Réactions transfusionnelles

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1 Réactions transfusionnelles

2 Ø CE Ø Plasma (PFC) Ø Plaquettes (CP)

3 Hémovigilance : aspects légaux Obligation légale depuis 2002 : déclaration obligatoire des réactions transfusionnelles même mineures de tous les professionnels de la santé habilités à administrer des produits sanguins labiles (PSL) (Loi sur les produits thérapeutiques) Système d assurance qualité obligatoire dans chaque institution utilisant des PSL ; médecin responsable de l hémovigilance

4 Hémovigilance : objectifs Objectif : renforcer la sécurité des thérapies transfusionnelles Connaissance des risques transfusionnels è amélioration de la qualité des traitements Mettre en évidence les incidents évitables («near miss») «No blame culture» (données anonymisées)

5 Réactions transfusionnelles : 2 catégories RT immédiates : dans les 24 h. ; concerne les soignants RT retardées : plusieurs jours, voire plusieurs mois après la transfusion ; concerne le circuit médico-administratif

6 Réactions immédiates RT hémolytiques (RTH) RT fébriles non hémolytiques (RTFNH) Réactions allergiques et anaphylactiques Infections bactériennes TRALI Complications liées à une transfusion massive TACO

7 Réactions immédiates (suite) Embolie gazeuse Hypotension isolée

8 Réactions retardées RT hémolytique retardée Purpura post-transfusionnel Réaction du greffon contre l hôte (GvHD) Allo-immunisation Infections transmises par voie transfusionnelle Surcharge en fer

9 Réactions transfusionnelles hémolytiques aiguës d origine immunologique d origine non immunologique

10 Mécanismes RTH aiguës d origine immunologique RTH aiguës presque toujours causées par l administration de CE incompatibles ABO suite à des erreurs d attribution Ø Ac anti-a ou anti-b du receveur réagissent avec les Ag A ou B du donneur è activation du complément è hémolyse intravasculaire souvent immédiate

11 RTH aiguës d origine Mécanismes (suite) immunologique La présence d allo-anticorps dans le sang du receveur déclenche la plupart du temps une hémolyse extravasculaire. La gravité de la réaction et le type d hémolyse (intravasculaire ou extravasculaire) varient donc en fonction du type d anticorps, de leur titre, de l activation du complément et de la concentration en antigènes

12 RTH aiguës d origine immunologique Autres mécanismes (beaucoup plus rares) Transfusion d Ac anti-a/anti-b lors de l administration de PFC et de CP incompatibles ABO et présentant un titre élevé d hémolysine Hémolyse auto-immune à la suite d une transfusion Anémie hémolytique auto-immune à anticorps froids : lors de la transfusion d un produit sanguin froid

13 RTH aiguës d origine immunologique Activation de la cascade du complément peut donner lieu à : Hémolyse intravasculaire è hémoglobinémie et hémoglobinurie Composants vasomoteurs du complément: hypota, état de choc Activation de la thrombine et des plaquettes è CIVD IRA : dépôt glomérulaire de complexes immuns, CIVD, rein de choc

14 RTH aiguës d origine immunologique Réactions graves, pouvant avoir des conséquences fatales Signes et symptômes en général dans les minutes qui suivent le début de la transfusion ; mais aussi à n importe quel moment pendant la transfusion

15 RTH aiguës d origine immunologique Etat fébrile (ñ >1 C), frissonnements Malaise, angoisse, nausées/ vomissements, céphalées Douleurs thoraciques, dyspnée Douleurs lombaires intenses HypoTA, tachycardie Oligo-anurie ; urines de coloration rouge Saignements incontrôlés

16 RTH aiguës d origine immunologique Chez le patient anesthésié HypoTA Etat fébrile Saignements inexpliqués (CIVD)

17 RTH aiguës d origine immunologique Complications fatales possibles par État de choc CIVD Insuffisance rénale aiguë

18 RTH aiguës d origine immunologique Investigations recommandées Vérification de la documentation Evaluation visuelle de l échantillon de sang prélevé LDH, bilirubine, Hb libre dans le plasma et dans les urines, haptoglobine Créatinine, crase complète, évolution de l hémoglobine

19 RTH aiguës d origine immunologique Investigations recommandées Test de Coombs direct (pos. dans 80% des cas si l échantillon a été prélevé immédiatement) Contrôle ABO/D des échantillons sanguins du receveur pré- et postransfusionnels Contrôle ABO/D du (ou des) CE (nouveaux segments) Recherche d alloanticorps (sérum pré- et posttransfusionnel) Elution avec spécification des anticorps en cas de Coombs direct positif Laboratoire spécialisé si résultats non clairs

20 RTH aiguës d origine immunologique Prévention Mauvaise identification du receveur = cause la plus fréquente Lors du prélèvement sanguin du receveur pour les tests prétransfusionnels Lors de l étiquetage de l échantillon Lors des analyses prétransfusionnelles Lors de la mise en circulation du PSL Lors de la vérification de la concordance donneurreceveur juste avant la transfusion

21 RTH aiguës d origine immunologique Prévention Vérification minutieuse de l identité du patient lors du prélèvement Vérification scrupuleuse de la concordance patient PSL et des documents Procédure décrite et suivie

22 Evaluation des risques : le principe du «Swiss Cheese».

23 RT hémolytiques aiguës d origine non immunologique Rares Destruction physique ou chimique des globules rouges Ø Température inadéquate (congélation, chauffage excessif) Ø Adjonction d un médicament ou d une solution hémolytique (p.ex. NaCl hypotonique) Ø Traumatisme mécanique (CEC, transfusion sous pression)

24 RT hémolytiques aiguës d origine non immunologique Ø Transfusion de sang périmé Ø Hémoglobinopathie ou déficit enzymatique du donneur (p.ex. déficit en G6PD)

25 RT hémolytiques aiguës d origine non immunologique Manifestations cliniques Durant la transfusion ou dans les 24h. HypoTA, hémoglobinurie Rarement, réactions potentiellement mortelles, avec hypota sévère et IRA

26 RT fébriles non hémolytiques RT les plus fréquentes (RTFNH) Pendant la transfusion ou dans les 4 heures: v Etat fébrile ( 38 C ou é 1 C) v Frissonnements, sensation de froid v Malaise Absence d autres causes telles que RT hémolytique, contamination bactérienne, TRALI ou maladie sous-jacente

27 RT fébriles non hémolytiques (RTFNH) Mécanismes physiopathologiques évoqués Ac anti-leucocytes chez le receveur (RTFNH plus fréquentes chez les polytransfusés) ; plus rarement Ac anti-plaquettes et anti-granulocytes Présence de cytokines (IL-1, TNF-alpha, IL-6, IL-8) dans le plasma résiduel dans les CP

28 RT fébriles non hémolytiques (RTFNH) Investigations recommandées Diagnostic d exclusion : Exclure une RT hémolytique ou une contamination bactérienne L état fébrile peut ne pas être lié à la transfusion (post-op., état infectieux, pathologie néoplasique, )

29 RT fébriles non hémolytiques Prévention (RTFNH) Mesures ayant diminué l incidence des RTFNH : déleucocytation généralisée, réduction du temps de stockage des CP au strict minimum, élimination du plasma résiduel lors de la fabrication des CP Patients avec Ac anti-plaquettes ou anti-hla devraient, autant que possible, recevoir des CP compatibles

30 RT fébriles non hémolytiques Traitement (RTFNH) Evolution spontanément favorable ; stopper la transfusion ; observer attentivement le patient Traitement symptomatique

31 RT allergiques/anaphylactiques RT allergique légère fréquente, souvent sans gravité : 1-3% des PSL contenant du plasma entraînent des réactions bénignes Manif. : urticaire localisé ou généralisé, prurit, érythème, bronchospasme Réactions en règle générale pendant la transfusion, mais également après plusieurs heures

32 RT allergiques/anaphylactiques Receveurs ayant présenté des symptômes allergiques lors d une transfusion : augmentation du risque lors d une transfusion ultérieure AP allergiques : augmentation du risque allergique lors d une transfusion

33 RT allergiques/anaphylactiques Si urticaire < 2/3 de la surface corporelle : pas d obligation de déclaration de la RT RT anaphylactoïdes/anaphylactiques avec manifestations graves : rares (1: à 1: ) ; surviennent svt. soudainement après la transfusion de qques ml de sang, mais parfois jusqu à 2-3 h. après

34 RT allergiques/anaphylactiques «Anaphylaxie» : terme faisant en général référence à une réaction d hypersensibilité systémique grave et potentiellement fatale, de survenue rapide Activation aiguë des mastocytes et des basophiles: dégranulation è libération d histamine. Mécanisme IgE-médié (réaction anaphylactique) ou non IgE-médié (réaction anaphylactoïde), ce qui n est pas différentiable sur le plan clinique

35 RT allergiques/anaphylactiques «Anaphylaxie» : terme faisant en général référence à une réaction d hypersensibilité systémique grave et potentiellement fatale, de survenue rapide Activation aiguë des mastocytes et des basophiles: dégranulation è libération d histamine. Mécanisme IgE-médié (réaction anaphylactique) ou non IgE-médié (réaction anaphylactoïde), ce qui n est pas différentiable sur le plan clinique

36 RT allergiques/anaphylactiques Mécanismes dans le cadre de la transfusion Protéines étrangères sériques du donneur (haptoglobine, transferrine, ) Médicaments ou autres allergènes (alimentaires) dans le plasma du donneur Transmission passive d IgE Déficit congénital en IgA chez le receveur (incidence 1: à 1: ) ; IgG anti- IgA ; RT anaphyl. graves

37 RT allergiques/anaphylactiques Histamine : le principal médiateur préformé Vasodilatation ; augmentation de la perméabilité microvasculaire Bronchoconstriction Augmentation des sécrétions nasales et bronchiques Contraction de la musculature lisse intestinale

38 RT allergiques/anaphylactiques

39 RT allergiques/anaphylactiques Traitement Arrêt immédiat de la transfusion Dépendant de la sévérité de la réaction : Ø Antihistaminisques Ø Expansion volémique Ø Adrénaline Ø Bêta2-mimétiques en inhalation Ø Corticostéroïdes

40 RT allergiques/anaphylactiques Investigations Diagnostic essentiellement clinique : Ø si dyspnée, DD avec TACO ou TRALI Ø si hypota, DD avec RTH ou contamination bactérienne Ø allergie à une autre substance (médicament, p.ex.) Réaction allergique légère (prurit, urticaire) : pas d investigations

41 RT allergiques/anaphylactiques Investigations Réaction anaphyl. sévère Recherche d un déficit en IgA Ø Justifiée si le patient a pu être sensibilisé antérieurement par une transfusion Ø NB : Si d autres transfusions ultérieures ont été bien supportées, on peut exclure un déficit en IgA Ø Taux d IgA sur échantillon pré-transfusionnel ou sur échantillon prélevé > 14 j. après RT Ø Si déficit en IgA, recherche d Ac anti-iga Si diagnostic pas clair : tryptase (dans les 5 heures, puis après 24h. au min, pour comparaison), IgE

42 RT allergiques/anaphylactiques Prévention Si déficit en IgA Ø PFC : provenant de donneurs avec déficit en IgA Ø CE et CP : Idem ; et/ou lavés Si RT anaphyl. graves récurrentes et taux d IgA normal chez le receveur Ø Produits cellulaires lavés Ø Prémédication par corticostéroïdes et antihistaminiques Ø Transfusion sous surveillance étroite

43 Infection bactérienne Incidence Contamination bactérienne CE 1: unités transfusées CP issus de sang total 1:2 000 unités Infection bactérienne 1: unités transfusées 1: transfusions (unités mélangées) Infection bactérienne fatale 1: unités transfusées 1: transfusions (unités mélangées)

44 Infection bactérienne

45 Infection bactérienne Sources de contamination Contamination par des germes cutanés lors du prélèvement Bactériémie asymptomatique chez le donneur Contamination lors de la fabrication (environnement, intruments, matériel) Conservation des PSL Germes Gram + : flore cutanée Gram - : présentes dans le sang de manière passagère

46 Infection bactérienne Manifestations cliniques Etat fébrile, frissonnements HypoTA, tachycardie Dyspnée Nausées/vomissements Etat de choc, oligurie

47 Infection bactérienne Investigations recommandées Hémocultures chez le patient FSC chez le patient Gram et culture du produit sanguin (à partir du contenu de la poche et non des segments) Toute suspicion de contamination bactérienne doit être communiquée immédiatement au fabricant

48 Définition TRALI (transfusion-related lung injury) Chez les patients ne présentant pas d ALI avant la transfusion : Insuffisance respiratoire aiguë Hypoxémie Infiltrats bilatéraux à la Rx Pas de signes de surcharge volémique du V.g. Réaction survenant dans les 6 h. après la transfusion Pas d autres facteurs de risques pour un ALI TRALI «possible» si autres facteurs de risque pour un ALI (sepsis, bronchoaspiration, pneumonie, etc )

49 TRALI Incidence : 1:1 200 à 1: Taux de mortalité : 5-20% Tous les PSL peuvent être en cause, mais particulièrement ceux contenant du plasma (PFC, CP)

50 TRALI Mécanismes TRALI d origine immunologique : anticorps spécifiques anti-leucocytes TRALI d origine non immunologique : lipides biologiquement actifs Ø Ac anti-leucocytes ou lipides biologiquement actifs è activation des neutrophiles è libération d enzymes et de radicuax libres è lésions endothélium microvasculaire pulmonaire è augmentation de la permébilité è œdème pulmonaire lésionnel

51 TRALI TRALI d origine immunologique 80% des TRALI TRALI les plus graves sur le plan clinique Ac spécifiques anti-leucocytes du donneur, dirigés contre des HNA ou contre des HLA (rarement contre des granulocytes), réagissent avec les leucocytes du receveur

52 TRALI TRALI d origine non immunologique Présence concomitante de lipides biologiquement actifs dans le produit transfusé et de lésions préalables au niveau de l endothélium microvasculaire pulmonaire. Les lipides activent les neutrophiles. Les lipides biologiquement actifs se multiplient pendant le stockage des PSL cellulaires

53 Manifestations TRALI Début des manifestations cliniques 1-2 h. après le début de la transfusion, au plus tard 6 h. Insuffisance respiratoire aiguë Légère HTA, puis souvent hypota Augmentation légère de la température

54 TRALI Investigations Diagnostic clinique Rx-thorax : infiltrats bilatéraux Exclusion d une décompensation cardiaque gauche (échocardiographie, Wedge pressure, PVC, BNP) Laboratoire : si diagnostic clinique posé : Identification d Ac anti-hla et anti-hna chez le donneur; phénotype HLA et HHA chez le receveur; réactivitié croisée avec les leucocytes du receveur

55 TRALI Prévention PFC : seulement donneurs masculins Exclusion des donneurs chez lesquels des Ac anti-hla ou anti-hna ont été identifiés

56 Complications liées à une transfusion massive 1. Troubles métaboliques 2. Troubles de la crase 3. Hypothermie

57 Complications liées à une transfusion massive Intoxication par le citrate de sodium Hypocalcémie (liaison au Ca++ ionisé) è hypota Hypomagnésiémie (liaison au Mg++ ionisé) Alcalose métabolique (accumulation de bicarbonate dérivé du métabolisme du citrate)

58 Complications liées à une transfusion massive Citrate de sodium Anticoagulant dans les unités de composants sanguins Rapidement métabolisé dans le foie Adulte, normotherme : peut tolérer 1 PFC ou plusieurs CE au rythme de 1 unité/5 min. Excès de citrate si capacité métabolique du foie dépassé, particulièrement si hypothermie, hypota, pathologie hépatique sous-jacente

59 Complications liées à une Hyperkaliémie transfusion massive CE : entreposage et irradiation favorisent la libération de potassium. Une unité peut contenir jusqu à 80 mmol/l Les nourrissons sont les plus à risque Risques : arrêt cardiaque en diastole, arythmies ventriculaires (fibrillation ventriculaire), troubles de la conduction

60 Complications liées à une Hypokaliémie transfusion massive Des cas ont été décrits, paradoxalement ; pourrait être due à une alcalose métabolique une nouvelle accumulation de K+ dans les érythrocytes qui en avaient perdu au cours de leur entreposage

61 Complications liées à une Troubles de la crase transfusion massive Facteurs de la coagulation (hémodilution, déplétion, CIVD) ; transfusion de PFC (en général ratio PFC:CE 1:1) et administration de fibrinogène si fibrinogène < 1g/l Thrombopénie (hémodilution, déplétion, CIVD) ; transfusion de plaquettes selon la clinique ; en général si taux < 50 x 10 9 /l

62 Complications liées à une Hypothermie transfusion massive HypoTA, dépression myocardique, diminution de l efficacité des amines Troubles de la crase Augmentation de l affinité de l hémoglobine pour l oxygène Diminution du métabolisme des médicaments

63 TACO (transfusion associated circulatory overload) Surcharge circulatoire due à la transfusion de PSL, pendant la transfusion et jusqu à 12 h. après La vitesse de la perfusion joue un rôle déterminant A risque : jeunes enfants, personnes âgées, patients avec cardiopathie, patients avec anémie normovolémique chronique Incidence : 0,1 à 1% des patients transfusés

64 TACO (transfusion associated circulatory overload)

65 TACO Manifestations Dyspnée, insuffisance respiratoire, OAP HTA, tachyarythmies Distension des veines jugulaires DD RT anaphyl. TRALI

66 TACO Traitement Ralentir/stopper la perfusion Diurétiques Prévention Vitesse de perfusion : 2-4 ml/kg/min. (en-dehors des transfusions massives) Si personne à risque : max. 1 ml/kg/min.

67 Embolie gazeuse Bulle d air dans le système vasculaire avec oblitération d un vaisseau sanguin Transfusion de poches de PSL sous pression Bulle d air de 100 ml introduite rapidement peut causer la mort Migration de l air dans le système veineux, O.d., V.d., obstruction des aa. pulm., insuffisance cardiaque droite aiguë, choc cardiogène Si shunt D.-G., AVC possible même avec une bulle d air de petite taille

68 Embolie gazeuse Manifestations Embolie pulmonaire : hypoxémie, cyanose, dyspnée, hypota, augmentation de la PVC, état de choc, dissociation électro-mécanique AVC Ausc. card. : bruit de rouet

69 Embolie gazeuse Traitement Tentative de DLG, aspiration de l air par la VVC Réanimation cardio-pulmoanire, traitement de l état de choc

70 Hypotension artérielle isolée Diminution de la TA syst. ou diast. d au moins 30 mmhg En général, TA corrigée dans les 30 min. après l arrêt de la transfusion, moyennant parfois un apport volémique Mécanisme : libération accrue de bradykinine sous transfusion? DD : RTH, infection bactérienne, RT anaphyl.

71 Hypotension artérielle isolée Absence d autres symptômes, ou symtômes autres peu marqués : érythème, prurit, flush, nausées, diarrhée DD : RTH, infection bactérienne, RT anaphyl., TRALI

72 RT hémolytique retardée Hémolyse après un certain délai, habituellement 3-21 jours, le plus souvent après 7 jours Allo-anticorps faibles non détectés par la RAI chez le receveur avant la transfusion, qui sont «boostés» en réponse aux G.R. du donneur possédant l Ag correspondant Receveurs sensibilisés lors d une transfusion antérieure ou d une grossesse

73 RT hémolytique retardée Ac de plusieurs groupes sanguins Les plus souvent incriminés : Ac des Ø Systèmes Rh (anti-c, -E) Ø Kidd (anti-jka) Ø Kell (anti-k) Ø Duffy (anti-fya)

74 RT hémolytique retardée Manifestations Hémolyse en général extravasculaire (rate) Symptômes peuvent être légers et infracliniques ; RT rarement mortelles, bien que des cas aient été signalés Ø Etat fébrile ± frissonnements Ø Chute inexpliquée de l Hb et de l Ht Ø Ictère transitoire (hyperbilirubinémie)

75 RT hémolytique retardée Investigations Test de Coombs direct Identification des anticorps à discuter

76 Purpura post-transfusionnel Complication rare Thrombopénie grave apparaissant soudainement env. 9 j. (entre 1 et 24 j.) après une transfusion (CE, PFC ou CP) Production chez le receveur d Ac dirigés contre un Ag plaquettaire spécifique Touche 5 x plus de femmes que d hommes (probablement exposition préalable pendant une grossesse ou une transfusion) Thrombopénie spontanément résolutive en env. 2 semaines

77 Purpura post-transfusionnel Manifestations Thrombopénie grave (< 10 x 10 9 /l dans 80% des cas) Hémorragies cutanéo-muqueuses : pétéchies, épistaxis, hémorragie digestive, hématurie, Hémorragie intracrânienne Parfois : état fébrile, frissonnements, bronchospasme

78 Purpura post-transfusionnel Manifestations Thrombopénie grave (< 10 x 10 9 /l dans 80% des cas) Hémorragies cutanéo-muqueuses : pétéchies, épistaxis, hémorragie digestive, hématurie, Hémorragie intracrânienne Parfois : état fébrile, frissonnements, bronchospasme

79 Purpura post-transfusionnel Traitement Proposés : Corticostéroïdes Immunoglobulines i.v. Plasmaphérèse

80 Réaction du greffon contre RT rare l hôte (GvHD) Réaction grave, potentiellement mortelle Survient principalement chez des personnes immunodéprimées Après transfusion de concentré de cellules sanguines : CE, CP, granulocytes

81 GvHD Lymphocytes T présents dans les éléments du sang du donneur s activent, prolifèrent et attaquent les cellules du receveur Principalement s il y a une immunosupression chez le receveur : prématurés, déficits immunitaires graves, traitement immunosuppresseur

82 GvHD Manifestations : en général 8-10 j. après la transfusion Etat fébrile Lésions cutanées Diarrhée Atteinte hépatique Aplasie médullaire Mortalité très élevée : décès dus à une hémorragie ou à une infection

83 GvHD Prévention Transfusion de composants sanguins cellulaires irradiés chez les patients à risque

84 Allo-immunisation antiérythrocytaire Développement d anticorps immuns principalement lors de transfusions antérieures ou lors des grossesses Fréquence : 1-2 % de la population hospitalière Au moins 5% chez les polytransfusés et les femmes multipares Au moins 20% chez les patients transfusés de façon itérative

85 Allo-immunisation antiérythrocytaire Conséquences Sang compatible plus difficile à trouver pour des transfusions ultérieures Risque d hémolyse si transfusion en urgence Risque d incompatibilité foeto-maternelle

86 Infections transmises par voie transfusionnelle Risque de transmission virale devenue très faible Fréquence estimée en Suisse (2011) VHB : 1: VHC : 1:10 Mio VIH : 1:4 Mio

87 Surcharge en fer 1 CE : env. 250 mg fer Chez les malades chroniques qui reçoivent des transfusions de CE depuis plusieurs années (thalasémie majeure, anémie falciforme, )

88 Surcharge en fer Manifestations Cardiomyopathie Hépatopathie pouvant évoluer vers une cirrhose Atteinte du pancréas (risque de diabète), de l hypophyse (risque d insuffisance hypophysaire), des glandes parathyroïdes (risque d hypocalcémie)

89 Surcharge en fer Prévention Administration d un chélateur du fer : déféroxamine mésylate

90 Hémovigilance Rapport annuel

91 Nombre de transfusions Composants sanguins Concentrés érythrocytaires (CE) PFC (unités thérapeutiques) Concentrés Plaquettaires (CP) Total :

92 Fréquence des réactions transfusionnelles Type de réaction Réaction fébrile Réaction allergique Alloimmunisation Fréquente X X X Moins fréquente Rare % 1-2% Surcharge circulatoire Hémolytique retardée X X 1:6000 Hémolytique immédiate Œdème pulmonaire Surcharge en fer Anaphylactique Contamination bactérienne Destruction physique des GR Purpura post-transfusionnel GVH X X X X X X X X 1:6000 1: Ø Repris de :

93 Nombre d annonces

94 Evolution du nombre des annonces Réactions Transfusionnelles Erreurs Transfusionnelles Near Miss (quasierreurs) Total

95 Risques de RT pour CE Allo-AC 1 : 675 RT-FNH 1 : RT allergique légère 1 : TACO 1 : RT anaphylactoïde 1 : RT hypotensive 1 : RT anaphylactique 1 : TAD 1 : RTH retardée 1 : RTH aigüe 1 : Autres 1 : TRALI 1 : PTP 1 : Infection bactérienne 1 :

96 Risques de RT pour PFC RT allergique sévère 1 : RT anaphylactoïde 1 : RT anaphylactique 1 : TACO 1 :

97 Risques de RT pour CP RT allergique sévère 1 : 568 RT-FNH 1 : RT anaphylactoïde 1 : Allo-Ac 1 : RT anaphylactique 1 : TRALI 1 :

98 Risques de RT sévère CE PFC CP TACO 1 : RT hypotensive 1 : RT retardée 1 : RTH aigüe 1 : TRALI 1 : RT anaphylactoïde 1 : : : RT anaphylactique 1 : :

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