implications en termes de structures de R&D (appel à un savoir-faire extérieur aux groupes dans les fameuses «start-up» ou le public, essais cliniques sur un nombre beaucoup plus limité de patients ) et d outil industriel (part croissante des biotechnologies par rapport à la chimie, par croissante des injectables par rapport aux gélules et comprimés ), et pour les patients, le bilan est mitigé. Certains progrès importants ont été réalisés, mais les produits inutiles se sont là aussi multipliés et, comme il s agit de produits très actifs, ces produits inutiles sont même souvent nuisibles et dangereux. Biotechnologies ou pas, ville ou hôpital, l industrie pharmaceutique est toujours la même. C I D E C O S Conférence Nationale du Médicament Novembre 2012

3 BESOINS DES PATIENTS Parmi les besoins des patients qui relèvent du domaine de la R&D pharmaceutique, on peut identifier : La qualité des médicaments, la sécurité sanitaire et la disponibilité des médicaments La mise au point de nouveaux médicaments contre des maladies qui n ont pas de traitement La mise au point de nouveaux médicaments qui améliorent les traitements existants La mise au point de nouveaux médicaments pouvant servir d alternative aux traitements existants chez les patients qui n y répondent pas, ou chez qui ils sont contre-indiqués, ou qui ne peuvent les poursuivre du fait de leurs effets secondaires. Une recherche qui couvre les besoins de santé de toute l humanité : de tous les patients (et pas seulement des patients riches), de tous les pays (et pas seulement des pays riches), des enfants (et pas seulement des adultes), des femmes (et pas seulement des hommes), des patients souffrant de maladies rares (et pas seulement des maladies les plus fréquentes) 3 Besoins de santé versus taille du marché L humanité a des besoins de santé. Ces besoins peuvent représenter un marché, mais pas toujours : cela dépend de la solvabilité des populations concernées, de la qualité des systèmes de protection sociale, et de l effectif des malades concernés. Il y a d importants besoins de santé qui concernent un grand nombre de malades non solvables. Beaucoup relèvent d un problème d accès au médicament ou aux moyens de prévention (liés au manque d infrastructures et à l organisation sociale), car ce sont des besoins auxquels on saurait déjà répondre dans d autres circonstances (maladies que l on sait traiter). Parfois, on ne sait pas répondre à ces besoins et l absence de marché freine toute recherche. Font exception les rares travaux financés par l OMS ou par des fondations, et encore, il s agit souvent de la réutilisation ou de la réactivation de molécules déjà connues. Inversement, il y a d autres besoins qui concernent un petit nombre de malades dont l effectif ne permet pas de constituer un «marché» au sens des laboratoires pharmaceutiques, même en appelant à la rescousse les dons des pouvoirs publics, des fondations publiques ou privées et même en sollicitant le statut de médicament orphelin. Cela recouvre des maladies rares (voire très rares) mais aussi, des situations propres à certains patients, allergiques ou intolérants à tel ou tel produit et ne disposant pas d autant d alternatives que les autres patients en cas d échec d un premier traitement. Conférence Nationale du Médicament Novembre 2012 C I D E C O S

4 Parmi ces besoins portant sur un petit nombre, certains sont susceptibles de prendre de l ampleur et de concerner un plus grand nombre dans quelques années. C est le cas des traitements contre les agents infectieux devenus résistants à tous les médicaments connus : les quelques cas recensés dans les hôpitaux à travers le monde ne constituent pas un «marché», par contre ils illustrent une menace potentiellement importante. En général, les laboratoires ne s y intéressent pas avant que le marché n existe. 4 Il faut quand même nuancer les choses. Il existe un bon moyen de contourner la difficulté, et certains laboratoires y ont recours : c est de développer un produit dont les indications sont plus larges mais couvrent, entre autres, l indication réduite qui n a pas de marché. Par exemple, développer de nouvelles familles d antibiotiques contre des bactéries déjà résistantes à plusieurs autres familles, enrichit l arsenal existant et peut permettre, en pratique, de couvrir aussi les quelques cas ultimes de résistance à tout ce qui est connu. Dans ce cas-là, le nombre de cas est suffisant pour qu un marché existe. La question de la taille du marché affecte de la même façon un domaine comme l oncologie : plus l on progresse dans la compréhension des mécanismes de certains cancers, plus l on en vient à identifier des sous-catégories, de plus en plus fines, qui permettent de faire un tri parmi les patients : il s agit de sélectionner ceux d entre eux qui sont susceptibles de répondre au traitement, et par la même occasion d éviter d exposer inutilement les autres patients à un anticancéreux potentiellement dangereux. Cette évolution est un réel progrès, mais ne fait pas l affaire des laboratoires pharmaceutiques. Le marché s en trouve atomisé. On se retrouve avec des anticancéreux utiles contre 10 % voire 2 % des cancers du poumon, que l on ne peut plus utiliser de façon indifférenciée sur tous les cancers du poumon. Dans ce cas, les recherches risquent d être découragées. Mais si, malgré tout, certains laboratoires continuent de travailler sur des produits très ciblés, c est parce qu ils ont l espoir et ils tentent leur chance que le mécanisme très particulier de leur médicament pourra aussi fonctionner dans d autres sous-catégories de cancers différents, par exemple du sein, du rein, du foie Et effectivement, c est parfois le cas (heureusement ). Enfin, il existe des domaines où les besoins sont importants, mais pour lesquels la science n a pas encore suffisamment avancé pour que l on puisse rapidement inventer de nouveaux traitements. Dans ce cas, soit les laboratoires s en désintéressent, soit si le marché potentiel est gros ils se précipitent pour développer un médicament sur la base des quelques bribes d éléments connus ou supposés connus, afin d être les premiers à déboucher ce qui conduit souvent à l échec. C est typiquement le cas des travaux sur la maladie d Alzheimer. La question des besoins de santé ne coïncide que partiellement avec celle des intérêts commerciaux des laboratoires qui, dans certains cas, sont même des freins à la réponse aux besoins des patients! Cela représente la principale difficulté pour qui veut combler ces besoins. Pour répondre à ces besoins, il faut des structures de recherche adéquates, avec leurs chercheurs mais aussi (beaucoup plus important qu on ne le pense parfois) les autres C I D E C O S Conférence Nationale du Médicament Novembre 2012

5 personnels de R&D et de fonctions support en nombre suffisant et avec la bonne formation, sans lesquels un centre de recherche ne peut pas fonctionner. Les chercheurs leur doivent beaucoup. Ces structures de R&D, il ne suffit pas qu elles existent. Pour pouvoir répondre aux besoins des patients, elles doivent se donner des objectifs qui y correspondent, ce qui n est pas toujours le cas. Sans compter les «besoins» nouveaux artificiellement créés par les laboratoires. Le choix des axes de R&D est donc essentiel. Mais la question du financement est un véritable problème : les grands laboratoires financent ce qu ils veulent, les petites sociétés de recherche («start-up») sont obligées de les séduire en leur montrant ce qu ils veulent voir, ou de séduire les pouvoirs publics, ou des actionnaires pour lever les fonds nécessaires à leurs travaux. Illustrations : Une recherche pas entièrement affranchie d une vision déterministe de la biologie et du rôle des gènes 5 Des start-up pour explorer des approches nouvelles ou pour capter des financements publics? Une tentative d extension d indication en cancérologie : le cas d ERBITUX de Merck Serono Illustration n 1. Une recherche pas entièrement affranchie d une vision déterministe de la biologie et du rôle des gènes Prévenons tout de suite le lecteur : cette illustration risque d être un peu plus ardue que les autres. La R&D en biologie a souffert et continue de souffrir d une vision parfois déterministe (une cause détermine un effet et lui seul). Cela a contribué au manque de succès de certaines approches de R&D pharmaceutique pourtant très prometteuses, malgré des équipes de recherche très pointues par ailleurs. Et cela, malgré la modernité apparente des termes employés : molécules libres «spécifiques» s adaptant précisément à des molécules cellulaires (de la membrane, du cytoplasme ou du noyau) tout aussi «spécifiques», les unes étant visiblement faites pour les autres (et réciproquement), au point que les secondes pourront être qualifiées de «récepteurs» des premières, et que les premières pourront être considérées comme des «signaux» ; le tout étant déterminé par des gènes qui ne servent qu à cela et donc, qui portent une «information génétique». A un niveau plus large, l ADN contient les gènes et donc, contient toutes les informations requises carrément un «programme génétique» qui explique tout, sauf lui-même pour obtenir un individu complet. Un modèle de perfection : la nature n est-elle pas parfaite? Parfaitement pensée? Conférence Nationale du Médicament Novembre 2012 C I D E C O S

6 Le système est tellement parfait que lorsqu on observe, dans une cellule, quelque chose qui a tout l air d être un récepteur mais que l on n a encore découvert aucune molécule de l organisme qui s y adapte spontanément, on parle de récepteur «orphelin». Selon une telle approche, en concevant la bonne molécule-médicament qui bloque l expression du bon gène, ou du bon signal, ou bien interagit avec le bon récepteur, il serait possible d obtenir exactement l effet thérapeutique escompté. Une parfaite «thérapie ciblée» grâce à des petites molécules chimiques ou de grosses molécules biologiques comme les anticorps monoclonaux. En pratique, on peut toujours accepter d utiliser certains des termes en question («signaux», «récepteurs» ) malgré «l intention» qu ils semblent comporter, mais il faut bien garder à l esprit que : Les processus en question sont rarement spécifiques : une molécule peut se fixer à différents récepteurs, un récepteur peut recevoir différentes molécules, et leur interaction peut aboutir à plusieurs conséquences! Cette interaction est plus ou moins stable, plus ou moins forte, totale ou partielle. 6 En langage plus accessible : on cherche la bonne clé pour ouvrir la bonne serrure donnant accès à l effet recherché ; quand on ne trouve aucune clé naturelle, on dit que la serrure est «orpheline». Mais, en pratique, on trouvera plutôt un trousseau de clés plus ou moins efficaces pour ouvrir à moitié, ou entrebailler, ou refermer un peu, une ou plusieurs portes menant soit dans un placard, soit dans un labyrinthe qui conduit à toutes sortes d effets utiles, inutiles ou néfastes. Une molécule peut avoir plusieurs effets et les gènes eux-mêmes ne sont pas spécifiques : le modèle n est pas celui du couple parfait «un gène donne une protéine avec une fonction» et «une fonction est modulée par une protéine qui provient d un gène». Par exemple, un même gène peut exprimer plusieurs molécules différentes selon les circonstances et donnera, statistiquement, le plus souvent telle molécule, plus rarement telle autre et très rarement une troisième ou une quatrième. Chacune de ces molécules pourra avoir plusieurs effets biologiques différents, et des phénomènes de sélection sont susceptibles d intervenir à toutes les étapes du processus. Si, avec un médicament, on aide le gène à s exprimer ou on bloque son expression, ou si l on interfère avec l une ou l autre protéine, les conséquences pourront donc être très diverses car c est sur un processus d expression aléatoire que l on agira. En pratique, la vision déterministe a abouti à concevoir des médicaments dont l efficacité s est révélée moindre que ce que l on attendait et dont les effets indésirables ont été plus importants que prévu : des thérapies pas aussi ciblées que cela. Parmi elles, par hasard, quelques-unes se sont révélées malgré tout d un grand intérêt, mais ce n est pas le cas de beaucoup et, par rapport aux attentes initiales, il n y a pas de quoi pavoiser. La complexité biologique est plus grande que ce que l on a pu croire au moment où, décryptant le génome humain ou celui des organismes pathogènes, on s imaginait être C I D E C O S Conférence Nationale du Médicament Novembre 2012

7 en mesure de trouver une solution à toutes les maladies car ce n était qu une question de temps et de moyens. Le «séquençage du génome» a certes fait progresser la science, mais il n a pas été d un aussi grand secours que ce que l on aurait pu penser lorsqu il s est agi de le traduire concrètement en nouveaux médicaments. Pour que la recherche puisse efficacement bénéficier aux patients, il sera nécessaire de mieux comprendre les phénomènes biologiques (ce que la recherche publique prend en charge bien davantage que la recherche privée), mais le décryptage des gènes n y suffira pas. Une proportion croissante de chercheurs le réalise aujourd hui. Certains d entre eux en viennent aujourd hui à réinterpréter de façon convaincante plusieurs phénomènes biologiques importants tels que la formation de l embryon, la construction de l immunité (vis-à-vis des bactéries, parasites ou virus, mais aussi les phénomènes auto-immuns), la mise en place du système nerveux etc., non pas comme une cascade de signaux et de récepteurs prédéterminés, peu compréhensibles et qui se multiplient à l infini (quand on ne sait pas expliquer un facteur, c est qu il y a un co-facteur que l on n a pas découvert ), mais comme un système d exploitation de ressources (une sorte de chaîne alimentaire) soumis à des processus de hasardsélection. 7 Longtemps écarté par le déterminisme, Darwin et sa théorie de l évolution guidée par la sélection naturelle fait enfin son retour chez certains biologistes et cela ouvre la voie à davantage de prudence et d humilité dans la recherche. Illustration n 2. Des start-up pour explorer des approches nouvelles ou pour capter des financements publics? Le cas de Metabrain et Biophytis Metabrain est une société de R&D issue de l externalisation d une partie du centre de recherche de Merck Serono (groupe Merck KGaA, Allemagne) à Chilly-Mazarin, dans l Essonne. Merck ayant décidé de se retirer des recherches précliniques sur le métabolisme et le diabète, la fermeture du site (près de 100 personnes) était annoncée, mais certains cadres ont choisi de reprendre une partie de l activité, donnant naissance à Metabrain en 2009 avec seulement 30 personnes. Metabrain axe sa recherche sur la mise au point de nouveaux médicaments contre la maladie d Alzheimer (pour lesquels les besoins sont énormes) en partant de constatations sur une corrélation entre certains phénomènes constatés dans cette maladie et dans le diabète, domaine que le centre connaissait déjà. Il en a tiré «l hypothèse Metabrain» qui consiste à envisager que les traitements antidiabétiques puissent avoir un intérêt dans la prévention de la maladie d Alzheimer. De son côté, Biophytis est une société de «nutrition santé» qui s est constituée en 2006 sur la base de l exploitation de certaines substances végétales tropicales de la forêt amazonienne en vue de les transformer soit en nouveaux médicaments, soit en Conférence Nationale du Médicament Novembre 2012 C I D E C O S

8 compléments alimentaires (!). Elle a tout un programme de développement avec des étapes qui ressemblent à celles de la pharmacie : découverte, préclinique, clinique et non pas demande d AMM, mais allégation de santé, s agissant de compléments alimentaires. Son portefeuille comprend notamment QUINOLIA dans l obésité (extraits de quinoa) et BIXILIA en dermatologie (extrait d Urucum), entrant dans ses deux axes de recherche : le «syndrome métabolique» et le «vieillissement». Le syndrome métabolique est une construction artificielle de l industrie pharmaceutique qui, pour élargir le débouché de ses produits, et partant de la constatation qu il existe des corrélations entre l hypertension, l obésité, le diabète et l excès de cholestérol, travaille à mettre au point des produits préventifs administrables aux patients dès certains stades définis comme «pré-hypertension», «pré-diabète», «pré-obésité» etc. Ce qui est susceptible d englober une bonne partie de la population 8 En 2009, Biophytis s est installée sur le parc Biocitech à Romainville en Seine- Saint-Denis. La société s inscrit dans une série de relations avec d autres sociétés et organismes (y compris prestigieux), dans le cadre du pôle de compétitivité Medicen, et recherche activement les financements publics pour ses projets. Par exemple, on peut lire sur le site internet de cette société que «Une étude clinique en collaboration avec l UPMC (Université Pierre et Marie Curie) et l Hôpital de la Pitié- Salpêtrière va évaluer sur 60 volontaires l effet de QUINOLIA sur la masse grasse abdominale après un régime hypocalorique». L étude n a pas commencé, l effectif de patients est minuscule, mais le nom commercial est déjà déposé. De son côté, Metabrain, société dont l hypothèse fondatrice semble fragile (la maladie d Alzheimer serait un «diabète de type 3») et qui se sent sans doute aux abois, a aussi besoin de financements publics pour assurer la poursuite de ses recherches. La convergence entre les deux sociétés est apparue toute naturelle. En septembre 2011, le projet SARCOB, piloté par Biophytis et labellisé par le pôle de compétitivité, a été retenu pour recevoir une subvention de euros «dans le cadre du 12ème appel à projets du Fonds Unique Interministériel. Contribueront à ce financement : le FUI, la Région Ile de France et les Départements de la Seine-Saint-Denis et de l Essonne». L objectif est de développer des produits de prévention et de traitement «de l obésité sarcopénique» : «Cette pathologie touche de plus en plus de personnes âgées obèses et se caractérise par une perte accélérée de masse et de force musculaire, entraînant une diminution de mobilité très handicapante. La prévalence de l obésité en France chez les plus de 65 ans est d environ 18 pour cent» (suivez mon regard, futurs financeurs et actionnaires! Bientôt toutes les obésités seront sarcopéniques, 18 % du marché des plus de 65 ans!) A ce projet, Metabrain apportera «son expertise de chimie médicinale appliquée aux produits naturels ainsi que des moyens de caractérisation des effets biologiques des produits. Des équipes universitaires interdisciplinaires et de renommée internationale, installées au sein de l Université Pierre et Marie Curie (Institut de Myologie, Institut de Cardiométabolisme et Nutrition, Laboratoire Biosipe), d AgroParisTech et de l INRA de Clermont-Ferrand contribueront également». C I D E C O S Conférence Nationale du Médicament Novembre 2012

9 Et la meilleure est pour la fin : «L orientation du SARCOB visant à développer des solutions à la fois nutritives et médicamenteuses à partir de produits naturels se situe dans la tendance d évolution de l industrie pharmaceutique qui cherche à diversifier ses sources d innovation». Quand la R&D peine à déboucher sur des médicaments, vive les compléments alimentaires. La suite logique a eu lieu le 1er octobre 2012, avec l annonce que Metabrain Research allait entrer au capital de Biophytis. Metabrain, membre du biocluster Genopole (!) «a obtenu auprès d un pool bancaire (BNP Paribas, Société Générale et HSBC) et d Oséo, un financement d 1,2 million d euros pour accompagner son développement. ( ) L alliance entre Metabrain et Biophytis constitue la première étape de construction d un pôle d innovation en Ilede-France, dédié aux maladies liées à l âge. Regroupant expertises et ressources, il répondra à l évolution des organisations de la R&D dans les groupes industriels français et mondiaux en quête de projets innovants ou de plateformes d externalisation de leur recherche». Cette situation est assez terrible pour les salariés concernés, qui semblent embarqués dans une aventure à haut risque. Ceux des start-up, mais aussi ceux des laboratoires (Sanofi?) attirés par les compléments alimentaires et qui vont se voir proposer des sujets alternatifs à leur R&D interne. Elle l est aussi pour les finances publiques. Et, en bout de ligne, elle l est pour les patients, parce que ce n est certainement pas de Metabrain et Biophytis que surgiront de vrais traitements de la maladie d Alzheimer, de l obésité ou du diabète. 9 Malheureusement, les exemples tels que celui-ci fourmillent au sein de la jungle des start-up, dont beaucoup travaillent sur des thèmes dont on pourrait dire longtemps à l avance qu ils n ont aucune chance de déboucher sur quelque chose d utile aux patients, juste la chance de pouvoir capter temporairement des financements publics. Et, que l on s en souvienne : ce n est pas un problème QUE de l industrie pharmaceutique. Cela englobe les systèmes de financement de l Etat et des collectivités locales, les grandes banques, et compromet grands hôpitaux et grandes universités. Il y aurait bien d autres recherches à mener et d autres choses à financer que cela. Illustration n 3. Une tentative d extension d indication en cancérologie : l exemple d ERBITUX de Merck Serono Le groupe allemand Merck KGaA est bien connu en France pour s être désengagé de nombreuses activités de R&D et de production héritées de l ancien groupe Lipha qu il avait racheté. Les sites fermés ou vendus sont nombreux et un nouveau plan de suppression d emplois est en cours. Merck s est désengagé de la recherche préclinique sur le diabète (cf. illustration n 2) pour consacrer davantage de ressources à d autres sujets considérés stratégiques, notamment le cancer. Conférence Nationale du Médicament Novembre 2012 C I D E C O S

10 Merck a obtenu depuis longtemps, auprès d une société américaine de biotechnologies, les droits sur un anticancéreux, l ERBITUX (cetuximab). Il s agit d un produit biologique, un anticorps monoclonal. Il est indiqué dans certains cancers du côlon métastatiques «avec gène kras sauvage» (ce qui concerne les 2/3 des patients), et dans certains cancers de la tête et du cou. Le produit a des effets secondaires très importants et fréquents, tels que des réactions cutanées dans 88 % (sévères dans 15 % des cas), des difficultés respiratoires dans 25 % des cas etc. Il représente malgré tout une option, surtout dans le cancer du côlon. C est la moindre des choses : il s agit de l un des anticancéreux les plus coûteux. ERBITUX approche de l expiration de ses brevets et des biosimilaires (génériques de produits biologiques) sont en préparation. Merck cherche donc à conforter et étendre le marché d ERBITUX à d autres cancers et il a jeté son dévolu sur le cancer du poumon «non à petites cellules», le plus répandu des cancers du poumon. Un domaine où les besoins sont très importants. 10 L action d ERBITUX est dirigée contre le facteur de croissance épidermique (EGFR), que certains cancers produisent en excès. C est le cas de certains cancers du poumon, mais pas de tous. Merck a néanmoins tenté d obtenir une autorisation de mise sur le marché en Europe en 2009 dans TOUS les cancers du poumon non à petites cellules, malgré des essais cliniques peu convaincants. Pour une fois, les autorités européennes ont refusé et ont demandé à Merck de revoir sa copie en ne ciblant que les tumeurs exprimant EGFR, ce qui est bien le moins que l on puisse attendre. Il n y a aucune raison d administrer à tous les malades, même ceux qui n ont a priori aucune raison de répondre au traitement, un produit aussi dangereux. Les résultats viennent de tomber en septembre 2012 : même dans cette indication restreinte, qui divisait par quatre la taille du «marché» des cancers en question au grand dam de Merck, le développement est un échec. Ou plutôt, selon la version officielle, devant la demande de données supplémentaires par les autorités, Merck a renoncé. Si les autorités européennes (habituellement beaucoup plus coulantes que les américaines) avaient accepté le dossier initial, aujourd hui, de très nombreux patients avec un cancer du poumon se verraient administrer un produit dangereux et inefficace. Parce que, selon les critères de Merck, son dossier initial était bon. Mais l autre question que cela soulève, est celle concernant l attractivité, pour les laboratoires, de «marchés» qui se restreignent de plus en plus, parce qu il n est plus question d administrer n importe quel anticancéreux à n importe quel patient. Le système est ainsi fait que la R&D risque d en pâtir, sauf à obtenir des prix exorbitants en cas de réussite et de mise sur le marché. Ce n est décidément pas l industrie pharmaceutique qui va solutionner les problèmes de santé de la planète. C I D E C O S Conférence Nationale du Médicament Novembre 2012

11 IDENTIFICATION DES BESOINS EN NOUVEAUX MEDICAMENTS PAR DOMAINES THERAPEUTIQUES Il est impossible de lister ici toutes les maladies qui n ont pas de traitement ou qui auraient besoin d un traitement amélioré, car elles sont extrêmement nombreuses. De plus, la classification des différents domaines thérapeutiques a un côté arbitraire évident. La polyarthrite rhumatoïde, maladie auto-immune qui s attaque aux articulations, est-ce de la rhumatologie ou de l immunologie? Un médicament pour prévenir les vomissements liés aux chimiothérapies anticancéreuses, est-ce de la gastro-entérologie ou de la cancérologie? Un traitement anticoagulant pour prévenir les caillots sanguins, est-ce de l hématologie ou du cardiovasculaire? Sans parler des médicaments qui peuvent se retrouver dans plusieurs domaines, comme l aspirine qui s utilise pour le traitement de la douleur, pour faire baisser la fièvre ou en prévention cardiovasculaire. Nous en resterons malgré tout à une approche classique pour ne pas trop compliquer les choses! 11 Par contre, s il s agissait de définir des axes de recherche, il serait bien entendu plus intéressant d approcher le sujet autrement, par exemple «les maladies auto-immunes», «les maladies liées à l âge», «les maladies qui se traduisent par une accumulation de protéines dans les organes» etc. Nous faisons le point, ci-après, sur un certain nombre de besoins, que nous comparons aux sujets sur lesquels l industrie a choisi de travailler. Nous attirons l attention du lecteur sur le fait que la R&D est un sujet très mouvant, avec en permanence de nouvelles molécules qui apparaissent et d autres qui disparaissent ou, parfois, réussissent leur développement : dans un an ou deux, bien des produits cités auront changé, et au moment où vous lirez ces lignes, il y aura déjà du changement. Nous nous sommes surtout intéressés aux projets des principaux groupes pharmaceutiques européens, américains et japonais, mais une myriade de petites sociétés de recherche travaille aussi dans le domaine : elles servent de réserve aux grands groupes qui, de temps en temps, viennent «faire leur marché» pour acquérir les projets jugés les plus prometteurs. Plus on s approche de la mise sur le marché, plus les projets sont pris en charge par les grands (ou moyens) laboratoires pharmaceutiques. Passons en revue les différents domaines. Les besoins sont nombreux. Nous ne les présenterons que sous forme de résumé mais les lecteurs pourront trouver dans les ANNEXES des présentations beaucoup plus détaillées concernant quelques thèmes (douleur et inflammation, maladies neurologiques, maladies infectieuses, cancers). DOMAINES THERAPEUTIQUES 1. Douleur et inflammation 2. Maladies neurologiques 3. Maladies infectieuses 4. Oncologie (cancers) Conférence Nationale du Médicament Novembre 2012 C I D E C O S

12 DOMAINE THERAPEUTIQUE 1. DOULEUR ET INFLAMMATION Il existe de nombreux anti-douleur, appelés analgésiques ou antalgiques. Certains font également baisser la fièvre (antipyrétiques). D autres, ou les mêmes, combattent l inflammation (anti-inflammatoires non stéroïdiens = AINS). Les antispasmodiques permettent de lutter contre certaines douleurs digestives, urologiques, gynécologiques. Les anesthésiques locaux préviennent les douleurs locales avant une intervention. Tous ces produits ne se valent pas et sont d efficacité et d intérêt très variables. Les anti-douleur (analgésiques ou antalgiques) Les anti-douleur se répartissent en plusieurs catégories mais les principales sont : Les analgésiques périphériques : paracétamol, aspirine Les analgésiques opioïdes (apparentés à l opium) : opioïdes faibles (codéine ) ou forts (morphine ) 12 a. Analgésiques périphériques L anti-douleur le plus utilisé à l échelle mondiale est le paracétamol (produit très utile mais qui n est plus fabriqué en Europe depuis que Rhodia a fermé son atelier de Roussillon dans l Isère). En France, il est décliné en nombreuses marques dont les plus connues sont DOLIPRANE de Sanofi et EFFERALGAN / DAFALGAN de BMS- UPSA. Le traitement existe mais les besoins mondiaux sont énormes et insuffisamment couverts. Rendre le paracétamol accessible à toute la planète serait assurément plus utile que mettre au point un nouvel anti-douleur. Le paracétamol est l anti-douleur le plus inoffensif tant que l on ne dépasse pas la dose maximale (sinon, il devient au contraire très toxique pour le foie). Il a détrôné l aspirine, toujours très utilisée mais limitée par ses effets secondaires digestifs, le risque de saignements et, chez une minorité de patients, un risque allergique violent. Paracétamol et aspirine sont aussi des antipyrétiques (anti-fièvre). Ces deux produits suffisent généralement au traitement des douleurs de faible intensité ou à faire baisser la fièvre. Il y aurait malgré tout besoin de quelques autres anti-douleur de cette catégorie, mais les recherches dans ce domaine n ont abouti qu à des produits posant souvent davantage de problèmes de toxicité, comme la glafénine (GLIFANAN) de Roussel- Uclaf, vendue en France depuis les années 1960 et qui a dû être retirée du marché en 1992 (allergies, risque d hépatites). Même chose pour le métamizole alias noramidopyrine (NOVALGINE ) de Hoechst, lui aussi ancien mais retiré dans les années Il subsiste quelques autres molécules peu utilisées. Les laboratoires ont renoncé à toute recherche dans ce domaine. Il serait pourtant utile de disposer d au moins un autre anti-douleur efficace et sûr dans cette catégorie. Le seul progrès a été la mise au point d une forme de paracétamol injectable en solution (PERFALGAN de BMS-UPSA) qui a remplacé un produit plus ancien en poudre qui nécessitait de reconstituer la solution (PRO-DAFALGAN de BMS-UPSA). C I D E C O S Conférence Nationale du Médicament Novembre 2012

13 b. Analgésiques opioïdes Ces produits sont, pour certains, issus de l extraction végétale à partir du pavot puis modifiés par synthèse chimique et pour d autres, entièrement issus de la synthèse chimique. Ils ont un effet anti-douleur différent des précédents et peuvent être utilisés lorsque le paracétamol ou l aspirine ne suffisent pas. Mais leurs effets secondaires sont marqués : étourdissements, nausées, constipation Certains présentent un risque d accoutumance. Le chef de file des analgésiques opioïdes faibles est la codéine, souvent associée au paracétamol. Celui des opioïdes forts est la morphine. Il en existe d autres. La R&D de l industrie a donné naissance, dans les années 1990, à d autres molécules telles que le tramadol du laboratoire allemand Grünenthal (intermédiaire entre les «faibles» et les «forts»), le fentanyl de Janssen / Johnson & Johnson (opioïde fort) et la buprénorphine (TEMGESIC) de Schering Plough. L intérêt du tramadol est très discutable du fait de ses effets secondaires, mais de nombreux laboratoires se sont jetés dessus pour en obtenir la commercialisation, dont Sanofi, et les ventes de tramadol ont injustement explosé après le retrait d une autre molécule du groupe, le dextropropoxyphène, associé au paracétamol dans DI-ANTALVIC et retiré après de nombreuses années de commercialisation. 13 Le fentanyl a apporté quelque chose dans le traitement des douleurs modérées ou intenses, et la buprénorphine a aussi trouvé un intérêt dans une autre indication, comme traitement de substitution pour les toxicomanes (sous le nom de SUBUTEX) ; mais les risques associés au produit restent importants. Les principaux progrès sont venus de la galénique, qui a permis de disposer de la morphine sous forme orale à libération prolongée, dans les douleurs intenses (MOSCONTIN, SKENAN ) ou encore du fentanyl sous forme de patch (DUROGESIC) dans les douleurs cancéreuses ou autres. c. Nouveaux anti-douleur et état de la recherche face aux besoin Une nouvelle molécule, le tapentadole (NUCYNTA / PALEXIA) de Grünenthal et Johnson & Johnson, déjà lancée aux Etats-Unis et en cours de lancement en Europe, occupe une position intermédiaire entre le tramadol et la morphine en terme d efficacité, mais n apporte pas d amélioration en terme d effets secondaires. Malgré les quelques progrès déjà cités, il existe encore de nombreuses douleurs rebelles à tous les traitements existants et en particulier, celles liées à des lésions du système nerveux, aux virus ayant une affinité pour le système nerveux (dans le zona ou l herpès), au diabète (neuropathies diabétiques), à l arthrose, et certaines douleurs cancéreuses. Conférence Nationale du Médicament Novembre 2012 C I D E C O S

14 La prégabaline (LYRICA) que Pfizer a réussi à faire autoriser dans la neuropathie diabétique reste un produit à rapport bénéfice / risques défavorable. Le laboratoire tente maintenant de le faire admettre dans les douleurs centrales dues à un traumatisme de la moëlle épinière. Cela ressemble assez à une tentative d élargir le marché d un antiépileptique avant l arrivée des génériques dans cette indication initiale. Les besoins restent donc importants. Ce sujet intéresse l industrie, mais on constate que beaucoup de projets sont similaires. En ce moment, la mode est aux produits biologiques (anticorps monoclonaux) ciblant le facteur de croissance nerveuse (NGF) avec des projets chez Sanofi, Pfizer, AstraZeneca, Amgen ou Takeda, en phase II ou I S agissant d anticorps, si ces produits aboutissent, ils seront nécessairement à manier avec précaution et se présenteront a priori sous forme injectable. 14 Quelques autres projets s intéressent à d autres voies que l inhibition du NGF et d autres sont de nature non précisée. On en rencontre plusieurs chez Sanofi, Pfizer, AstraZeneca et chez les laboratoires japonais Takeda, Astellas, Eisai et DaiichiSankyo. Un projet chez GSK porte sur un dérivé d un anti-épileptique très voisin du produit Pfizer déjà cité ; la gabapentine enacarbil, dont le dossier est en cours d examen par les autorités, vise les névralgies post-herpétiques (= douleurs neurologiques consécutives à une infection par le virus de l herpès). Depuis qu il a racheté King Pharmaceuticals, Pfizer a intégré certains projets d une toute autre nature, qui portent sur l amélioration galénique de certains opioïdes connus : par exemple, mélange d un opioïde, l oxycodone, avec un autre produit, la naltrexone, qui s oppose aux phénomènes d accoutumance. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) Le terme signifie simplement qu il s agit d anti-inflammatoires, mais qu ils n appartiennent pas à la catégorie des corticoïdes (ou corticostéroïdes) dont la nature et le mode d action sont très différents des autres produits. Les AINS sont très nombreux, l industrie a largement exploité ce segment. Tous sont à la fois efficaces mais avec des effets secondaires fréquents et parfois importants, sur l appareil digestif mais aussi on s en rend compte de plus en plus sur le système cardiovasculaire. Plusieurs AINS sont utilisés à forte dose comme anti-inflammatoires, dans les douleurs rhumatismales par exemple, et à doses plus faibles comme simples anti-douleur. La molécule considérée comme ayant le meilleur rapport bénéfice / risques pour les patients est l ibuprofène, et c est également celle que l on rencontre le plus souvent en automédication. Ces produits sont déclinés sous de nombreuses formes et présentations. Chacun connaît des marques d anti-douleur comme NUROFEN de Reckitt Benckiser C I D E C O S Conférence Nationale du Médicament Novembre 2012

15 (anciennement Boots) ou ADVIL de Pfizer (anciennement Wyeth). BRUFEN d Abbott contient la même molécule mais à dose anti-inflammatoire. Il existe un grand nombre d autres molécules de cette catégorie, telles que le kétoprofène (PROFENID de Sanofi, KETUM de Menarini), le piroxicam (FELDENE de Pfizer), le diclofénac (VOLTARENE de Novartis), l acide niflumique (NIFLURIL de BMS-UPSA), l acide tiaprofénique (SURGAM de Sanofi), le naproxène (APRANAX de Roche, NAPROSYNE de Grünenthal), l indométacine (INDOCID de MSD), l etodolac (LODINE de Wyeth à l origine, DaiichiSankyo actuellement) etc. L industrie a déployé beaucoup d efforts à multiplier les molécules de cette famille et plusieurs nouvelles ont été lancées dans les années , comme le meloxicam (MOBIC de Boehringer Ingelheim), le nimésulide (NEXEN de Thérabel-Lucien), la nabumétone (NABUCOX de Mayoly-Spindler) Les anti-inflammatoires ont aussi été déclinés sous forme de pommades, crèmes ou gels contre les douleurs ou inflammations locales. Plusieurs AINS sont aujourd hui sur la sellette dans au moins certaines indications, du fait de leurs risques plus importants que ceux des autres AINS. C est le cas pour le nimésulide (deux fois plus d hépatites graves, pouvant nécessiter une greffe du foie, qu avec les autres AINS), l indométacine et certaines formes de kétoprofène (en pommade / gel notamment). 15 Mais le phénomène le plus marquant a été, et de loin, l apparition de nouveaux antiinflammatoires appelés les «coxibs». Le problème de départ est simple : dans l utilisation des anti-inflammatoires classiques, l un des principaux problèmes est la toxicité digestive des produits, particulièrement gênante pour les patients qui doivent prendre en permanence des anti-douleur. L idée est donc partie d un vrai besoin : des médicaments anti-inflammatoires efficaces qui ne présenteraient pas cet important inconvénient digestif. Ces pistes ont été explorées particulièrement par les groupes américains Merck & Co. (MSD) et Pfizer (à l époque, Searle), qui ont senti d une part que le marché potentiel était énorme et d autre part que cela permettrait de relever le prix des anti-inflammatoires et anti-douleur, dérisoirement bas dans la plupart des cas. Les AINS classiques s opposent à l action de deux enzymes qui jouent un rôle dans les phénomènes inflammatoires : COX-1 et COX-2. Certains sont davantage anti-cox-1 (et l aspirine l est exclusivement), d autres agissent sur les deux à la fois. La toxicité digestive semblait surtout associée à la voie COX-1. Il existait déjà des AINS davantage actifs sur COX-2 que sur COX-1, dont le diclofénac, le meloxicam et l etodolac. Malgré tout, Merck et Pfizer se sont intéressés à de nouvelles molécules antiinflammatoires n agissant que sur COX-2, dans l espoir de voir disparaître le problème Conférence Nationale du Médicament Novembre 2012 C I D E C O S

16 de toxicité digestive. Ces produits ont été surnommés «coxibs» (forme condensée de «COX-inhibiteur»). Les premiers produits apparaissent vers 1999 : le celecoxib (CELEBREX de Searle- Pfizer) et le rofécoxib (VIOXX de Merck), sur la base d essais cliniques qui montrent une réduction importante de la toxicité digestive. Le rouleau compresseur commercial des deux laboratoires se met alors en route et les ventes deviennent rapidement très importantes. Pourtant, la COX-2 joue un rôle dans d autres processus biologiques que l inflammation et son inhibition présente un danger, car elle empêche aussi l inhibition d une substance (le thromboxane) jouant un rôle dans le risque d apparition de thromboses artérielles (caillots bouchant une artère). Autrement dit, le risque cardiovasculaire est élevé. 16 Merck en particulier l avait constaté depuis longtemps dans ses essais cliniques mais l avait volontairement caché dans ses publications. Il ne l a révélé qu après que le VIOXX soit devenu un grand succès commercial pris par de nombreux patients à travers le monde. En réalité, ce produit multipliait le risque d accidents cardiovasculaires. Searle (futur Pfizer) a fait de même avec le dossier du CELEBREX, biaisant la présentation de certaines données. Dans une volonté d élargir le marché, les coxibs ont été développés dans toutes sortes d indications : polypes du côlon (mais ONSENAL de Pfizer, à base de celecoxib, n a jamais pu démontrer un effet préventif sur le cancer du côlon et en France le produit n est même pas remboursé), migraines (autorisation du VIOXX aux Etats-Unis), et autres tentatives dans Alzheimer, dans la sclérose en plaques etc. Les mêmes laboratoires ont développé aussi d autres coxibs : parécoxib (DYNASTAT), valdécoxib (BEXXTRA), etoricoxib (ARCOXIA) Novartis et d autres labos plus petits s y sont mis aussi. Mais, en 2004, Merck a brusquement annoncé le retrait du marché de VIOXX. L impact a été énorme, non seulement sur Merck et Searle-Pfizer (CELEBREX a dû faire l objet de précautions d emplois plus importantes, mais n a jamais été retiré du marché), mais aussi sur la FDA elle-même qui a dû se remettre entièrement en question : de nombreuses têtes sont tombées et de nouveaux principes ont été mis en place, ce qui explique qu aujourd hui la FDA soit beaucoup plus tâtillonne AVEC TOUS LES LABORATOIRES MÊME AMERICAINS lorsqu il s agit d évaluer un nouveau médicament. Cela a conduit à au moins à décès, voire davantage, aux Etats-Unis, au Royaume-Uni et en Suisse. En France, rien (cherchez l erreur). Passons sur les nombreuses péripéties. Aujourd hui, il reste certains «coxibs» commercialisés, dont le CELEBREX (qui, dans le contexte actuel, est à nouveau sur la sellette). Et Pfizer a soumis un dossier d extension d indication du CELEBREX aux C I D E C O S Conférence Nationale du Médicament Novembre 2012

17 Etats-Unis dans les douleurs chroniques, tandis que son partenaire Astellas a obtenu l autorisation au Japon dans les douleurs post-opératoires, post-traumatiques et postextraction dentaire. L ARCOXIA de Merck, rejeté par la FDA américaine (par 20 voix contre une), est autorisé depuis peu en Europe (en février 2012, il a reçu son approbation dans les douleurs dentaires modérées!) Malgré cela, plus les connaissances progressent sur les AINS, plus on se rend compte que le risque cardiovasculaire existe aussi, dans une moindre mesure, avec les anciens AINS, même avec le plus sûr d entre eux, l ibuprofène (qui reste le plus sûr quand même selon ce critère)! En attendant, la toxicité digestive est atténuée par l utilisation d anti-ulcéreux gastriques dans les traitements prolongés par des AINS. Les patients ont toujours besoin de nouveaux anti-inflammatoires efficaces et sûrs. Le problème reste entier et il faudra probablement jouer sur d autres voies biologiques que l inhibition des enzymes COX pour aboutir à quelque chose de vraiment innovant. 17 DOMAINE THERAPEUTIQUE 2. LES MALADIES NEUROLOGIQUES En dehors des affections les plus répandues telles que l épilepsie, la maladie de Parkinson, la sclérose en plaques ou la maladie d Alzheimer, il en existe d autres, souvent très graves, mais affectant un nombre de patients nettement plus faible, ce qui ne motive pas la recherche pharmaceutique. Pourtant, il y aurait là un véritable éventail de connaissances à développer, pour qui accepterait de prendre à bras le corps l ensemble de ces sujets pour mieux comprendre les mécanismes de ces maladies et, de fait, le fonctionnement du cerveau et du système nerveux... Les besoins sont énormes, même dans les maladies pour lesquelles on dispose de traitements (épilepsie, Parkinson, sclérose en plaques) et a fortiori dans celles pour lesquelles il n existe pas ou pratiquement pas de traitements (Alzheimer, sclérose latérale amyotrophique, chorée de Huntington etc.). Les besoins sont également très importants en matière de régénération nerveuse lors des lésions médullaires (lésions de la moëlle épinière) qui peuvent être consécutives à certaines maladies mais aussi et surtout à des traumatismes. Certains sujets comme la maladie d Alzheimer pourraient aussi s intégrer dans une volonté d accumuler des connaissances plus globales sur toutes les maladies (neurologiques ou pas) se traduisant par l accumulation pathologique de protéines dans certains organes (amyloïdoses etc.) Nous verrons ici les exemples de la maladie de Parkinson, de la chorée de Huntington, de la sclérose latérale amyotrophique, de la sclérose en plaques et des lésions médullaires. Conférence Nationale du Médicament Novembre 2012 C I D E C O S

18 Maladie de Parkinson Les causes réelles de la maladie de Parkinson sont apparemment multiples et ne sont pas toutes connues. Cette maladie est plus fréquente en milieu rural et le lien avec certains pesticides est, depuis peu, établi, mais cela n explique bien évidemment pas tous les cas. Inversement, elle est moins fréquente chez les fumeurs, ce que l on cherche encore à expliquer. La dégradation affectant certaines régions du cerveau (substance noire, striatum) se traduit par un déficit en dopamine, un neurotransmetteur essentiel. Cela se traduit par des troubles locomoteurs, une posture caractéristique (penchée en avant, bouche ouverte, avec peu de clignements des yeux, et une progression par petits pas), des mouvements incontrôlés (notamment du pouce), de la rigidité. Les mouvements incontrôlables les plus spectaculaires (dyskinésies) sont plutôt la conséquence du traitement. La dégradation générale entraîne une fragilisation qui conduit à la réduction de l espérance de vie (ex. : plus grande fréquence d infections pulmonaires potentiellement mortelles). 18 La maladie de Parkinson touche environ 150 à 200 personnes sur L âge moyen de survenue est de 60 ans mais, dans 10 % des cas, elle survient avant 50 ans et parfois même beaucoup plus tôt (ex. : 30 ans pour l acteur américain Michael J. Fox, qui a mis en place une importante fondation privée pour la recherche sur la maladie). Le traitement de base repose sur l apport quotidien de lévodopa (transformée dans l organisme en dopamine, dont elle est un précurseur) éventuellement associée à un inhibiteur de la décarboxylase (enzyme qui dégrade la dopamine et dont il faut donc bloquer l action) comme le bensérazide. L utilisation de la lévodopa (à partir de 1967) a représenté un progrès considérable, mais au cours du temps, chez le patient, on finit par constater des fluctuations d activité ou une réduction de l activité de la lévodopa : au bout de 10 ans de traitement, 80 % des patients sont dans cette situation. Le recours à des formes à libération prolongée permet d améliorer les problèmes de fluctuation ou baisse d activité de la lévodopa dans 50 % des cas, mais cela ne réduit pas pour autant le nombre de prises (3 ou 4 par jour voire plus) et l ajustement du traitement peut nécessiter des quantités de lévodopa jusqu à 50 % plus élevées. Inversement, l utilisation de lévodopa au long cours finit par entraîner elle-même des mouvements anormaux (dyskinésies) ou des crampes douloureuses, dans 50 % des cas après 5 ans de traitement, ce qui nécessite une réduction de la posologie. Dans ce contexte, l industrie a développé différents médicaments destinés soit à retarder le démarrage d un traitement par la lévodopa, soit à réduire les problèmes de fluctuation, soit à supprimer les mouvements anormaux liés à l utilisation de lévodopa. En Hongrie, Chinoin (avant son entrée dans Sanofi) a mis au point une molécule qui a été ensuite surtout développée par d autres laboratoires et dans d autres régions du monde : la sélégiline. Celle-ci a échoué comme antidépresseur mais a trouvé un intérêt C I D E C O S Conférence Nationale du Médicament Novembre 2012

19 dans la maladie de Parkinson. Elle rend la dopamine davantage disponible. La sélégiline peut s employer en tout début de traitement pour retarder la mise sous lévodopa, puis en association à cette dernière. Mais les effets secondaires peuvent être importants au point que l intérêt même du produit est parfois contesté. Différents médicaments dits agonistes dopaminergiques permettent aussi de stimuler la production de dopamine par l organisme. Ils peuvent servir à retarder la mise sous lévodopa et à retarder ou à limiter la survenue des fluctuations et diminutions liées à la lévodopa ainsi que les mouvements anormaux. Il en existe plusieurs, dont certains récents, leurs effets secondaires restent très importants. L un d entre eux, l apomorphine, s emploie uniquement lors des fluctuations sévères, agit rapidement et sur une durée brève (45 à 90 mn) ; présenté sous forme de stylo injecteur prérempli, il peut faire l objet d une auto-administration par le malade. Une autre famille, très récente, celle des inhibiteurs de la COMT (catéchol-ométhyltransférase, une enzyme dégradant la lévodopa) s emploie comme traitement adjuvant dans les stades tardifs, lorsque les fluctuations ont commencé. Sur les deux molécules existantes, la première, l entacapone, peut perdre de son efficacité et la seconde, la tolcapone, qui peut prendre le relais, présente une toxicité hépatique qui en limite l utilisation. 19 Autre catégorie, les anticholinergiques, dont certains sont plus anciens que la lévodopa, sont utilisés principalement contre les tremblements. Donc, malgré l apparition de nombreuses molécules ces dernières années (agonistes dopaminergiques et inhibiteurs COMT notamment), les problèmes du traitement de la maladie de Parkinson sont loin d être résolus et un besoin subsiste. Une autre possibilité existe, la greffe de cellules souches, qui donne parfois des résultats très visibles, surtout chez les sujets jeunes ; mais l on manque encore de recul sur cette technologie et en particulier sur les risques de cancer associés. Enfin, la stimulation cérébrale profonde semble donner aussi des résultats, en renforçant la production de dopamine par l organisme. Parkinson : besoins réels mais peu de projets de R&D Il subsiste des besoins liés d une part à la perte d efficacité du traitement de base chez les patients au fil du temps, d autre part à l importance des effets indésirables des différents traitements disponibles qui rendrait utile le fait d avoir davantage d options. Après la mise sur le marché de plusieurs molécules qui ont trouvé leur place mais ne permettent pas de couvrir tout le besoin, les projets chez les grands laboratoires se sont raréfiés. On retrouve un produit en phase III chez GSK qui fonctionne selon des mécanismes similaires à ceux de médicaments existants (précurseur dopamine + inhibiteur DOPA décarboxylase). Conférence Nationale du Médicament Novembre 2012 C I D E C O S

20 La PME Newron Pharmaceuticals a récupéré l intégralité des droits qu elle avait cédés à Merck KGaA (Allemagne) sur le safinamide, un produit en phase III cumulant des caractéristiques de plusieurs molécules existantes mais destiné à s ajouter à ceux-ci ; Merck a estimé que le potentiel économique du produit était trop faible. Outre ces produits qui jouent sur des mécanismes éprouvés, les approches nouvelles sont représentées par trois projets relevant de la chimie de synthèse, chez Merck & Co., Novartis et AstraZeneca. Merck & Co. (Etats-Unis) a un produit en phase III, issu de Schering Plough : le preladenant, un antagoniste de l adénosine A2A. Novartis développe le mavoglurant, antagoniste mglu5 (= récepteur métabotropique 5 au glutamate) contre les dyskinésies induites par la lévodopa. Le produit est en phase II et le dossier en vue d une AMM pourrait être déposé vers AstraZeneca développe l AZD3241, un inhibiteur MPO (myéloperoxidase), encore au stade de la phase I. Sanofi, pour sa part, dispose d un projet de thérapie génique hérité de Genzyme et dénommé AAV-AADC, actuellement en phase I. L approche est intéressante mais bien entendu risquée, comme toutes les thérapies géniques (aucun succès pour l instant avec ces techniques hormis quelques cas de guérison «d enfants bulles»). Il serait aussi utile que Sanofi travaille au développement de nouvelles molécules chimiques et biologiques destinées à améliorer le traitement de la maladie de Parkinson et en particulier, des traitements pouvant convenir à des patients souffrant des effets secondaires des produits déjà disponibles. Chorée de Huntington Cette grave maladie neurologique provoque d abord des mouvements incontrôlés puis atteint progressivement tout le système nerveux, entraînant le décès du malade. Il n existe aucun médicament efficace. La greffe de cellules souches donne quelques résultats spectaculaires, mais on manque encore de recul et surtout, les capacités à effectuer cette opération sont elles-mêmes bien inférieures aux besoins. Il y a là un sujet difficile pour l industrie pharmaceutique, mais il répond à un besoin vital pour les patients concernés. C I D E C O S Conférence Nationale du Médicament Novembre 2012