Les Bêta-lactamines. DUCIV Lyon Le 1 er décembre Dr. Thibaut Challan Belval Service d infectiologie CH Alpes-Léman

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1 Les Bêta-lactamines DUCIV Lyon Le 1 er décembre 2016 Dr. Thibaut Challan Belval Service d infectiologie CH Alpes-Léman

2 Conflits d intérêt Aucun

3 Plan La plus grande famille d antibiotiques, comprend: 1. Pénicillines 2. Céphalosporines 3. Carbapénèmes 4. Monobactames: aztréonam 5. Inhibiteurs de bêtalactamases

4 La découverte de la pénicilline Sir Alexander Fleming ( ) Prix Nobel de médecine en 1945 En 1928, découverte qu un champignon (le Penicillium notatum), qui a contaminé une boîte oùsont cultivés des staphylocoques, inhibe la croissance de ces derniers. Le 12 février 1941, Albert Alexander reçoit la première injection de pénicilline suite àune éraflure par une rose. Il décédera de cette infection du fait de l injection d une quantité insuffisante de pénicilline.

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6 Généralités: structure chimique Cycle bêta-lactame:

7 D après D.Comte, Rev Med Suisse 2012

8 Généralités: mécanisme d action Bactéricide, lyse bactérienne Cible = PLP PLP GRAM + ADN Réplication ADN gyrase Topoisomérase IV Transcription ARN Ribosome 30S 50S Synthèse protéique 30S 50S Porines GRAM

9 PLP, protéine de liaison des pénicillines Rôle dans la synthèse de la paroi bactérienne Fixation de la Bêta-lactamine à la PLP Arrêt de la synthèse du peptidoglycane Arrêt de la synthèse de la paroi bactérienne Arrêt de la croissance bactérienne et mort bactérienne

10 Paroi bactérienne et peptidoglycane Peptidoglycane = élément principal de la paroi Membrane externe GRAM + GRAM - D après V. Jarlier

11 Les bêta-lactaminesont un mécanisme d action identique mais un spectre PLP selon les bactéries L affinité antibiotique-plp varie selon l antibiotique et la PLP Mécanismes de résistance selon les bactéries et la sensibilité des antibiotiques à ces mécanismes diffère. La structure moléculaire de l antibiotique lui permet ou non de traverser la membrane externe des bactéries Gram négatif

12 Généralités: mécanismes de résistance 1. Modification de la cible: PLP2a des staphylocoques méthicilline résistants, pneumocoque de sensibilité diminuée à la pénicilline 2. Hydrolyse enzymatique: pénicillinase, céphalosporinase, BLSE, carbapénémase 3. Diminution de la perméabilitéde la membrane externe chez les bactéries Gram négatif 4. Mécanisme d efflux

13 Bactérie à Gram négatif S.Munoz-Price, NEJM 2008

14 Généralités: pharmacocinétique Temps dépendant Elimination rénale sauf pour ceftriaxone(biliaire) => adapter la posologie à la fonction rénale

15 Temps dépendant But: optimiser le temps où la concentration de l antibiotique est > CMI JD. Cavallo R.Garaffo «Dose 1»< CMI pendant 12h, donc moins efficace que «dose 2» => intérêt d augmenter la fréquence d administration.

16 Généralités: diffusion tissulaire Bonne: Peau et parties molles Appareil uro-génitale sauf prostate Tube digestif Voies aériennes Moyenne voire mauvaise, fortes doses nécessaires: Prostate Os SNC dont oeil

17 Généralités: tolérance Bonne globalement Manifestations immuno-allergiques pour les pénicillines surtout: rash, œdème de Quincke, choc, Toxiciténeurologique (comitialité): surtout pénicillines et imipénème, à fortes doses

18 Pour mémoire: 2 grands groupes de bactéries en clinique Cocci Gram + En chaînettes: Streptocoques Entérocoques En amas: Staphylocoques: Aureus Coagulase négative Bacilles Gram Entérobactéries: E.coli, Proteus, Enterobacter, Klebsiella, Citrobacter, Morganella, Salmonella, Bactéries de l environnement: Pseudomonas aeruginosa Acinetobacter Anaérobies

20 Pénicillines Pénicilline G Pénicilline A: amoxicilline Pénicilline M: cloxacilline, oxacilline Uréidopénicilline: pipéracilline Carboxypénicillines: ticarcilline

21 La pénicilline G en pratique Spectre principal: streptocoques, Treponema, Voie intraveineuse, 4-6 fois/j Forme retard IM: Benzathine-péniG(Extencilline ) En pratique, usage peu fréquent sauf pour la syphilis

22 La pénicilline A (amoxicilline) Spectre principal: streptocoques, entérocoques (E.faecalissurtout), Listeria, Leptospira, actinomycoses, PO ou injectable Indications: PNP àpneumocoque, exacerbations de BPCO, infections ORL, érysipèle, listériose, endocardites àstreptocoque ou entérocoque, leptospirose, Lyme, Attention aux cristalluriesen cas de forte posologie (dose unitaire > 2g)

23 Pénicilline M: oxacilline, cloxacilline Spectre: staphylocoques méthicilline sensibles, Streptococcus pyogenes IV, IM, jamais PO car biodisponibilité très faible 4 injections/j, mg/kg/j Indications principales: infections, bactériémies, endocardites à staphylocoques méti-s Pas d adaptation des doses en cas d insuffisance rénale, «des mécanismes d'élimination extra-rénaux compensant la diminution de l'élimination urinaire chez ces patients»(gpr).

24 Uréidopénicilline(piperacilline) Spectre: large! 1.Bactéries Gram + non productrices de bêtalactamases 2.Bactéries Gram négatif aérobies non productrices de bêtalactamases IV, 3-4 injections/j, 12-16g/24h Le plus souvent utilisée couplée au tazobactam (Tazocilline )

25 Carboxypénicillines: ticarcilline Usage actuel anecdotique Spectre: BGN aérobies non producteurs de bêtalactamases. IV, 250 mg/kg/j en 3 injections Utilisation principale: couplée à l acide-clavulanique ticarcilline-acide clav. (Claventin ): infections à Stenotrophomonas maltophilia

27 Les céphalosporines 5 générations: C1G: céfazoline C2G: céfamandole, céfuroxime, céfuroxime axetil, céfoxitine C3G: IV: céfotaxime, ceftriaxone, ceftazidime PO: cefixime C4G: céfépime C5G: ceftaroline, ceftobiprole

28 Céphalosporines de 1 ère génération La Céfazoline(Céfacidal ) est la plus utilisée Spectre utile: Staphylocoques méti-s, streptocoques Bacilles à Gram non producteurs de bêtalactamases: B. catarrhalis, H. influenzae, E. coli, K. pneumoniae IV, 3 fois/j, 2-6g/j Indications principales: Infections à staphylocoque méti-s, bactériémies, EI Antibioprophylaxie chirurgicale

29 Céphalosporines de 2 ème génération Spectre utile: celui des C1G + davantage d entérobactéries Indications principales: Antibioprophylaxiechirurgicale (céfuroximeet céfamandole), IV Infections ORL en cas d allergie à la pénicilline (céfuroxime-axétil), PO Exacerbations de BPCO (dyspnée d effort) (céfuroximeaxétil), PO

30 Céfoxitine et infections à EBLSE?

31 Céphalosporines de 3 ème génération Molécules utiles mais dont la prescription doit-être limitée au maximum car àl origine de l émergence de BMR dont les BLSE! Spectre utile: BGN aérobies (pas d activité sur Bacteroides fragilis) Pseudomonas aeruginosa uniquement pour la ceftazidime Streptocoques, faible activité sur les staph.méti-s. Pas les entérocoques! Peu d indications des C3G orales (mauvaise biodisponibilité) hormis les PNA simples documentées en l absence d alternative pour un relais oral.

32 Céphalosporines de 3 ème génération Indications: Infections à BGN aérobies Infections sévères àpsdp Méningites à pneumocoque, méningocoque, BGN PNP graves en traitement probabiliste Neutropénies fébriles de courte durée Antibioprophylaxie chirurgicale

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34 Céphalosporines de 4 ème génération Céfépime(Axépim ) IV Spectre: C3G+Pseudomonas+entérobactéries sécrétricesde céphalosporinases 2 à6g/j en 2 ou 3 injections

35 Céphalosporines de 5 ème génération Ceftaroline(Zinforo ) et ceftobiprole(mabelio ) Spectre: IV Nombreux BGN dont Pseudomonas aeruginosa SARM Indications: en 2 ème intention siabsence d alternative thérapeutique Ceftobiprole: PNP nosocomiales non acquises sous ventilation Ceftaroline: infections des tissus mous non sévères

37 Carbapénèmes Notre dernier rempart contre les BGN multi-résistants mais émergence de carbapénémases => à préserver!

38 Ertapénème Carbapénèmes Imipénèmecilastatine Méropénème IV, SC IV, IM IV Même spectre que les 2 autres moins - Pseudomonas aeruginosa - tous les entérocoques 1-2g/j Spectre très large: toutes les bactéries, dont les bactéries sécrétrices de BLSE et céphalosporinases, sauf staph. metir, Enterococcus faecium 2-6g/j en 3 ou 4 injections 3-6g/j en 3 injections Indications: infections sévères à BMR Toxicité: neurologique (comitialité) pour l imipénèmeen cas de surdosage du fait de l accumulation de cilastatine(adapter à la fonction rénale+++)

40 Aztreonam Spectre: BGN aérobies dont Pseudomonas aeruginosa IV 3-6 g/j en 3 injections Indication: infections sévères (sauf méningites) àbgn chez les patients allergiques aux autres bêta-lactamines.

42 Inhibiteurs de bêtalactamases Acide clavulanique, tazobactam, sulbactam Toujours associées à une autre bêta-lactamine, pas d activité antibactérienne propre Rôle: servent de cible aux bêtalactamases => protègent la bêta-lactamine à laquelle ils sont couplés

43 Inhibiteurs de bêtalactamases Bêta-lactamine Bêtalactamases PLP D après M.Archambaud

44 Inhibiteurs de bêtalactamases Spectre: Pénicillinases des bact. Gram+ et Gram- Les bêtalactamases des anaérobies stricts Certaines BLSE Indications: Amox-acide clav.:pnp, EBPCO, infections stomatologiques, infections des parties molles, infections à germes anaérobies, Piper-tazo:infections sévères nosocomiales sauf méningites, plurimicrobiennes, infections intra-abdominales sévères, neutropénies fébriles de longue durée (Pseudomonas+++)

45 Bêta-lactamineset allergie Risque allergique en cas d allergie à la pénicilline: C1G et C2G > C3G > carbapénèmes, aztreonam Allergie croisée liée à la chaîne latérale de la molécule Allergies croisées entre bêta-lactamines: Si allergie àla pénicilline: entre 5 et 10% d allergies aux céphalosporines, peut-être moins pour les C3G Si allergie aux céphalosporines: ~ 25% d allergies aux pénicillines ~ 3% aztreonam 1-2% méropénème et imipénème Allergies croisées ceftazidime-aztreonam Gaeta, Asthma& Immunology 2014 ME Pichichero, Diagn. Microbiol. and Inf Dis 2007 Romano, Asthma& Immunology 2010 Campagna, The Journal of Emerg Med 2012

46 En conclusion Les bêta-lactamines Sont bactéricides, se lient àla PLP Sont temps dépendantes sauf la ceftriaxone À élimination rénale, adapter à la fonction rénale sauf ceftriaxone et péni M Les allergies croisées sont peu fréquentes Sont précieuses, impact écologique important des C3G avec émergence de résistances, leur prescription doit être limitée.

47 Merci et àbientôt peut-être!