Faculté de Pharmacie RAPPORT d ACTIVITÉ SCIENTIFIQUE 2014

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1 Faculté de Pharmacie RAPPORT d ACTIVITÉ SCIENTIFIQUE , r o u t e d u R h i n - B. P I L L K I R C H C é d e x Tel. : Fax : strasbg.fr/

2 SOMMAIRE Rapport d activité scientifique de la Faculté de Pharmacie... Sommaire... 2 Publications en Répartition des effectifs... 6 Publications de la faculté de pharmacie... 7 Thèses soutenues en Unités : Laboratoire de Conception et d Application des Molécules Bioactives (UMR 7199)... 9 Laboratoire d Innovation Thérapeutique (UMR 7200) Laboratoire de Biophotonique et Pharmacologie (UMR 7213) Équipes : Borreliose de Lyme (EA 7290) Institut Pluridisciplinaire Hubert Curien. Département des Sciences Analytiques. Equipe de chimie analytique des molécules bioactives (UMR7178-LC4) Centre des études internationales et européennes EA 3994 (Activité J-Y. Pabst) Plates-formes technologiques et plateaux techniques : Plate-forme de Chimie Biologique Intégrative de Strasbourg (PCBIS) Unité Mixte de Service (UMS) 3286 CNRS-UdS ebiocyt plate-forme mutualisée de cytomique... 94

3 Les revues scientifiques et leur facteur d impact (2014) Cette liste comporte les revues figurant dans le «Journal Citation Reports» publié par l «Institute for Scientific Information». L «Impact Factor» (IF) est défini comme suit : IF d une revue X = nombre de fois que la revue X a été citée durant les 2 dernières années dans diverses publications nombre d articles publiés dans la revue X durant ces 2 dernières années NOM DE LA REVUE INTERNATIONALE NOMBRE DE PARUTIONS ACS Chem. Biol. 2 5,331 ACS Chem. Neurosci. 1 4,362 ACS Nano 1 12,033 Adv. Drug Deliv. 2 12,707 Adv. Mater. 2 15,409 Allergy 1 6,028 Anal. Chem. 1 5,825 Angew. Chem. Int. Edit. 1 11,336 Ann. Biol. Clin. 1 - Annal. Chem. 1 5,636 Appl. Environ. Microbiol.. 1 3,952 Arch. Toxicol. 1 5,078 Biochem. Pharmacol. 1 5,009 Biochim. Biophys. Acta Biomembranes 1 3,431 Biochim. Biophys. Acta Mol.Basis Dis. 1 4,882 Biochim. Biophys. Acta Mol. Cell Biol. Lipids 1 5,162 Biochim. Biophys. Acta Mol. Cell Res. 2 5,019 Biochim. Biophys. Acta Gen. Subj. 1 4,381 Biochim. Biophys. Proteins Proteomics 1 2,747 Biochem. Pharmacol. 3 5,009 Bioconjugate Chem. 3 4,821 Biomaterials 2 8,312 Biomed. Res. Int. 1 - Bioorg. Med. Chem. Lett. 1 2,420 Biosens. Bioelectron.. 1 6,409 BMC Infect. Dis. 1 2,561 Cancer Cell Int. 1 2,766 Cancer Immunol. Res. 1 - Cell Death Dis. 1 5,014 ChemBioChem 1 3,060 Chem. Biol. 1 6,645 Chem. Commun. 4 6,834 Chem.-Eur. J. 2 5,731 Chem. Phys. Lipids 1 2,422 ChemBioChem 1 3,088 ChemMedChem 2 2,968 Clin. Chem. Lab. Med. 1 2,955 Clin. Microbiol. Infect. 2 5,197 Curr. Biol. 1 9,571 FACTEUR D IMPACT

4 Curr. Pharm. Design 1 3,452 Der Pharmacia Lettre 1 - Diabetol. Metab. Syndr. 1 2,173 Ethnopharmacologia 1 - Eur. J. Inorg. Chem. 1 2,942 Eur. J. Med. Chem. 2 3,447 Eur. J. Nutr. 1 - Eur. J. Org. Chem. 1 3,065 Eur. J. Pharm. Biopharm. 1 4,245 Eur. Surveill. 1 - Expert Opin. Drug Deliv. 2 4,116 Front. Chem. 1 - Front. Neurosci. 1 3,656 Front. Pharmacol. 1 - Green Chem. 1 8,020 IEEE Trans. Biomed. Eng. 1 2,347 Int. J. Pharm. 1 3,785 Int. J. Phytomedicine 1 - Invest. New Drug 1 - J. Alzheimers Dis. 1 3,612 J. Appl. Microbiol. 1 2,386 J. Agr. Food Chem. 1 3,107 J. Cardiothorac. Surg. 1 1,028 J. Cardiovasc. Electrophysiol. 1 2,958 J. Chem. Inf. Model. 2 3,738 J. Control. Rel. 2 7,261 J. Cyst. Fibros. 1 3,475 J. Diabetes Complications 1 3,005 J. Immunol. 2 4,922 J. Incl. Phenom. Macrocycl. Chem. 1 1,488 J. Infect. 1 4,017 J. Infect. Dis. 1 2,330 J. Invest. Derm. 1 6,372 J. Med. Chem. 2 5,447 J. Nanosci. Lett. 1 - J. Org. Chem. 2 4,721 J. Pharm. Bioall. Sci. 2 - Lab Chip 1 6,115 Lipids 1 1,854 LWT-Food Sci. Technol. 1 2,468 Macromol. Biosci. 1 3,851 Macromol. Rapid Commun. 1 4,608 Magn. Reson. Med. 1 3,571 Mater. Sci. Eng. C-Mater. Biol. Appl. 1 3,088 Med. Mal. Infect. 3 - Methods Mol. Biol. 2 1,29 Mol. Inf. 1 1,647 M S-Med. Sci. 2 0,671 Nanoscale 1 7,394 Nat. Commun. 2 11,470 Nature 1 41,456 New J. Chem. 1 3,086 Nucleic Acids Res. 2 9,112 Org. Biomol. Chem. 1 3,562

5 Org. Lett. 1 6,364 Orig. Life Evol. Biosph. 1 1,110 Orthop. Traumatol.-Surg. Res.. 1 1,256 Oxidative Med. Cell. Longev. 1 3,363 Pharm. Res. 1 3,952 Pharmacol. Ther. 1 9,723 Planta Med. 6 2,152 Plos One 7 3,234 Phys. Chem. Chem. Phys. 1 4,493 Radiat. Phys. Chem 1 1,189 RSC Adv. 2 3,840 Res. J. Pharm., Biol. Chem. Sci. 6 - Shock 1 3,045 Steroids 1 2,716 Tetrahedron 1 2,641 Ticks Tick-Borne Dis. 1 2,878 Tetrahedron 1 2,641 Transpl. Int. 1 2,599 Trends Pharmacol. Sci. 1 11,539 Thromb. Haemost. 1 4,984 Vaccine 1 3,624 Vector-Borne Zoonotic Dis. 1 2,531 Virus Res. 2 2,324 Virology 1 3,321

6 Personnel ayant participé à la recherche en 2014 Faculté de Pharmacie Enseignants-chercheurs 62 (+1AHU + 3PAST) Chercheurs statutaires 42 Personnel non statutaire 101 ITA & IATOS 39 TOTAL 248 (dont 76 HDR) Le personnel non statutaire comprend : - les doctorants, à l exception des Masters (les doctorants en cotutelle sont pris en compte à raison de 50 %) - les internes et les praticiens hospitaliers - les personnels sur contrats temporaires (y compris ATER).

7 Publications de la Faculté de Pharmacie CLASSEMENT DES REVUES ET DES PUBLICATIONS (Faculté de Pharmacie) 2014 (nombre total : 164 publications, dont 141 classées) Facteur d impact >10 5 à 10 2 à 5 1 à 2 <1 non classées Nbre de Journaux Nbre de Publications % des publications figurant dans le Journal Citation Reports 6,1 23,78 49,39 5,49 1,22 14,02

8 THESES SOUTENUES (FACULTE DE PHARMACIE) Laboratoires 2014 Laboratoire de Conception et d Application des Molécules Bioactives (UMR 7199) Laboratoire d Innovation Thérapeutique (UMR 7200) 3 Laboratoire de Biophotonique et Pharmacologie (UMR 7213) 3 Borreliose de Lyme (EA 7290) - Institut Pluridisciplinaire Hubert Curien, Département des Sciences Analytiques, Equipe de chimie analytique des molécules bioactives (UMR 7178 LC4) Centre des études internationales et européennes EA 3994 (Activité J-Y. Pabst) NOMBRE TOTAL

9 Laboratoire de Conception et Application de Molécules Bioactives UMR 7199 CNRS-UdS Domaine de recherche Chimie et Sciences de la vie et de la santé Directeur Jean-Serge Rémy 74, route du Rhin - B.P Illkirch Cedex Tél Fax remy@unistra.fr Site web Mot-clés Chimie bioorganique, synthèse chimique, nanotechnologies, biochimie, biogalénique, vectorisation, photobiologie. Équipes BIOVECTOROLOGIE Responsable : Dr. Benoît Frisch Tél : ; frisch@unistra.fr Thèmes de recherche : - VACCINS SYNTHETIQUES L objectif de ce projet est de développer des vaccins synthétiques prophylactiques ou thérapeutiques dirigés contre une bactérie, un virus ou une tumeur. Ce projet est basé sur l utilisation de systèmes nanoparticulaires, notamment de liposomes, comme vecteurs des éléments indispensables à l induction d une réponse immunitaire forte et spécifique. Nous développons différentes techniques de chimie de bioconjugaison de ces éléments au vecteur. Nous réalisons la synthèse (adjuvants et molécules de ciblage), la mise au point, la caractérisation et l évaluation in vitro et in vivo des différents vecteurs nanoparticulaires formulés - CHIMIE DES POLYMERES / BIOMATERIAUX Nous utilisons toutes les techniques de bioconjugaison pour modifier chimiquement différents polymères d intérêts biologiques (polylysine, polyglutamique acide, chitosane, hyaluronane ). Ces polymères seront utilisés pour construire des films de polyélectrolytes auto-assemblés (par la technique de "layer-by-layer") qui vont permettre par simple recouvrement, la modification de surfaces de biomatériaux (prothèses de types ostéoarticulaires, dentaires, vaisseaux artificiels ), ceci afin de leur conférer des propriétés nouvelles. Une nouvelle technique de fabrication de biomatériaux ultracentrifugés en présence de sel à base de polymères naturels est en cours d étude. Les premiers résultats sont extrêmement prometteurs tant du point de vue mécanique, physico-chimique ou toxicologique. Ces nouveaux biomatériaux pourront être utilisés comme agent de délivrance de principes actifs sous forme d implant, de microparticules et même de nanoparticules. - TOXICOCINETIQUE ET TOXICO-DYNAMIQUE DES NANOPARTICULES MANUFACTUREES Les effets nocifs des particules ultrafines associées à la pollution atmosphérique, largement décrits au cours de dernières années, font craindre des effets indésirables des nanoparticules manufacturées sur la santé. Nos recherches ont pour objectif de contribuer à l élaboration de nanoparticules optimisées en termes de toxicité. Notre expérience en expérimentation animale est mise à profit pour étudier la biodistribution des nanoparticules marquées chez la souris. Ces études de biodistribution sont associées à une évaluation de la toxicité (mortalité, biochimie clinique des principaux organes, activité immunomodulatrice ou immunogène) CHIMIE ET NEUROBIOLOGIE MOLÉCULAIRE Responsable : Dr. Thomas Grutter Tél : ; thomas.grutter@unistra.fr Responsable : Dr. Alexandre SPECHT Tél : ; alexandre.specht@unistra.fr Thèmes de recherche : - L équipe explore les mécanismes moléculaires d activation de canaux ioniques activés par un ligand. En particulier, elle s intéresse aux récepteurs P2X activés par l ATP extracellulaire qui constituent une famille émergente de canaux impliqués dans de grandes fonctions physiopathologiques comme les douleurs neuropathiques. Elle crée également de nouveaux outils optogénétiques permettant d activer plus sélectivement ces canaux ioniques par la lumière. Le groupe de Chimie développe des outils chimiques pour la photo-régulation d activités biologiques. Deux stratégies sont envisagées afin de photo-réguler une activité biologique : - Soit en utilisant une réaction de photo-isomérisation permettant de photo-réguler une interaction ligandrécepteur. - Soit en utilisant une réaction de photo-clivage permettant de libérer de façon contrôler un effecteur biologique sous l action de la lumière. L utilisation d une réaction de photo-clivage est un concept pour lequel le principal enjeu scientifique actuel réside dans l utilisation d une excitation à 2-photon. Ce type d excitations permet de palier au problème de résolution spatial qu engendre l utilisation classique

10 d une excitation mono-photonique lors de la photolyse et permet de plus, d envisager une utilisation sur des tissus ou des organisme vivant du faite d une plus grande pénétration tissulaire. VECTEURS : SYNTHESE ET APPLICATIONS THERAPEUTIQUES (V-SAT) Responsable : Dr. Antoine Kichler Tél : ; kichler@unistra.fr Thèmes de recherche : - Transfert de gènes dans les cellules animales : développement de nouveaux vecteurs (nano-micelles cationiques, dérivés cationiques de fullerènes-hexakis, dendrimères cationiques), galénique supramoléculaire. - Correction génique par l intermédiaire d oligonucléotides modifiés ; oligonucléotides cationiques (antisens, saut d exon, ARN interférence). - Vectorisation d oligonucléotides. - Synthèse d amphiphiles fluorés à propriétés d'auto-assemblage originales, développement de vecteurs pour la délivrance de principes actifs. - Synthèse de sondes fluorescentes. - Chimie des composés organo-phosphorés : méthodologie de synthèse (synthèse et réactivité des chalcogéno-phosphonates et boranophosphonates), synthèse d'analogues stables de dinucléosides polyphosphates. PHARMACIE BIOGALÉNIQUE Responsable : Prof. Thierry Vandamme Tél : ; vandamme@unistra.fr Thèmes de recherche : - Microencapsulation pour la prédiction de la pharmacocinétique de nouveaux principes actifs ; développement de nanoémulsions pour l imagerie médicale, synthèse de nouveaux polymères pour des applications biomédicales. SYSTÈMES CHIMIQUES FONCTIONNELS Responsable : Dr. Alain Wagner Tél : ; alwag@unistra.fr Thèmes de recherche : - Conception et synthèse des molécules outils pour l étude de systèmes chimiques et biologiques complexes (développement de chimie bioorthogonale; déconvolution de cibles; systèmes moléculaires pour le diagnostic, la vectorisation et l imagerie médicale; développement d outils moléculaires pour l étude de mécanismes biologiques et chimiques; nouvelles approches thérapeutiques; développement d outils analytiques et chémo-informatiques pour l étude et la modélisation de réactions chimiques complexes). Nombre de thèses de doctorat soutenues en 2014 : 9 Composition des équipes SERVICES COMMUNS HAMMERSCHMITT Nathalie WEHRUNG Patrick AI CNRS IR 1 CNRS BIOVECTOROLOGIE FRISCH Benoît DR 2 CNRS BOUREL Line PR 2 Unistra PONS Françoise PR 2 Unistra FOURNEL Sylvie PR 2 Unistra CASSET Anne MCU Unistra DEGIORGI Marcella MCU Unistra CHIMIE ET NEUROBIOLOGIE MOLÉCULAIRE GRUTTER Thomas DR 2 CNRS SPECHT Alexandre CR 1 CNRS GOELDNER Maurice Em. Unistra NICOUD Jean-François. Em. Unistra BOLZE Frédéric MCU Unistra MARTZ Adeline AI CNRS HANSS David Post-doctorant LEMOINE Damien Post-doctorant HEURTAULT Béatrice SPANEDDA Maria Vittoria SEGUIN Cendrine KAKHI Zahra JACOBERGER Célia SALIBA Hannadi HABERMACHER Chloé HARKAT Mahboubi PIANT Sébastien BARTHOLO Jean-François PEVERINI Laurie GOEGAN Bastien MCU Unistra MCU Unistra IE CNRS ATER Doctorante Doctorante Doctorante Doctorant Doctorante Doctorant Doctorant Doctorant

11 VECTEURS : SYNTHESE ET APPLICATIONS THERAPEUTIQUES (V-SAT) KICHLER Antoine DR 2 CNRS REMY Jean-Serge DR2 CNRS LEBEAU Luc DR1 CNRS KOTERA Mitsuharu DR 2 CNRS ZUBER Guy CR1 CNRS PHARMACIE BIOGALÉNIQUE VANDAMME Thierry PR 1 Unistra ANTON Nicolas MCU Unistra CHIPER Manuela MCU Unistra LI Xiang ATER ATTIA Mohamed Fatty Doctorant SYSTÈMES CHIMIQUES FONCTIONNELS WAGNER Alain DR 1 CNRS MULLER-STEFFNER Hélène CR 1 CNRS KUHN Isabelle IE CNRS MOSSER Michel TCN CNRS LANG Jessica TCN UNISTRA RECHER Marion Doctorante COCKENPOT Héloïse (statut IE) Doctorante DOVGAN Igor Doctorant THOMAS Eric Doctorant ZOLJARGAL Baatarkhuu Doctorante PFLIMLIN Elsa Post-octorante NOTHISSEN Marc AI CNRS NEUBERG Post-doctorant RIPOLL Manon Doctorante EL SHAFEY Nelly Doctorante KERESELIDZE Dimitri Technicien CDD NGUYEN Thi Trinh Lan Doctorante WALLYN Justine M2/Doctorante DUCREUX Naïg Licence Pro Li Juan M2 DIOUF Stagiaire KING Mathias Post-doctorant KOLODYCH Sergii Post-doctorant JACQUES Sylvain Post-doctorant BAEHR Corinne Post-doctorante NEUBERG Patrick Post-doctorant EBEROVA Jitka Post-doctorant ERSUEGUY Sylvain Post-doctorant NICOU Laura Stagiaire Responsible BAATI Rachid DR2 CNRS DE SOUSA Julien Doctorant

12 Production scientifique I Articles dans des revues avec comité de lecture Anton, N. and Vandamme, T. Nanotechnology for Computed Tomography: A Real Potential Recently Disclosed. Pharm. Res. 2014, 31, Attia, M.F.; Anton, N.; Chiper, M.; Akasov, R.; Anton, H.; Messaddeq, N.; Fournel, S.; Klymchenko, AS.; Mély, Y.; Vandamme, T.F. Biodistribution of X-ray iodinated contrast agent in nanoemulsions is controlled by the chemical nature of the oily core. ACS Nano 2014, 8, Bevilacqua, V. ; King, M. ; Chaumontet, M. ; Nothisen, M. ; Gabillet, S. ; Buisson, D. ; Puente, C. ; Wagner, A. ; Taran, F. Copper-chelating azides for efficient click conjugation reactions in complex media. Angew Chem Int Ed Engl. 2014, 53, Egloff, C.; Jacques, S.A.; Nothisen, M.; Weltin, D.; Calligaro, C.; Mosser, M.; Remy, J-S. ; Wagner, A. Bio-specific and bio-orthogonal chemistries to switch-off the quencher of a FRET-based fluorescent probe: application to living-cell biothiol imaging. Chem. Commun. 2014, 50(70): Fend, L.; Gatard-Scheikl, T.; Kintz, J.; Gantzer, M.; Cochin, S.; Fournel, S.; Préville, X. Intravenous injection of MVA virus targets CD8+ lymphocyte to tumors to control tumor growth upon combinatorial treatment with a TLR9 agonist. Cancer Immunol. Res. 2014, 2, Garcia-Fernández, L.; Herbivo, C.; San Miguel Arranz, V.; Warther, D.; Donato, L.; Specht, A.; del Campo, A. Dual Photosensitive Polymers with Wavelength-Selective Photoresponse, Adv. Mater., 2014, 26, Garcia-Fernández, L., Specht, A., del Campo A. A Polyurethane-Based Positive Photoresist, Macromol. Rapid Commun. 2014, 35 (20), Heurtault, B.; Reix, N.; Meyer, N.; Gasser, F.; Wendling, MJ.; Ratomponirina, C.; Jeandidier, N.; Sapin, R.; Agin, A. Extensive study of human insulin immunoassays: promises and pitfalls for insulin analogue deterction and quantification. Clin Chem Lab Med. 2014, 52, Jakhmola, A.; Anton, N.; Anton, H.; Messaddeq, N.; Hallouard, F.; Klymchenko, A.; Mely, Y.; Vandamme, T.F. Poly-ε-caprolactone tungsten oxide nanoparticles as a contrast agent for X-ray computed tomography. Biomaterials 2014, 35 (9), Khan, I.U.; Serra, C.A.; Anton, N.; Vandamme, T.F. Production of nanoparticle drug delivery systems with microfluidic tools. Expert Opin. Drug Deliv. 2014, Khan, I.U.; Serra, C.A.; Anton, N.; Li, X.; Akasov, R.; Messaddeq, N.; Kraus, I.; Vandamme, T.F. Microfluidic conceived drug loaded Janus particles in side-by-side capillaries device. Int. J. Pharm. 2014, 473 (1-2), Kilin, V.; Anton, H.; Anton, N.; Steed, E.; Vermot, J.; Vandamme, T.F.; Mely, Y.; Klymchenko, A.S. Counterion-enhanced cyanine dye loading into lipid nano-droplets for single particle tracking in zebrafish. Biomaterials 2014, Volume 35, Issue 18, Pages

13 Koniev, O.; Leriche, G.; Nothisen, M.; Remy, J-S.; Strub, J.M.; Schaeffer-Reiss, C.; Van Dorsselaer, A.; Baati, R.; Wagner, A. Selective irreversible chemical tagging of cysteine with 3- arylpropiolonitriles. Bioconjugate Chem. 2014, 25, King, M.; Wagner, A. Developments in the Field of Bioorthogonal Bond Forming Reactions Past and Present Trends. Bioconjugate Chem., 2014, 25 (5), Koniev, O.; Leriche, G.; Nothisen, M.; Remy, J.S.; Strub, J.M.; Schaeffer-Reiss, C.; Van Dorsselaer, A.; Baati, R.; Wagner, A. Selective Irreversible Chemical Tagging of Cysteine with 3- Arylpropiolonitriles, Bioconjuate Chem., 2014, 25 (2), Li, X. ; Anton, N. ; Zuber, G. ; Vandamme, T. Contrast agents for preclinical targeted X-ray imaging. Adv. Drug Deliv. Rev. 2014, 76, Macho-Fernandez, E.; Cruz, L. J.; Ghinnagow, R.; Fontaine, J.; Bialecki, E. Frisch, B. ; Trottein, F.; Faveeuw, C., Targeted delivery of alpha-galactosylceramide to CD8alpha+ dendritic cells optimizes type I NKT cell-based antitumor responses. J. Immunol. 2014, 193, 961. Mahindhoratep, S.; Bouda, H.A.; El Shafey, N.; Scherman, D.; Kichler, A.; Pichon, C.; Midoux, P.; Mignet, N.; Bureau, M.F. NF-kB related transgene expression in mouse tibial cranial muscle after pdna injection followed or not by electrotransfer. Biochim. Biophys. Acta. 2014, 1840, Nguyen, P.N.; Veschgini, M.; Tanaka, M.; Waton, G.; Vandamme, T.F.; Krafft, M.P. Counteracting the inhibitory effect of proteins towards lung surfactant substitutes : a fluorocarbon gas helps displace albumin at the air/water interface. Chem. Commun. 2014,50, Pinel, S. ; Aman, E. ; Erblang, F. ; Dietrich, J. ; Frisch, B. ; Sirman, J. ; Kichler, A. ; Sibler, A. P. ; Dontenwill, M. ; Schaffner, F. ; Zuber, G., Quantitative measurement of delivery and gene silencing activities of sirna polyplexes containing pyridylthiourea-grafted polyethylenimines. J. Control. Rel., 2014, 182, Plougastel, L. ; Koniev, O. ; Specklin, S. ; Decuypere, E. ; Créminon, C. ; Buisson, D. ; Wagner, A. ; Kolodych, S. ; Taran, F. 4-Halogeno-Sydnones for Fast Strain Promoted Cycloaddition with Cyclooctynes. Chem. Commun. 2014, 50, Postupalenko, V.; Sibler, A.-P.; Desplancq, D.; Nominé, Y.; Spehner, D.; Schultz, P.; Weiss, E.; Zuber, G. Intracellular delivery of functionally active proteins using self-assembling pyridylthioureapolyethylenimine. J. Control. Rel. 2014, 178, Reisch, A. ; Roger, E. ; Phoeung, T. ; Antheaume, C. ; Orthlieb, C. ; Boulmedais, F. ; Lavalle, P. ; Schlenoff, J. B. ; Frisch, B. ; Schaaf, P., On the Benefits of Rubbing Salt in the Cut : Self-Healing of Saloplastic PAA/PAH Compact Polyelectrolyte Complexes. Adv. Mater. 2014, 26, Ronzani C.; Casset, A.; Pons, F. Exposure to multi-walled carbon nanotubes results in aggravation of airway inflammation and remodeling and in increased production of epithelium-derived innate cytokines in a mouse model of asthma. Arch Toxicol. 2014, 88, Supper, S.; Anton, N.; Boisclair, J.; Seidel, N.; Riemenschnitter, M.; Curdy, C.; Vandamme, T.F. Chitosan / Glucose 1-phosphate as new stable in situ forming depot system for controlled drug delivery Eur. J. Pharm. Biopharm. 2014, Volume 88, Issue 2, October 2014, Pages

14 Supper, S.; Anton, N.; Seidel, N.; Riemenschnitter, M.; Curdy, C.; Vandamme, T.F. Thermosensitive chitosan/glycerophosphate-based hydrogel and its derivatives in pharmaceutical and biomedical applications. Expert Opin. Drug Deliv. 2014, 11 (2), Vandamme, T.F.; Anton, N.; Torchilin, V. Targeted Imaging. Adv. Drug Deliv. Rev. 2014, Volume 76, 30 September 2014, Pages 1. Vandamme, T.F. Use of rodents as models of human diseases. J. Pharm. Bioall. Sci. 2014, 6, 2-9. Vandamme, T.F. New oral anthelmintic intraruminal delivery device for cattle. J. Pharm. Bioall. Sci. 2014, 6, CLASSEMENT DES REVUES ET DES PUBLICATIONS 2014 (nombre total : 29 publications, dont 26 classées) Facteur d impact >10 5 à 10 2 à 5 1 à 2 <1 non classées Nbre de Journaux Nbre de Publications % des publications figurant dans le Journal Citation Reports 20,69 31,03 37, ,34 II ARTICLES DANS DES REVUES SANS COMITE DE LECTURE Néant. III BREVETS 3-aryl propiolonitrile compounds for thiol labeling Déposé le 4 juillet 2013 en Europe et le 4 juillet 2014 à l international. Numéro de la demande internationale : PCT/EP2014/ Inventeurs : Oleksandr Koniev, Alain Wagner Sydnone derivatives for conjugation of compounds of interest Déposé le 16 mai 2014, en Europe. Numéro de la demande : EP Inventeurs : Sergii Kolodych, Oleksandr Koniev, Frédéric Taran, Alain Wagner.

15 Iminosydnone derivatives for conjugation and release of compounds of interest Déposé le 18 juin 2014, en Europe. Numéro de la demande : EP Inventeurs : Sergii Kolodych, Oleksandr Koniev, Frédéric Taran, Alain Wagner. IV COMMUNICATIONS AVEC ACTES Internationales Zuber, G. Tailored polymers for cytosolic delivery of proteins, 2nd antibody and protein therapeutic. Boston, MA, Etats-Unis, Oct 23-24, Piant, S.; Gug, S.; Warther, D.; Donato, L.; Specht, A.; Goeldner, M.; Nicoud., J-F.; Zemelman, B.; Loszoncy, A.; Bolze, F. Two photon sensitive photolabile protecting groups: From molecular engineering to nanostructuration (26-30/04/2014, BIOMED meeting, Miami, USA, oral). Habermacher, C.; Lemoine, D.; Martz, A.; Specht, A.; Grutter, T. «Optical dissection of gating in P2X receptors» (Purine 2014, Bonn, Allemagne, 23/07/2014 au 27/07/2014). Lemoine, D.; Habermacher, C.; Martz, A.; Méry, P.-F.; Bertaso, F.; Diverchy, F.; Taly, A.; Rassendren, F.; Specht, A.; Grutter, T «Optogating: a powerful approach to control an ion-channel gate» (Purine 2014, Bonn, Allemagne, 23/07/2014 au 27/07/2014). Anton, N.; Attia, M.F.; Li, X.; Vandamme T. Nano-emulsions for biomedical imaging. CRS meeting, July, Chicago, USA. Nationales Piant, S. ; Specht, A. ; Bolze, F. Nano-strucuration de groupements photolabiles sensibles à l irradiation biphotonique (23-27/03/2014. RECOB 15, Aussois, France, Affiche). Specht, A. Outils Chimiques pour la photorégulation d activités biologiques (4-10/10/2014, MIFOBIO 2014, Seignosse, France, oral). V COMMUNICATIONS SANS ACTES Majdoul, S.; Seye, A.K.; Ingrao, D.; Holic, N.; Vermeer, L.; Kichler, A.; Bechinger, B.; Galy, A.; Fenard, D. Study of the family of Vectofusin transduction enhancers. SFTCG, Toulouse, mars (Poster) Schartner, V.; Leborgne, C.; Kichler, A. Efficient DNA and sirna Transfection Mediated by a proline mutant of the C-Terminal Domain of HIV Viral Protein R. Les journées du Campus d Illkirch avril 2014, Illkirch. (Poster) Majdoul, S.; Biton, S.; Seye, A.K.; Holic, N.; Vermeer, L.; Kichler, A.; Bechinger, B.; Galy, A.; Fenard, D. Structure function studies of Vectofusin transduction enhancers. 17th annual meeting ASGT. Washington, DC, May 21-24, (Poster) Majdoul, S.; Biton, S.; Seye, A.K.; Holic, N.; Vermeer, L.; Kichler, A.; Bechinger, B.; Galy, A.; Fenard, D. Structure function studies of Vectofusin lentiviral transduction enhancers in human hematopoietic stem/progenitor cells. ESGCT, octobre 2014, La Hague, Pays-Bas. Poster Gossart, J.B.; Meyer, F.; Kichler, A.; Frisch, B.; Robinet, E.; Zuber, G. Investigation of PEI for sirnabased hepatic cancer therapy. 8ième Forum du Cancéropôle du Grand Est, novembre 2014, Strasbourg. Communication orale. Pierrat, P.; Kereselidze, D.; Lux, M.; Pons, F.; Lebeau, L. New cationic phospholipid-detergent conjugates for nucleic acid delivery to the lung. Journées du Campus d'illkirch 2014, Illkirch, 7-8/04/2014.

16 Piant, S. ; Specht, A. ; Bolze, F. Nanostructuration of two photons phototrigger (7-8/04/2014, Journée Campus Illkirch, France, Affiche). Habermacher, C. ; Lemoine, D. ; Martz, A. ; Specht, A. ; et Grutter, T. «Using azobenzene-containing derivatives to study ion channel gating» Journées Campus Illkirch avril Fend, L.; Gatard-Scheikl, T.; Kintz, J.; Gantzer, M.; Schaedler, E.; Rittner, K.; Cochin, S.; Fournel, S.; and Préville, X. Intravenous injection of MVA virus targets CD8+ T lymphocytes to tumors to control tumor growth upon combinatorial tretmet with à TLR9 agonist. Annual Meeting of the French Society for Immunology, 4-6 November 2014, Lilles, France. (Présentation orale) Fend, L.; Gatard-Scheikl, T.; Kintz, J.; Gantzer, M.; Schaedler, E.; Rittner, K.; Cochin, S.; Fournel, S.; and Préville, X. Intravenous injection of a Modified Vaccinia Ankara virus induces intratumoral CD8+ lymphocyte infiltration favoring tumor control in an orthotopic tumor model upon combinatorial treatment with a TLR9 agonist. Society for immunotherapy of cancer (SITC), 29th Annual Meeting, November 7-9, 2014, Washington (Poster). Wagner, A. Gyf LFCS Gif / Using synthetic chemistry to form and break chemical bonds in complex or living biological systems. Wagner, A. Grenoble Using synthetic chemistry to form and break chemical bonds in complex or living biological systems. Wagner, A. Strasbourg ECPM Journée industrielle La chimie organique: une discipline propice à la valorisation. Wagner, A. Paris - Journée Chimie Bio CNRS 6 Juin Breaking new ground in the fields of in cell and in vivo synthetic chemistry. Wagner, A. Southampton, Univ. of Southampton 16 Septembre Tribulations of an academic researcher trying to create start-ups. Wagner, A. Paris - ENS 29 Septembre Bioconjugation: A playground for organic chemists. Wagner, A. Paris - IPSEN 23 Octobre 2014 Bioconjugation: A playground for organic chemists or a fertile ground for pharma innovation? VI CONFERENCES INVITEES Lebeau, L. Lipides ionisables pour le développement de vecteurs à ciblage actif ph-contrôlé: vers des outils pour la délivrance spécifique d'antitumoraux dans les tissus cancéreux. 15ème Journée Scientifique de la Ligue Régionale contre le Cancer, IGBMC, Illkirch, 03/12/2014. Zuber, G. Hydrophobic PEIs for cytosolic delivery of oligonucleotides and proteins. Monsanto, Saint Louis, MO, Etats-Unis, Oct 16th, 2014 Zuber, G. Tailored polymers for cytosolic delivery of oligonucleotides and proteins. MNPC Seminar Series, College of Pharmacy, University of Iowa, Etats-Unis, Oct 22nd, Grutter, T. «Engineering Light-gated P2X Receptors». (20/03/2014, Institut Pasteur, Paris, France). Grutter, T. «Engineering Light-gated P2X Receptors». (14/05/2014, Institut de Biologie Structurale, Grenoble, France). Grutter, T. «Engineering Light-gated P2X Receptors». (18/06/2014, Université de Lausanne, Lausanne, Suisse). Grutter, T. «Opening of the P2X ion channel with light» (23-27/07/2014, Purine 2014 : Adenine Nucleosides and Nucleotides in Biomedecine, Bonn, Allemagne). Grutter, T. «Casting light on the gating mechanism of P2X receptors» (18-20/09/2014, SPS Conference on Molecular Approaches to Membrane Transport, Sigtuna, Suède) Grutter, T. «Engineering Light-gated P2X Receptors». (01/10/2014, Institut de Biologie Valrose, Nice, France) Grutter, T. «Coup de projecteur sur les récepteurs P2X». (17/10/2014, UGSF, Lille, France) Grutter, T. «On the gating mechanism of P2X receptors». (20/10/2014, Cycle de conférences sur les projets interdisciplinaires IdEX-CNRS, Strasbourg, France) Grutter, T. «Casting light on the gating mechanism of P2X receptors» (18/11/2014, Aachen

17 University, Aachen, Allemagne) Specht, A. Outils photochimiques pour l étude dynamique de phénomènes biologiques (12/06/2014, Séminaire UMR 6014 COBRA, Université de Rouen, France, séminaire). Bourel, L. Chimie pour la Santé: Rencontres et Opportunités. 19 Juin 2014, Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Mulhouse. Frisch, B. «Les nanotechnologies: les nanoparticules appliquées à l oncologie» le 3 avril 2014 à l assemblée générale du Crédit mutuel pour la santé au centre de conférence de l Aar Schiltigheim. Frisch, B. «Les saloplastiques : nouveaux biomatériaux?» le Octobre 2014 à Saint-Etienne au 1ère Rencontre Ingénierie pour la Santé (RIS 2014) VII OUVRAGES SCIENTIFIQUES (OU CHAPITRES) Anton, N.; Vandamme, T. Handbook of Nanoparticles, Chapter: Nano-emulsions, Springer. Mahmood Aliofkhazraei (Ed.) ISBN: VIII OUVRAGES DE VULGARISATION (OU CHAPITRES) - Néant IX DIRECTION D OUVRAGES - Néant X AUTRES PUBLICATIONS Antoine Kichler et Benoît Frisch. Des bulles de CO 2 pour conférer de nouvelles propriétés à des systèmes de délivrance. Synthèse annuelle de l'omnt (Observatoire des Micro & NanoTechnologies) : Avancées, tendances et perspectives, Février 2014, Page 236. Kichler, A. et Frisch, B. A new nanoparticle-based glue for gel or tissue assembly. Publications de l'omnt Nanomédecine 14, Mars 2014 (Nanomed ) Kichler, A. et Frisch, B. PEG coating improves brain penetration of nanoparticles. Publications de l'omnt Nanomédecine 14, Mars 2014 (Nanomed ) Kichler, A. et Frisch, B. Liposome-based oligosaccharide vaccines. Publications OMNT Nanomédecine 15, Juin 2014 (Nanomed ). Kichler A. et Benoît Frisch, B. Solubilization of nanoparticles by catechol polyethyleneglycol ligand. Publications de l'omnt Nanomédecine 12, Septembre 2013 (Nanomed ). Kichler, A. et Frisch, B. Hyaluronan coating improves tumor targeting of PEG. Publications de l'omnt Nanomédecine. Novembre 2014 Specht, A. Communiqué de presse du CNRS. Structuration micrométrique et tridimensionnelle de polymères par excitation lumineuse (04/2014). Grutter, T. Communiqué de presse du CNRS «2013, une année avec le CNRS» (06/2014). Grutter, T. Specht, A. «Des neurones photosensibles». L actu (11/2014). XI Autres activités internationales (séminaires, communications et posters internationaux) Kakhi, Z.; Pons, F.; Ittel, M.; Frisch, B.; Heurtault, B. XXVIth GTRV Scientific Meeting: intranasal immunization with a liposomal vaccine prevents the development of lung tumor in mice (décembre 2011, Bruxelles, Belgique).

18 Reix, N.; Heurtault, B.; Gasser, F.; Agin, A. 35th Annual Meeting of the European thyroid Association: functional sensitivity of the ADVIA Centaur system TSH3-UL assay: from initial assessment to routine follow-up (septembre 2011, Cracovie, Pologne). Spanedda, M.V.; Heurtault, B.; Thomann, J.S.; Monneaux, F.; Creusat, G.; Fournel, S.; Bourel-Bonnet, L.; Frisch B. 46 e International Conferences on Medicinal Chemistry: Synthesis of a series of new immunoadjuvants to be part of anticancer vaccines cocktails ( juillet 2011, Lyon, poster). XII Valorisation (contrats de recherche, partenariats industriels, creations d entreprises, brevets, information et diffusion scientifique) Contrats de recherche Ligue contre le cancer: Développement de nouveaux vecteurs ph-sensibles pour le ciblage de tissus tumoraux. FRM chimie pour la médecine: Inhibiteurs du facteur de transcription Lim1, un nouvel oncogène dans le cancer du rein humain, par une approche supramoléculaire nanométrique Association Française contre les Myopathies (AFM): Evaluation of the anti-myostatin activity of peptides deriving from the Small Leucine Rich Proteoglycan family. Satt Conectus Alsace: Polymeric NanoDelivery System for sirna-mediated therapy of hepatocarcinoma via systemic administration Labex Medalis La Ligue contre le Cancer (CCIR-GE, 2014): Développement de vecteurs ph-sensibles pour le ciblage de tissus tumoraux. Vaincre la Mucoviscidose/Association Gregory Lemarchal: Phospholipides membranaires modifiés pour la thérapie génique et applications à la transfection pulmonaire. Specht, A. (coordinateur): Contrat ANR JC SVSE5 ( ) Grutter, T. (coordinateur): ANR défi «Santé et bien-être» ( ). Wagner, A.: ANR "Défi de toute les savoir" ( ) ICFRC Project MetabolomiX Bourse de thèse Région Alsace-Medalis: new methods toward molecularly defined Antibody-Drug- Conjugates Partenariat(s) industriel(s) Création(s) d'entreprise(s) Syndivia SAS Created March 2014 Création d entreprise - Néant. XIII - Formation permanente Sylvie Fournel -Participation au Master en Formation continue SACEB (Chimie Biologie Aspects Analytiques) -"Immunologie aujoud'hui" (12h)

19 -"Initiation à la cytométrie en flux" (20h) -"Immunologie cellulaire et Moléculaire Approfondie" (environ 12h) Actualisation des connaissances en immunologie (3h), Benoît Frisch -Nouvelles approches de la biogalénique (7h) Pons F. -Modèles expérimentaux animaux des maladies inflammatoires chroniques des voies aériennes. (Université de Strasbourg, Service de Formation Continue). Vandamme T. -Pharmacotechnie des fortmes solides (25h) -Pharmacotechnie des formes liquides et semi-solides(25h) -Formulation des médicaments (25h) XIV - Organisation de congrès Grutter ; T. Président du 25ème Colloque Canaux ioniques en 2014, Oléron, France. Specht ; A. Comité d organisation RECOB15, Aussois, France. Bolze ; F. Comité d organisation MIFOBIO2015, Seignosse, France. Sylvie Fournel : Membre du comité d'organisation du cours annuel de la Société Française d'immunologie, Obernay Benoît Frisch : -1ère école d été SFNano «workshop on tools and models for translation of advanced drug delivery systems» à Porto Portugal du 2 au 4 octobre Membre du bureau et du comité d organisation (trésorier adjoint). -SFNano I (Société Française de Nanomédecine) à Nancy du 9 au 12 décembre Membre du bureau et du comité d organisation (trésorier adjoint). XV - Thèses soutenues Nelly El Shafey : soutenance le 05/11/2014 (Etudiante en thèse dans l UMR 8258 CNRS UMR-S 1022 Inserm à Paris mais encadré à 50% par AK). Jean-François Bartolo: date de soutenance 22 sept Directrice de thèse : V. Taly (CNRS, UMRS-1147, Paris) ; Co-Directeur : A. Specht Zahra Kakhi, 25/09/14 Fend Laetitia, 29/07/14 Chekkat Neila, 08/12/14 Oleksander Koniev 09/2014 Marion Recher 10/2014 Ikram Ullah Khan 11/2014 Branko Z. Vranic 12/2014 XVI - HDR soutenues - Néant XVII - Distinctions Grutter, T.; Specht A. Prix La recherche 2014, catégorie chimie.

20 UMR7200 Laboratoire d Innovation Thérapeutique Directeur : Marcel HIBERT Directeur-Adjoint : Didier ROGNAN Secrétariat/Gestion Marianne ERHART TCS CNRS (60 %) Françoise HERTH AI CNRS Chimie Biologie Intégrative (Responsables M. Hibert/N. Frossard) Frédéric BIHEL CR1 CNRS Dominique BONNET CR1 CNRS Jean-Jacques BOURGUIGNON DR2 CNRS (émérite) Mélanie BOURJOT MCU (septembre 2014) Nelly FROSSARD DR2 INSERM Jacques HAIECH PRCE Denis HEISSLER DR2 CNRS Marcel HIBERT PRCE Marie-Claude KILHOFFER PR1 Martine SCHMITT CR1 CNRS Nassera TOUNSI MCU Catherine VONTHRON MCU Maria ZENIOU-MEYER MCU Stéphanie RICHÉ TCN CNRS Séverine SCHNEIDER TCN CNRS Pedro AQUINO Bourse Brésil (Sciences sans Fontière) (sept 2014-juilllet 2015) Etienne BERNER M2 (avril septembre 2014) Joël Birgé Stagiaire Pharma (mars sept 2014) Emilie BLAISE Doctorante Cifre Prestwick ( ) Maud BOLLENBACH Doctorante (Contrat doctoral Unistra) ( ) Jacques BRICARD IE CDD Medalis (mai 2013 octobre 2014) Estelle CAUDERLIER M2 (février juillet 2014) Wanyin CHEN Doctorante Ligue (oct 2013 sept 2016) Laetitia CHEZEAU M2 (janv mai 2014) François DAUBEUF Post Doctorant SATT (- octobre 2015) Jihu DONG Doctorant (Contrat JH) ( ) Hussein FTOUNI Chercheur (Contrat CNRS Interreg/Uds) (- déc 2014) Jean-Baptiste GALLE Doctorant (Contrat Doctoral Unistra) ( ) François Hallé Doctorant (Contrat Doctoral Unistra) ( ) Iuliia KARPENKO Doctorante (Contrat Doctoral Unistra) (2011 oct 2014) Mariia KLIACHYNA Post Doctorante Medalis (sept 2013 octobre 2014) Christine LEHALLE AI CDD SATT (- mai 2015) Alicia MICHEL M2 (janv mai 2014)

21 Flore NARDELLA Doctorante (Interne des HUS) ( ) Manuel NEVES Chercheur-Ingénieur CDI Industrie (ABScience) Songlin NIU Post-doc ARC Epstein-Barr (avril 2013 mars 2015) Pierre REGENASS Doctorant (Contrat Doctoral Unistra) ( ) Samila SIAVOSHIAN-JEAY Chercheur-Ingénieur CDI Industrie (ABScience) Patrick WAGNER IE CDD Medalis (- mai 2015) Xiaomeng WANG M2 (févr juillet 2014) Synthèse organique métallocatalysée et Pharmacochimie (Responsable J. Suffert) Gaëlle BLOND Laurent DESAUBRY Morgan DONNARD Nicolas GIRARD Mihaela GULEA Jean SUFFERT Angèle SCHOENFELDER CR1 CNRS DR2 CNRS CR2 CNRS MCU CR1 CNRS DR1 CNRS AI CNRS Christine BASMADJIAN Doctorante (Cifre AFR) ( ) Sarah BLOUIN Doctorante (contrat doctoral unistra) ( ) Thomas CASTANHEIRO Doctorant (contrat doctoral IdEx) ( ) Marine CHARAVIN Doctorante (Contrat Doctoral Région) (octobre 2014) Amel DJEHAL M2 (mai juillet 2014) Jessie JOUSSOT Doctorante (Cifre P. Fabre) (-mars 2015) Nail McLOUGHLIN Stagiaire ERASMUS (sept-nov. 2014) Fan ZHANG M2 (janv juin 2014) Qian ZHAO Doctorante CIFRE AFR( ) Chémogénomique Structurale (Responsable D. Rognan) Guillaume BRET Esther KELLENBERGER Clarisse MAECHLING Didier ROGNAN IE CNRS MCU MCU DR1 CNRS Stéphane AZOULAY Doctorant (Contrat Doctoral Unistra) ( ) Elliot CHRIST M2 (janv juin 2014) Franck DA SILVA Contrat Doctoral CNRS/Région Alsace) ( ) Sylvain JACQUES SERVIER (dec sept 2015) Rémi PATOURET IE SATT Languedoc Roussilon (nov.2013 nov. 2014) Yann PHILIPSON T CDD ANR (- décembre 2015) Noé STURM Doctorant (Univ de Griffith, Australie) (mars 2012 fév. 2016) Jean-Thomas HEINRICH Stagiaire Pharma (sept janv. 2015) Pharmacognosie (Responsable A. Lobstein) Laurence GONDET Annelise LOBSTEIN Christian MULLER Aurélie URBAIN MCU PR1 CR1 CNRS MCU

22 Sarah ALI AZOUAZOU Doctorante CCD Lobstein Florence AUBERON Doctorante (Contrat Doctoral Unistra) ( ) Veronika CAKOVA Chercheur Guerlain (3 ans, janvier 2014 déc 2016) Fathi EMHEMMED Doctorant (Bourse Gouvern. lybien) ( ) Lorène GOURGUILLON Doctorante (Contrat doctoral SATT- SEPPIC -BiotechMarine) ( ) Amélie LEICK IE CDI détachée Industrie LOBSTEIN (Biotec Marine) Kossi METOWOGO ATER (déc octobre 2014) Michail TSOUKALAS Doctorant (contrat Doctoral Région/Fondation de UdS ( ) Plateforme technique Pascale BUISINE Bruno DIDIER Claire MARSOL TCS CNRS (détachée au Service Commun d Analyses) IR1 CNRS (50 % UMR7200 ; 50 % UMS3286) IGR IATOS (80 % UMR7200 ; 20 % UMS3286) Membres associés/détachés Karine ALARCON Elisa BOMBARDA Serge DUMONT Yveline RIVAL

23 ACTIVITES DE RECHERCHE PROJET SCIENTIFIQUE GLOBAL DU LABORATOIRE La connaissance du Vivant est une quête sans fin. La compréhension des mécanismes biologiques élémentaires au niveau moléculaire a fait des progrès considérables mais le champ d investigation est encore immense. Il reste par ailleurs désormais à remonter de l élémentaire au complexe selon une démarche que l on pourra vouloir réductionniste ou holistique. Il nous semble que notre modeste contribution à cette recherche sur le Vivant reste plus que jamais pertinente car nous souhaitons concevoir et fournir les molécules-outils qui permettront d explorer le Vivant dans tous ses niveaux de complexité, de la molécule à l animal entier, jusqu à l homme. Aux côtés des nouvelles techniques omiques (génomique, protéomique, métabolomique, etc.) il nous semble en effet crucial de pouvoir perturber et analyser tout système avec la souplesse qu autorisent les sondes chimiques fonctionnelles. Nous garderons donc comme projet de recherche le cap que nous nous sommes fixés depuis 15 ans, à savoir : Rechercher et développer des petites molécules originales permettant d étudier le Vivant et de le soigner. Dans quels domaines? Toutes nos équipes contribuent à concevoir et produire des molécules toujours plus diverses et originales, soit synthétiques soit naturelles, afin d élargir la palette de substances disponibles pour perturber et analyser le Vivant. C est l occasion de faire progresser les stratégies et les méthodes de modélisation, de synthèse organique et d extraction. La diversité structurale engendrée vient enrichir la chimiothèque nationale et européenne et la probabilité de trouver des touches originales sur des cibles de plus en plus complexes. Le bilan du quadriennal précédent montre la force de notre position dans le domaine des Récepteurs couplés aux protéines G et de leurs voies de signalisation (en particulier le calcium). Cet axe de recherche est très concurrentiel mais de nombreux processus fondamentaux restent à explorer et à exploiter et notre avantage compétitif est significatif. Nous poursuivons donc nos travaux sur les projets les plus innovants dans le domaine, tant en termes mécanistiques (structure, allostérie, oligomérisation fonctionnelle, marquage) que thérapeutiques (cibles non exploitées). Nous concentrons nos efforts sur des axes thérapeutiques où les attentes sociétales sont fortes et pour lesquels nous avons un angle d attaque fort et original correspondant à une prise de risque certaine mais calculée. Il s agit : 1) du système nerveux central avec deux axes forts : la douleur sous l angle de l hyperalgésie ; l amour sous son angle affect, avec des applications dans l autisme et la motivation sociétale.

24 2) de l inflammation, avec des concepts thérapeutiques originaux (neutraligands), des biomarqueurs pertinents et un portfolio de cibles validées. 3) du cancer, avec l étude et l inhibition spécifique de cellules souches tumorales. 4) des maladies rares ou négligées, en combinant approche ethnopharmacologique et approche thérapeutique classique. Les axes Cancer et Inflammation sont au cœur du Laboratoire d Excellence MEDALIS et ont été jugés pertinents et compétitifs par son panel d experts internationaux. EQUIPE CHIMIE-BIOLOGIE INTEGRATIVE Responsables : Marcel Hibert, Nelly Frossard 1- Problèmes scientifiques abordés Notre objectif est de découvrir rapidement des petites molécules permettant de comprendre le Vivant et de le manipuler dans une perspective cognitive ou/et thérapeutique. Nous avons abordé ces problèmes selon quatre angles correspondant à quatre thématiques : Thématique 1 : la Chemical Biology. Nous développons de nouvelles voies de synthèses autour de Diversophores pour produire des sondes originales et potentiellement bioactives. Nous concevons par ailleurs des sondes traçables pour l étude mécanistique de RCPG et des chimiothèques traçables adaptées à la microfluidique pour accélérer et optimiser les études d interactomique complexe. Thématique 2 : Le cancer et l inflammation. Nous recherchons les mécanismes d action et poursuivons le développement thérapeutique des molécules innovantes récemment découvertes, agissant comme neutraligands de chimiokines ou comme inhibiteurs de cellules souches cancéreuses. Nous cherchons en parallèle des biomarqueurs cliniques et validons de nouvelles cibles thérapeutiques. Thématique 3 : l amour, la douleur. Nous cherchons et développons de nouveaux composés agissant sur les récepteurs vasopressine/ocytocine (Amour) et sur divers récepteurs impliqués dans la douleur et l hyperalgie. Thématique 4 : les maladies parasitaires. Notre objectif actuel est d optimiser par chimie médicinale les activités antipaludique et/ou leishmanicide de molécules naturelles identifiées par fractionnement bio-guidé, d identifier les mécanismes d action ainsi que les cibles moléculaires impliqués. 2 Stratégie adoptée Identification de cibles moléculaires, de biomarqueurs ou de systèmes biologiques intéressants d un point de vue mécanistique ou/et thérapeutique recherche de ligands et/ou de biomarqueurs par criblage

25 conception rationnelle de ligands sur des bases structurales validation d essais in vitro et de modèles in vivo pour l étude des mécanismes biologiques optimisation des ligands en candidats précliniques 3 Principaux résultats obtenus Des nouvelles méthodes et technologies validées originales permettant de lever des verrous stratégiques ; Des nouveaux concepts mécanistiques et thérapeutiques ; Des précurseurs de candidats médicaments sur cancer, inflammation, autisme, douleur, maladies parasitaires. SYNTHESE ORGANIQUE METALLOCATALYSEE ET PHARMACOCHIMIE Responsable : Jean Suffert Le laboratoire développe aujourd hui des méthodologies synthétiques originales autour de la réaction de cyclocarbopalladation 4-exo-dig. La mise au point de processus synthétiques en cascade menés autour de cette réaction permet l élaboration de systèmes polycycliques particulièrement complexes comme par exemple les fenestradiènes et les cyclooctatriènes. L application de ces méthodologies dans le domaine de composés incluant dans leurs structures un atome de soufre ou silicium est actuellement en cours et devrait permettre l accès à de nouvelles familles de molécules originales. Une autre partie de l équipe s'intéresse tout d'abord à l'obtention de châssis moléculaires complexes par réaction d'hydroformylation à partir de substrats simples. De plus, une thématique accès pharmacochimie nous a conduit à participer à la conception de nouvelles plateformes moléculaires anticancéreuses et anxiolytiques. EQUIPE CHEMOGENOMIQUE STRUCTURALE Responsable : D. Rognan Notre équipe se situe à l interface de diverses disciplines (Chimie, Biologie, Informatique) et a pour but de rationaliser et d accélérer l identification de molécules bioactives dans deux buts bien précis : fournir des sondes biochimiques et pharmacologiques permettant d étudier une protéine cible et son implication dans des contextes pathologiques, proposer des touches au chimiste médicinal afin d en améliorer les propriétés (efficacité, sélectivité). Pour ce faire, nous développons et appliquons de nouveaux algorithmes en cheminformatique et bioinformatique afin de mieux décrire l espace chimique des ligands, l espace biologique des cibles et l espace protéine-ligand. Site web:

26 PHARMACOGNOSIE ET SUBSTANCES NATURELLES BIOACTIVES Responsable Annelise Lobstein 1- Problèmes scientifiques abordés Le domaine d expertise de l équipe concerne les substances naturelles obtenues par phytochimie extractive, et dotées de propriétés nouvellement décrites ou relevant d un mécanisme d action original. Notre objectif est d identifier et de valoriser ces substances en mettant à profit la chimiodiversité moléculaire puisée dans le règne végétal. Les stratégies mises en place s appuient à la fois sur notre expertise interne en Pharmacognosie et sur la consolidation de nos réseaux de collaborations en botanique-chimie et biologie. - Sélection rationnelle des matières premières terrestres - Exploration de ressources marines - Profiling d extraits complexes puis stratégie de déréplication en vue d accélérer l isolement de nouvelles structures bioactives - Mise au point de tests adaptés au criblage d extraits puis fractionnement bioguidé. - Exploration du mécanisme d action des molécules purifiées. 3 axes de recherche ont été explorés en 2014 : Métabolites végétaux et environnement Sécrétagogues naturels du GLP-1 Substances naturelles pro-apoptotiques A. Métabolites végétaux et environnement (resp. A. Lobstein) Plantes halophiles L objectif poursuivi est d identifier les principaux facteurs susceptibles d impacter le métabolisme secondaire d espèces végétales croissant en bord de littoral et soumises à des stress hydrique et salin. Nous comparons également les capacités biosynthétiques de plantes sauvages, de plantes cultivées et de cellules souches végétales produites en biofermenteurs. Nos résultats nous permettent d assurer une sélection rationnelle des espèces d intérêt et de les valoriser tout en préservant leur biotope naturel. Orchidées tropicales En associant plusieurs techniques phytochimiques et chromatographiques, notamment grâce au couplage LC-MS-SPE-RMN et à un préfractionnement par CPC, et grâce à une stratégie de déréplication, nous avons exploré la composition chimique de deux orchidées de la sous-tribu des Aeridinae. Dix dérivés phénanthréniques ont été identifiés dans les tiges d Aerides rosea Lodd. ex. Lindl. & Paxton, dont deux nouvellement décrits.quatre stilbénoïdes, trois dérivés d'acides phénoliques et quatre esters d'acide cinnamique ont été identifiés dans les tiges d Acampe rigida (Buch.-Ham. ex Sm.) P. F. Hunt. Nous avons également effectué des dosages de traceurs dans différents échantillons de deux représentants de la tribu des Vandeae : Vanda teres (Roxb.) Lindl. et Vanda coerulea Griff. ex. Lindl., afin de mettre en

27 évidence d éventuelles variations de composition en fonction des facteurs environnementaux et du stade de croissance végétative. Nous avons ainsi comparé par LC-MS-MS les teneurs en marqueurs d activité de divers échantillons variant selon leur origine (réserve naturelle en Chine, ferme en Thaïlande, serre en Suisse), l âge des plantes, leur période de prélèvement (avant, pendant et après floraison) et la nature des organes sélectionnés (tiges, feuilles, racine). Enfin, nous avons mis au point des conditions d isolement préparatif par CPC afin de purifier des marqueurs biologiques préalablement identifiés dans les tiges de Vanda teres : trois glucospyranosyloxybenzyl-malates ainsi que leur précurseur biosynthétique. B. Sécrétagogues naturels du GLP-1 (resp. A. Urbain) L'un des projets de l'équipe consiste à rechercher de nouveaux candidats médicaments pour le traitement du diabète de type 2, et plus précisément des sécrétagogues du GLP-1 (glucagon-like peptide-1). En effet, la sécrétion du GLP-1, hormone impliquée dans la régulation de la glycémie via notamment la production d'insuline, est diminuée chez les diabétiques de type 2. Lors d'un criblage cellulaire in vitro, une stimulation de la sécrétion du GLP-1 a été observée avec des extraits issus d Apocynacées malgaches et d Asteracées polynésiennes, aucune de ces espèces n'ayant fait l objet jusqu'à présent d études phytochimique et pharmacologique. Le fractionnement bioguidé des extraits bioactifs est en cours afin d'identifier la ou les molécule(s) responsable(s) de l'activité observée. L'identification des principes actifs se fera notamment à l'aide du couplage HPLC-UV-MS/MS-RMN capillaire. C. Substances naturelles pro-apoptotiques (resp. CD. Muller) De nouveaux outils pharmacologiques capables d activer l apoptose sur différents modèles cellulaires ont été générés à partir d extraits naturels dans le cadre d un programme européen (FP7- MAREX : "Exploring Marine Resources for Bioactive Compounds : From Discovery to Sustainable Production and Industrial Application»). Ce programme nous a donné accès à une importante chimiothèque de molécules naturelles issues d organismes marins et constituant des sources potentielles de produits à haute valeur ajoutée. Des extraits ont été testés pour leurs activités biologiques : anticancéreuses, anti-inflammatoires, antivirales et anti-coagulantes. A Strasbourg, nous avons apporté notre expertise dans le criblage anticancéreux grâce à des méthodologies originales en cytomique, utilisant 3 lignées cancéreuses humaine (testiculaire, hépatique et sanguine) ainsi qu une lignée cutanée non cancéreuse. L'isolement des composés bio-actifs suivi par la détermination de leurs structures a permis aux pharmaco-chimistes slovènes (Pr. Danijel Kikelj, Université de Ljubljana) impliqués dans ce programme européen, de produire de nouveaux analogues synthétiques bioactifs, capable d induire l apoptose par la voie extrinsèque en activant la caspase-8. Nombre de thèses de doctorats soutenues en 2014 : 3 Nombre d HDR soutenues en 2014 : 2 Adresse site internet du/es équipe(s), unité(s), département Production scientifique