Les maladies conformationnelles. Dr. Jérôme AUSSEIL

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Céline Lafond
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1 Dr. Jérôme AUSSEIL

2 I-Définition Maladies génétiques ou neurodégénératives consécutives à un repliement défectueux de protéines entraînant leur dégradation ou leur accumulation sous forme d agrégats = PATHOLOGIES CONFORMATIONNELLES

3 Le repliement des protéines

4 Rôle de la conformation protéique Exemple : les maladies à prion: Infection par des agents transmissibles non conventionnels (ATNC)

5 Caractéristiques principales des prions Agents infectieux non conventionnels, parasites obligatoires Composés uniquement de protéines «PRoteinaveaus Infectious Particles ONly» Leur mode de réplication lent suppose des modifications posttraductionnelles de protéines endogènes Il existe des formes non infectieuses (génétiques) des maladies à prion

6 Conformation des Prions PrP c PrP sc

7 Conformation des Prions

8 La protéine du prion humaine «PrP» (PrP normal, PrP c cellulaire, PrP res sensible PK ou PrP sc ) Le gène PRNP 1 copie sur le chromosome 20 (homme), protéines homologues dans les autres espèces infectées 3 exons dont seul le troisième code pour la PrP Structure déduite de la séquence Homme : 253 résidus (27 kda ); souris, hamster : 254; mouton : 256

9 Distribution anatomique : ubiquitaire Fonction naturelle de la PrP C Biosynthèse, maturation Formes pathogènes de la PrP : la PrP SC (scrapie) ou PrPres (résistante à la PK)

10 Encéphalophaties subaiguës spongiformes transmissibles (ESST)

12 Dégénérescence du système nerveux central caractérisée par l'accumulation d'un prion (forme anormale de la protéine). Historique Epidémiologie: 3 formes: -sporadique -génétique -iatrogène

13 Forme sporadique : formes cliniques Forme de Heidenhain : pariéto-occipitale avec prédominance des signes visuels (cécité corticale, agnosie visuelle) (Heindenhain, 1929). Forme de Brownell et Oppenheimer : cérébelleuse dominée par l'ataxie (Brownell et Oppenheimer, 1965). Forme thalamique de Garcin : particulière par l'intensité de la démence et des mouvements anormaux (Garcin et al., 1963). Forme amyotrophique avec atteinte de la corne antérieure de la moelle et syndrome extra-pyramidal. Forme japonaise ou panencéphalique, avec lésions de la substance blanche et longue durée d'évolution.

14 Forme génétique: -Mutation 200 : signes cliniques et la durée d'évolution sont comparables à ceux de la forme sporadique Mutation 178 : différences avec la MCJ sporadique résident sur l'âge de survenue (plus précoce), la durée d'évolution plus longue et l'absence habituelle de signes EEG caractéristiques. Autres mutations Insertions : analyse des phénotypes difficile, chaque insertion n'ayant été décrite que dans une famille (Owen et al., 1990 ; Goldfarb et al., 1991).

15 Forme iatrogène (acquises) provoquées par l'inoculation de l'agent infectieux selon 2 voies : proximité cérébrale (greffes de cornée ou de duremère, électrode ou instrument insuffisamment stérilisé) ; périphérique (par voie orale (Kuru, vmcj) ou par injection d'hormone de croissance).

16 Formes acquises - Kuru : Incubation : de 4 à 40 ans. Plus longue chez les hétérozygotes méthionine/valine au codon 129. Symptômes stéréotypés : ataxie cérébelleuse, tremblements et autres mouvements anormaux, dysarthrie aboutissant au mutisme, hypertonie extra-pyramidale. Evolution : mortelle en moins d'un an.

17 Formes acquises - Par inoculation de proximité cérébrale Incubation : 6 ans en moyenne (1,5 à 18 ans) Clinique : semblable à la MCJ sporadique mais ataxie cérébelleuse plus souvent inaugurale. Evolution : 7 mois en moyenne. EEG et détection de la protéine : souvent positifs.

18 Formes acquises - Par inoculation périphérique Symptômes stéréotypés : ataxie cérébelleuse, troubles oculomoteurs avec parfois fatigabilité, troubles du comportement (euphorie, indifférence), tremblement, céphalées, polyphagie et insomnie. Evolution : 18 mois en moyenne. EEG : ralentissement ou bouffées pseudo-périodiques, aspect périodique très rare. Protéine : positive après quelques mois d'évolution (Brandel et al., 2001).

19 Formes acquises - Variante de la maladie de Creutzfeldt- Jakob Age moyen au décès : 29 ans (14 à 74 ans). Durée moyenne de la maladie : 14 mois (6 à 40 mois). EEG : jamais d'anomalie périodique. Protéine : détectable dans seulement 50% des cas. IRM : hypersignaux caractéristiques à la partie postérieure du thalamus :

21 Variante : vmcj Forme liée à l encéphalopathie spongiforme bovine Troubles du comportement et parfois douleurs diffuses Syndrome cérébelleux, anomalies pyramidales Démence tardive

22 Diagnostic

23 Etude du gène PRNP (codant la protéine prion) 20 ml de sang sur EDTA et 10 ml sur tube sec, non centrifugés Elle nécessite un consentement signé du patient ou de sa famille Elle permet de chercher une mutation et de déterminer le polymorphisme du codon 129

24 Tests post mortem Coupes histologiques (AC) 3 tests de dépistage (WB, elisa) Injection de broyats de cerveaux aux souris Critères cliniques Augmentation de la protéine dans le LCR (pas pour le nvmcj) Analyse RMN : signal élevé Dépistage sur les amygdales

25 Détection précoce dans le sang = enjeu primordial pour les transfusions La suspicion d une MCJ ou d une autre maladie à prions se pose devant : -des troubles intellectuels d évolution rapide et/ou -un signe neurologique évocateur (myoclonies, syndrome cérébelleux, trouble visuel...)

26 La maladie de Gaucher

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