VITAMINE B12 CHEZ LE SUJET AGE. 23 Octobre 2015 Bruno VARET

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1 VITAMINE B12 CHEZ LE SUJET AGE 23 Octobre 2015 Bruno VARET

2 PLAN Ce que l on enseigne aux étudiants depuis 40 ans et qui reste valide...même à un âge avancé. Les nouveautés qui ont fait progressé. Les nouveautés qui introduisent difficultés et confusions Vitamine B12 et pathologies neurologiques chez le sujet âgé. Vitamine B12 et anémies chez le sujet âgé Vitamine B12 et acide folique.

3 PHYSIOLOGIE DE LA VITAMINE B12 1- ROLE DE LA VITAMINE B12 DANS LA SYNTHESE DE L ADN: cela passe par l INTERACTION entre le métabolisme des FOLATES et celui de la VITAMINE B12.

4 Les folates sont indispensables - à la synthèse de novo des purines - à la synthèse de dttp (déoxyribonucléotide précurseur de l ADN) MAIS : Les déficits enzymatiques héréditaires de la synthèse de novo et de la voie de récupération des purines (HGPRT) indiquent que la synthèse de novo des purines n a qu un rôle accessoire dans la synthèse des nucléotides puriques DONC : Une carence en folates perturbe principalement la synthèse de dttp, donc la synthèse d ADN

5 Diminution de la synthèse d ADN Synthèse d ARN et de protéines relativement conservée Asynchronisme nucléo-cytoplasmique Mégaloblastose

6 Et alors? Pourquoi une carence en vitamine B 12 provoque une anémie mégaloblastique?

7 La carence en vitamine B12 provoque la «séquestration» des folates sous forme de méthyl-thf («methylfolate trap») et une perte de folates intracellulaires. Pietrzik K et al. Clin Pharmacokinet (2010) 49:

8 AUTRES CONSEQUENCES METABOLIQUES DES DEFICITS EN B12 Conversion mitochondriale du methylmalonyl CoA en succinyl CoA (oxydation des acides gras et catabolisme des acides aminés) Elévation du taux d Acide Methyl Malonique en cas de déficit en vitamine B12, indépendante du taux de folates.

9 PHYSIOLOGIE DE LA VITAMINE B12 2-METABOLISME DE LA VITAMINE B12 Le circuit de la vitamine B12 5

10 PHYSIOLOGIE DE LA VITAMINE B12 2-METABOLISME DE LA VITAMINE B12 Apports et besoins -Pertes quotidiennes: 1mg/j -Apports quotidiens conseillés: 2,4 mg/j (soit 72 mg/mois). -Apports dans l alimentation occidentale: >> 5 mg/j (viandes, œufs..) -Réserves en poids: mg en durée: > 5 ans ~ 2-5 ans si déficit en FI -Absorption per os de 1mg: 0,56 mg (Biermer: 0,01) de 50 mg: 1,6 mg (Biermer: 0,6) de mg: 13 mg (Biermer: 12) -Rétention après injection I.M. de 100 mg: 55 mg Biermer: de mg: 150 mg id.

11 PATHOLOGIE DE LA VITAMINE B12 LES MECANISMES DES DEFICITS LES CONSEQUENCES DES DEFICITS

12 12 1. Carence d apport 4. Consommation intestinale 3. FI anormal 2. Cause gastrique 6. Anomalie iléale 5. Anomalie de transport

13 LA MALADIE DE BIERMER VUE D ARTISTE N.J.E.M. 2013

14 PETITES NOTES SUR LA MALADIE DE BIERMER Les américains gardent la terminologie d Anémie Pernicieuse! Association possible avec vitiligo, thyroïdites auto-immunes, diabète. Relation pas claire avec carence martiale et Helicobacter pylori. Rares cas de taux de B12 normaux ou élevés (interférence avec anticorps anti F.I.?)

15 MECANISMES INCERTAINS/DISCUTES DE DEFICITS EN VITAMINE B12 Traitement par Metformine: Absorption? Interaction métabolique? Pancréatite chronique: Absorption. Réalité remise en cause Maldigestion de la vitamine liée aux aliments: Gastrite chronique non biemérienne? Age?

16 CONSEQUENCES INDISCUTABLES DES DEFICITS Tous les tissus à renouvellement cellulaire rapide: hématopoïétiques, lymphoïde chez le nouveau né, muqueuses buccale, iléale, utérine. Système nerveux: B12 nécessaire à la myélinisation du SNC: typiquement atteinte cordonnale postérieure. Relation inverse inexpliquée entre atteinte neurologique et sévérité de l anémie (S. P. Stabler: Vitamin B12 deficiency. NEJM, 2013; 368:

17 LES MANIFESTATIONS HEMATOLOGIQUES Médullaires: mort intramédullaire par apoptose à un stade précoce (moelle «bleue»), gigantisme, hyperplasie, puis aplasie. Hémogramme: anémie macrocytaire (très), arégénérative, corps de Jolly, anisocytose, schizocytose Plasma: signes d hyper hémolyse intramédullaire: bilirubine n.c.>n, haptoglobine <N, LDH très élevées.

18 CONSEQUENCES INCERTAINES DES DEFICITS EN VITAMINE B12 [Ne sont pas observées au cours des déficits les plus sévères (maladies de Biermer évoluées)] Pathologies cérébrales: déficits cognitifs, dépressions, irritabilité, paranoïa

19 LES NOUVEAUTES POSITIVES PERTURBANTES

20 NOUVEAUTES POSITIVES (1) Absorption de la vitamine Facteur intrinsèque: quantité suffisante pour lier > 30 mg Cbl; 50Kd; gene sequencé, localisé 11q13; une region critique pour liaison Cbl; rares mutations pathogènes Recepteur iléal: Cubiline (CUB); gène sequencé, 39 exons; localisé 10p 12-31; 460Kd; plusieurs autres ligands; associé à la proteine amnionless (AMN). Mutations CUB et AMN pathogènes pour B12 (Imerslund) QUADROS E.V. Brit.J.Haemat. 2010;148:

21 QUADROS E.V. Brit.J.Haematol. 2010;148: NOUVEAUTES POSITIVES (2) Transport de la vitamine B12 Les transcobalamines: Ex.TC1 et TCIII: Différences seulement de glycosylation. Renommée HAPTOCORRINE (HC). Gène TCN1, Chromosome 11. Très glycosylée. Pas d autre fonction que transport des Cbl (70 à 90% de la B12 plasmatique). Ne se lie pas au récepteur cellulaire. Protection de l entrée intracellulaire des Cbl non B12? TCII: seule transcobalamine (TC). Gène TCN2, chromosome 22 Liaison (dans l iléon) et transport (dans le plasma) de seulement 10-30% de la B12. Internalisée par le recepteur cellulaire. Mutations pathogènes (quelques semaines après la naissance).!piège: taux de vitamine B12 plasmatique normal.

22 NOUVEAUTES SOURCES DE DIFFICULTES ET INCERTITUDES (1) Disparition du test de Schilling: plus de moyen simple de mesurer l absorption de la vitamine B12. Incertitudes sur les limites inférieures de la normale: difficultés de déterminer une relation causale entre taux mesuré et symptômes.

23 NOUVEAUTES SOURCES DE DIFFICULTES ET INCERTITUDES (2) Disparition du test de Schilling: Difficultés d interprétations Avec F.I.: problème de l apport d une protéine animale. Sans F.I.: test isotopique. Diagnostic de Biermer indirect, sauf AC anti-f.i. Aucun moyen simple d explorer l absorption dans les déficits modérés non gastriques

24 NOUVEAUTES SOURCES DE DIFFICULTES ET INCERTITUDES (3) Problèmes techniques avec les dosages: - Technique de référence: dosage bactériologique complexe et réservé à quelques laboratoires de référence. - Remplacée par RIA: aisé de plus en plus pratiqué: en routine devant toute anémie, voire sans signe d appel, répété pour le suivi des patients traités. Limite inférieure de la normale discutée (200 ng/l soit 148pmol/L ou plus élevée 250 ng/l).

25 NOUVEAUTES SOURCES DE DIFFICULTES ET INCERTITUDES (4) Interprétations des taux modérément abaissés: -20 à 30 % de faux taux bas. -Majorité de taux bas sans conséquence. Ce qui est dosé est la vitamine portée par l HC, protéine de réserve et non la TC protéine «utile».. Dosage de TC pas fiable.. Taux bas d HC pourraient expliquer 15% des dosages B12 bas. Variations du taux de B12 (HC?) selon l ethnie et selon polymorphisme sur le gène de la 1,2-fucosyltransférase (FUT2) (Nat. Genet.2008)

26 CONDUITE A TENIR CHEZ LES PATIENTS SUSPECTS DE DEFICIT EN B12, SANS ANOMALIE HEMATOLOGIQUE OU NEUROLOGIQUE EVOCATRICE («SCCD») Un taux de B12 < 200 ng/l ne permet pas d affirmer un déficit en B12 (22 à 30 % sont de faux taux bas). Plus la limite inférieure retenue est> 200ng/L, plus la fiabilité baisse. Pour retenir le diagnostic de déficit en B12 dans cette situation, il faut associer un autre dosage indépendant (plutôt AMM bien que onéreux, car homocystéine augmentée aussi dans les déficits en folates), mais pas AMM seul. Attention le taux d AMM augmente en cas d insuffisance rénale! Toujours rechercher des anticorps anti F.I., car même si le Biermer débutant est une hypothèse peu probable, ce diagnostic a des conséquences pratiques majeures. L évolution des «SCCD» est mal connue, insuffisamment étudiée, apparemment fluctuante R. Carmel. How I treat cobalamin (vitamin B12) deficiency. Blood, 2008;112, et Am. J. Cin. Nutr. 2011, 94:348S-358S

27 TRAITEMENTS SELON LES CAUSES La maladie de Biermer et les autres causes d absence de FI nécessitent un traitement à vie, plutôt I.M.: 1.000mg/2-3 mois que p.o mg/j tous le jours (observance ) Certaines causes intestinales peuvent bénéficier d un traitement étiologique. La maldigestion de la vitamine B12 peut être aisément compensée par voie buccale, à distance des repas et ne justifie pas de traitement au long cours.

28 VITAMINE B12 et PATHOLOGIES NEUROLOGIQUES DU SUJET AGE Abondante littérature depuis 2004: «Résultats conflictuels qui défient le résumé» (M.S. Morris Adv. Nutr. 2012; 3: ) Table ronde NHANES 2011: nécessité d étudier deux biomarqueurs (B12 et AMM) et pas un seul. Théorie basée sur le rôle toxique de l homocystéine sur le système nerveux central (probablement en cause pour les déficits en folates).

29 EXEMPLE DE DONNEES (1) Framingham Heart Study (J.Am. Geriat. Soc.2012): Taux de B12 <186 et entre 187 à 256 pmol/l prédictifs de déclin cognitif / taux >256 pmol/l, mais pas de différence entre ces deux groupes!

30 EXEMPLE DE DONNEES (2) Ontario Health Technology Assessments Revue de la littérature en 2013:vitamine B12 et fonctions cognitives. - Association entre taux élevé d homocystéine et début de démence. Niveau d évidence très faible. - Le traitement par vitamine B12 n améliore pas les fonctions cognitives. Niveau d évidence modéré. - Le traitement associant vitamine B12 et acide folique semble ralentir l évolution de l atrophie cérébrale. Niveau d évidence faible à modéré. Ont.Health Technol.Assess.ser.2013;13:1-45

31 EXEMPLE DE DONNEES (3) Effects of vitamin B12 supplementation on neurologic and cognitive function in older people: a randomized controlled trial. A.D.Dangour et al. Am.J.Clin.Nutr. 2015;102: patients anglais >75 ans; B12 sérique pmol/l.; non anémiques, sans symptômes neurologiques ou cognitifs. B12 p.o. 1mg/j ou placebo x 12 mois. - Evaluation clinique + conduction périphérique et centrale, pré et post. Pas d effet bénéfique ni défavorable sur les fonctions neurologiques ou cognitives.

32 Taux subnormaux de B12 et anémies chez les sujets âgés Littérature abondante, mais peu de données sur les caractéristiques des anémies ou des évolutions sous traitement. Revue de la littérature (25 études, participants): den Elzen et al. BMC Geriatrics 210,10:42. Pas d évidence d une association positive entre taux subnormal de vitamine B12 et anémie chez les sujets âgés. Nécessité de nouvelles études

33 INTERACTIONS FOLATES/B12 Une vieille histoire hématologique peu étayée. Plusieurs études (NHANES notamment) montrent que les conséquences métaboliques (taux d homocystéine et d acide méthyl malonique) d un déficit en B12 sont plus importantes lorsque le taux des folates est élevé. Conséquences cliniques indéterminées.

34 CONCLUSIONS En dehors des causes «classiques» de carences franches en vitamine B12, une grande incertitude règne quant aux conséquences éventuelles de déficits modérés en vitamine B12 chez les sujets âgés, qu elles soient hématologiques ou neurologiques. L analyse précise des caractéristiques hématologiques est indispensable (il n y a aucune raison qu un déficit modéré en vitamine B12 soit responsable d une symptomatologie hématologique originale). Compte tenu des incertitudes des techniques un taux douteux de vitamine B12 doit toujours être complété par un dosage d AMM, en l absence d insuffisance rénale.

35 INTERROGATION Alors que les modifications épigénétiques apparaissent comme de plus en plus importantes, est-il raisonnable d inonder l organisme de vitamines favorisant la méthylation de l ADN?