Lipoprotéines, cholestérol et dyslipidémies L2-UE

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Raymond Paré
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1 Lipoprotéines, cholestérol et dyslipidémies L2-UE Jacqueline Lehmann-Che Service de Biochimie Hôpital St Louis 1

2 Sommaire Rappel des lipides Le métabolisme du cholestérol Le transport plasmatique des lipides Les lipoprotéines Le métabolisme des lipoprotéines Les pathologies du métabolisme des lipoprotéines: dyslipoprotéinémies Description, diagnostic Traitement 2

3 Acides gras Source d énergie, précurseurs des lipides Lipides complexes Lipides Constituants de base des membranes Voies de signalisation (IP3) Glycérolipides Cholestérol Ac biliaires Vita D3 triglycérides Composé de stockage d énergie Constituant obligatoire des membranes Hormones stéroïdes3

4 Sommaire Rappel des lipides Le métabolisme du cholestérol Introduction Vue d ensemble du métabolisme Biosynthèse du cholestérol Devenir du cholestérol Le transport plasmatique des lipides Les lipoprotéines Le métabolisme des lipoprotéines Les pathologies du métabolisme des lipoprotéines: dyslipoprotéinémies Description, diagnostic Traitement 4

5 Le métabolisme du cholestérol Introduction 1 - Structure et propriétés du cholestérol 2 - Rôle physiologique essentiel 3 - Importance physiopathologique 5

6 INTRODUCTION Structure et propriétés du cholestérol - Lipide neutre - Stérol = noyau stéroïde C17, 4 cycles -phénanthrène -cylopentane - Existe sous 2 formes : * Cholestérol libre (amphipatique) * Cholestérol estérifié (hydrophobe) 6

7 INTRODUCTION Structure et propriétés du cholestérol Cholestérol libre (amphipatique) Chaîne latérale (C8) HO 2 3 Partie hydrophile A B C D Partie hydrophobe 27 7

8 INTRODUCTION Structure et propriétés du cholestérol Cholestérol estérifié (hydrophobe) O C O A.G à longue chaîne 2 3 A B C D Forme de stockage 8

9 Estérification et hydrolyse d esters du Cholestérol Acyl CoA -cholestérol acyltransférase Lécithine -cholestérol acyltransférase Intracellulaire (ds RE) Extracellulaire (ds sang) Associé aux lipoprotéines 9

Le cholestérol est indispensable à de nombreux animaux y compris l homme. Il est présent dans tous les tissus et dans les lipoprotéines plasmatiques.

10 Le cholestérol est indispensable à de nombreux animaux y compris l homme. Il est présent dans tous les tissus et dans les lipoprotéines plasmatiques. Rôle essentiel dans la structure - des membranes de toutes les cellules de l organisme -et de la couche externe des lipoprotéines plasmatiques INTRODUCTION Rôle physiologique essentiel Précurseurs de nombreux composés : - hormones stéroïdes - acides biliaires - vitamine D les autres stéroïdes de l organisme 10

11 INTRODUCTION Importance physiolopathologique «lipide médiatisé» --> forte corrélation entre concentrations élevées de cholestérol dans le sang et maladies cardiovasculaires 1ère cause de mortalité et de morbidité des pays à mode de vie de type occidental Participe à la genèse de l athérosclérose : atteintes cérébrales : Accident Vasculaire Cérébral ischémique coronariennes : Infarctus Du Myocarde périphériques : Artérite des Membres Inférieurs, Constituant des calculs biliaires 11

12 Le métabolisme du cholestérol Toutes les cellules nucléées peuvent synthétiser le cholestérol * Biosynthèse - essentiellement hépatique (4/5), mais également intestinale. - régulée par l apport alimentaire - complexe, se déroule dans différents compartiments intra cellulaires (cytosol, RE) * Elimination - pas de dégradation possible - élimination obligatoire par la bile : cholestérol et acides biliaires * Recyclage -réabsorption intestinale du cholestérol biliaire -recyclage via le foie 12

Transport hépatopète Transport entérohépatique 1,2 à 1,5 g/jour CHOLESTEROL APPORT

13 Le métabolisme du cholestérol SYNTHESE ENDOGENE surtout foie et intestin complète l apport exogène pour couvrir les besoins Transport hépatofuge DESTINEES METABOLIQUES Transport hépatopète Transport entérohépatique 1,2 à 1,5 g/jour CHOLESTEROL APPORT EXOGENE 0.5 à 2 g par jour Rendement d absorption 50% VOIES D ELIMINATION Coprostérol Sels biliaires 13

14 La biosynthèse du cholestérol 1 - L acétate : précurseur unique 2 - Différentes étapes 3 - Bilan énergétique 4 - Régulation de la biosynthèse 5 - Vue d ensemble de la biosynthèse des isoprénoïdes 14

15 La biosynthèse du cholestérol 1/ l acétate, précurseur unique 15

16 La biosynthèse du cholestérol 1/ différentes étapes 1 ère étape Acétyl-CoA (C2) (issus des glucides et ac gras) Condensation de 3 unités acétyles Mévalonate (C6) 2 ème étape Décarboxylation Isoprènes activés (C5) 3 ème étape Squalène (C30) Briques de l édifice Addition de 6 unités isopréniques 4 ème étape O2 Cyclisation + déméthylation Cholestérol (C27) 16

17 Synthèse du mévalonate à partir de l acétyl-coa Cytosol 2 acétyl-coa Thiolase Acétoacétyl-CoA CoA-SH O 2 CH 3 C S CoA O O CH 3 C CH 2 C S CoA HMG-CoA synthase 3-Hydroxy-3-MéthylGlutaryl-CoA Acétyl-CoA CoA-SH CH 3 O HOOC CH 2 C CH 2 C S CoA REL HMG-CoA réductase CoA-SH 2 NADPH + 2H + 2 NADP + OH CH 3 Mévalonate C 6 HOOC CH 2 C CH 2 CH 2 OH OH 17

18 Conversion du mévalonate en 2 unités isopréniques activées Mévalonate kinase 5-phosphomévalonate kinase ATP ADP 5-phosphomévalonate ATP ADP 5-pyrophosphomévalonate ATP CH 3 HOOC CH 2 C CH 2 CH 2 O CH 3 OH HOOC CH 2 C CH 2 CH 2 O OH P P P ADP 3-phospho-5-pyrophosphomévalonate CH 3 HOOC CH 2 C CH 2 CH 2 O P P Anhydro décarboxylase O CO 2 Pi P CH 3 Isopentényl pyrophosphate Diméthylallyl pyrophosphate H 2 C C CH 2 CH 2 O P P Isomérase C 5 Briques de l édifice CH 3 H 3 C C CH CH 2 O P P 18

19 Condensation de 6 unités isoprènes activés le squalène O P P Diméthylallyl PP + O P P Isopentényl PP C 5 + C 5 PPi Prényltransférase O P P Géranyl PP C 10 + C 5 Isopentényl PP Farnésyl diphosphate synthase NADPH + H + O P P Farnésyl PP x2 NADP + PPi Squalène Squalène synthase 2 PPi C 15 X 2 C 30 19

20 Conversion du squalène en cholestérol Squalène Aérobie Cyclisation Lanostérol Cholestérol 20

21 La biosynthèse du cholestérol 3- Bilan énergétique La synthèse du cholestérol consomme : acétyl-coa NADPH, H + ATP glucides et ac gras la voie des pentoses phosphate la navette citrate - malate - pyruvate cycle de Krebs la chaîne respiratoire Synthèse coûteuse, régulation exemplaire 21

22 La biosynthèse du cholestérol 4- Régulation de la biosynthèse 1- la régulation à court terme dans le foie Acétyl CoA insuline - HMG CoA HMG CoA reductase active + phosphatase kinase + P HMG CoA reductase inactive mévalonate glucagon cholestérol 22

23 La biosynthèse du cholestérol 4- Régulation de la biosynthèse 2- à long terme au niveau périphérique Acétyl CoA HMG CoA noyau Régulation transcriptionnelle - HMG CoA réductase - Récepteur LDL - - ACAT + HMG CoA reductase mévalonate cholestérol ACAT CE ester de cholestérol 23

24 La biosynthèse du cholestérol 4- vue générale de la synthèse des isoprénoïdes 24

25 Le devenir du cholestérol Cholestérol Hormones stéroïdes -Synthèse continue et régulée au niv tissus glandulaires Acides biliaires -sous leur forme conjugée = sels biliaires Indispensables à la digestion et l absorption des lipides Vitamine D - synthèse endogène: au niveau de la peau (UVB), à partir du 7- déhydrocholestérol D3 - apport par l'alimentation: (D2 ou ergocalciférol et D3 Cholécalciférol) 25

26 Quizz surprise.

27 Le cholestérol Composé indispensable membranes cellulaires, biosynthèses stéroïdes, sels biliaires, vitamine D.. Présent sous 2 formes amphiphile ou apolaire (stockage ester) Métabolisme impliquant fortement foie, intestin Biosynthèse coûteuse et finement régulée Excès = rôle pathologique majeur, vrai problème de santé publique du monde occidental 27

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