Leucémie lymphoïde chronique (163) Professeur Gérard Sébahoun Septembre 2005

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1 1. Introduction Leucémie lymphoïde chronique (163) Professeur Gérard Sébahoun Septembre 2005 La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est une hémopathie chronique, caractérisée par la prolifération clonale et l'accumulation dans le sang et la moelle, les ganglions et la rate, de petits lymphocytes B murs exprimant le déterminant antigénique CD5. C est la plus fréquente des leucémies dans les pays occidentaux (30% des leucémies), alors qu elle est rare en Asie (5% des leucémies). Les facteurs environnementaux (radiations ionisantes, toxiques chimiques, chimiothérapies) n ont pas de rôle favorisant connu dans ce type de leucémie. 2. Physiopathologie 2.1. Origine de la cellule B CD5+ de la LLC L équivalent normal du lymphocyte B CD5+ de la LLC est retrouvé au niveau du ganglion sur la bordure du centre germinatif (zone du manteau). Il représente 15 % des lymphocytes B du sang normal. Les cellules B CD5+ semblent être la source d auto-anticorps et leur nombre est plus élevé dans les affections auto-immunes. La LLC semble ainsi avoir pour origine l expansion d un sous-clone minoritaire de lymphocytes normaux dont certaines cellules ont subit une transformation maligne Les cellules de la LLC sont immunologiquement incompétentes incapables de présentation d antigène soluble et d alloantigène, ceci s expliquant par une faible expression des Ig de surface, des molécules de co-stimulation, du BCR. De plus elles produisent du TGF-β, puissant inhibiteur de la prolifération cellulaire B (facteur d hypogammaglobulinémie), et de IL2-R soluble, neutralisant l IL2 endogène et donc réduisant la fonction T Helper L'étude des gènes des immunoglobulines (Ig) Elle a montré que certaines familles VH (familles de gènes codant pour les régions variables des chaînes lourdes d Ig) sont préférentiellement exprimées dans certains types de LLC. Ces gènes sont dans 50 % des cas, en configuration germinale, c'est-à-dire n ayant pas subit le processus d hypermutation somatique se situant dans les centres germinatifs des follicules secondaires. Ceci suggère dans ce cas que le lymphocyte de LLC est une cellule B naïve. Cependant dans 50 % des cas les gènes VH sont mutés, suggérant une origine cellulaire postérieure au centre germinatif La LLC est une maladie accumulative des lymphocytes B bloqués en phase G 0 du cycle cellulaire et qui ont un défaut dans leur programme de mort cellulaire. Contrairement aux lymphocytes B normaux, les lymphocytes B de la LLC, meurent spontanément par apoptose lorsqu'ils sont cultivés in vitro. DCEM 2 Module n 10 1

2 L aptitude des cellules de LLC à entrer en apoptose in vitro est corrélée avec l évolution clinique, suggérant qu un phénotype de résistance à l apoptose apparaît en même temps que la progression de la maladie. Certains oncogènes ont été incriminés dans l étiopathogénie de la LLC. L oncogène Bcl2, caractérisé par son rôle anti-apoptotique, est habituellement surexprimé dans la LLC, bien que non-réarrangé. Le gène p53, régulateur négatif de la croissance cellulaire, est également impliqué dans l apoptose. Dans la LLC, il n est muté que dans 15 % des cas qui correspondent au syndrome de Richter et aux formes avancées de la maladie. 3. Présentation clinique La maladie est 2 fois plus fréquente chez l'homme que chez la femme, et la moyenne d'âge se situe autour de 65 ans. Sa fréquence augmente avec l'âge: 1% des cas ont moins de 40 ans, 7 % ont entre 40 et 50 ans, 90% ont plus de 50 ans Les circonstances de découverte sont variables et c'est le plus souvent au cours d'un examen systématique qu'une lymphocytose sanguine est découverte chez un sujet en bonne santé apparente. La maladie peut aussi se manifester par la découverte d adénopathies superficielles ou par des complications infectieuses, beaucoup plus rarement des complications hématologiques (anémie hémolytique auto-immune) L'état général est le plus souvent conservé, ce qui permet au patient de mener une vie normale. C'est seulement au cours des stades avancés, et en particulier lorsqu'il existe une anémie, que l'altération de l'état général peut être notable Les adénopathies sont présentes dans 80% des cas, intéressant souvent tous les territoires superficiels. Elles ont un caractère le plus souvent symétrique, bilatéral et indolent, et sont de taille modérée. La survenue d'un ganglion de volume très important, associé à des signes de compression et à une atteinte de l'état général doit faire suspecter une transformation lymphomateuse (syndrome de Richter). Des adénopathies rétropéritonéales fréquentes mais de petite taille peuvent être recherchées par tomodensitométrie ; les ganglions médiastinaux sont beaucoup plus rares Une splénomégalie se voit dans 50% des cas, pouvant être associée ou non à des adénopathies, et le plus souvent de taille modérée L'hépatomégalie est rare C est un élément de pronostic péjoratif. DCEM 2 Module n 10 2

3 4. Signes biologiques 4.1. La lymphocytose sanguine Elle fait partie de la définition de la maladie lorsqu elle est > 5x10 9 /l, et qu elle existe depuis plusieurs mois. Elle est constituée de lymphocytes très proches du petit lymphocyte normal avec souvent cependant quelques atypies, notamment quelques cellules de plus grande taille avec une chromatine plus fine et parfois nucléolée (prolymphocytes). Souvent, il existe de nombreuses cellules altérées donnant l'impression de noyaux nus appelées "ombres de Gümprecht". La lymphocytose représente habituellement 70 à 90% de la formule leucocytaire et elle est responsable d une hyperleucocytose franche, en général 30 à 50x10 9 /l. Les anomalies des autres lignées (anémie et thrombopénie) sont plus rarement retrouvées et définissent les formes graves de la maladie Le myélogramme Il n est plus considéré comme indispensable pour affirmer le diagnostic. Il montre dans une moelle normo ou hypercellulaire une lymphocytose >30%. Cette lymphocytose représente souvent 70 à 80% des éléments médullaires. Elle est constituée par les mêmes cellules que celles du sang. Le myélogramme est utile lorsqu il existe une anémie ou une thrombopénie inexpliquée ou pour évaluer une réponse complète au traitement La biopsie ganglionnaire Elle n'est pas nécessaire au diagnostic de la LLC sauf dans les cas où se pose un problème de diagnostic différentiel, ou encore pour documenter une transformation lymphomateuse. Le ganglion est envahi de façon diffuse par les mêmes cellules lymphoïdes que celles observées dans le sang et la moelle Étude phénotypique L'étude des marqueurs de membrane détectés par les anticorps monoclonaux est indispensable au diagnostic de la LLC. Les cellules réagissent avec les anticorps reconnaissant les molécules caractéristiques de la lignée lymphoïde B: HLA classe II, CD19, CD20, CD24. Le CD20 est plus faiblement exprimé que dans les cellules B normales. Le caractère monotypique de la prolifération est prouvé par l'expression à la surface des cellules, d'une seule chaîne légère d Ig, κ ou λ et d'une chaîne lourde, le plus souvent μ, qui peut être associée à δ. Une caractéristique est le nombre très diminué de sites d Ig de surface des cellules par rapport à des cellules B normales ou d autres pathologies lymphoïdes. Une autre caractéristique des cellules de la LLC est la présence de l'antigène de surface CD5, marqueur T, qui ne s'observe que dans 2 autres affections lymphoïdes B proche de la LLC, le lymphome du manteau et certaines leucémies prolymphocytaires. Les cellules lymphoïdes de la LLC expriment le marqueur d activation CD23 (récepteur de faible affinité pour les IgE). L expression du CD22 de surface (marqueur de cellules B au repos) est rare. Le CD 79b (chaîne β du BCR) est faiblement exprimé. Le FMC7 est négatif. Très rarement, on peut observer d autres marqueurs d'activation, tel le CD25 (récepteur de faible affinité pour l'il2), le CD71 (récepteur pour la transferrine), ainsi que des marqueurs myéloïdes. Le CD38 est exprimé chez un groupe de patients ayant un moins bon pronostic et associé à un profil non muté des gènes VH. DCEM 2 Module n 10 3

4 Le phénotype des cellules lymphoïdes de la LLC permettent de définir un score de Matutes à 4 ou 5 (4 ou 5 critères parmi CD79b négatif, CD23 positif, CD5 positif, FMC7 négatif, IgS faibles) Les immunoglobulines sériques Une hypogammaglobulinémie < 7 g/l est observée dans 60% des cas, favorisant les complications infectieuses sévères ou répétées, et expliquant la diminution des réponses immunes vaccinales. Cette hypogammaglobulinémie, rare dans les autres syndromes lymphoprolifératifs B, est liée aux anomalies portant sur les fonctions régulatrices des cellules T et au dysfonctionnement des cellules B non clonales résiduelles. Une Ig monoclonale, généralement de type IgM, est retrouvée dans 5% des cas de LLC. Ce composant monoclonal est produit dans la plupart des cas par des cellules B résiduelles non leucémiques Cytogénétique Des anomalies chromosomiques, lorsqu'elles sont recherchées selon les techniques appropriées (mitogènes des cellules B) et sur un nombre suffisant de métaphases, sont observées dans 50 % des cas. Il peut s'agir d'une trisomie du chromosome 12, d une délétion du chromosome 13, d une délétion du chromosome % des patients ont 1 seule anomalie chromosomique, ¼ ont 2 anomalies, les autres ont des anomalies complexes. Les patients ayant une del 13q ont habituellement une maladie stable ou lentement progressive et associée à des gènes VH mutés. Les patients ayant une trisomie 12 ont plus souvent une maladie rapidement progressive, à morphologie atypique et associée à des gènes VH non mutés. Les techniques d'hybridation in situ (FISH) permettent une analyse sur les cellules en interphase et permettent d'observer les anomalies avec une plus grande fréquence (53 % pour la del 13q, 20 % pour la trisomie 12, 17 % des cas pour la del 11q). 5. Facteurs de pronostic et classification Les classifications de Rai (tableau I) et de Binet, (tableau II) ont permis d'établir des corrélations pronostiques et de proposer des protocoles thérapeutiques adaptés. Elles apportent la meilleure indication pronostique. Tableau I - Classification anatomo-clinique de Rai. Risque Stade Survie médiane faible 0 lymphocytose sanguine et médullaire isolée > 15 ans I lymphocytose + adénopathies 9 ans intermédiaire II lymphocytose + splénomégalie et/ou hépatomégalie 5 ans III lymphocytose + anémie (Hb< 11 g/dl 2 ans 2 ans élevé IV lymphocytose + thrombopénie <100 x 10 9 / l). DCEM 2 Module n 10 4

5 Tableau II - Classification anatomo-clinique de Binet Stade Survie médiane A Hb 10 g/dl et Plaquettes 100 x 10 9 /l 12 ans adénopathies < 3 aires* palpables B Hb 10 g/dl et Plaquettes 100 x 10 9 /l 5 ans adénopathies 3aires* palpables C Hb < 10 g/dl et/ou plaquettes < 100 x 10 9 /l 2 ans *Aire = aire ganglionnaire superficielle (ganglions uni ou bilatéraux) ou rate La classification de Rai a été récemment simplifiée en 3 stades : risque faible (stade 0), risque intermédiaire (stades I et II), haut risque (stades III et IV). La classification de Rai est surtout utilisée aux USA. La classification de Binet est plus utilisée en Europe. D'autres facteurs de pronostic ont été proposés. Une lymphocytose sanguine < 30x10 9 /l. identifie un groupe à bon pronostic, celle > 60x10 9 /l. un groupe à pronostic péjoratif. Le temps de doublement rapide de la lymphocytose, inférieur à 1 an, est un facteur de mauvais pronostic. L existence de cellules prolymphocytaires circulantes parait corrélée à une survie plus courte, en particulier lorsque le taux de prolymphocytes est > 10%. La topographie de l'infiltration sur la biopsie médullaire est également un élément de pronostic (meilleur pronostic des formes non diffuses) ainsi que la présence d'anomalies chromosomiques, l'augmentation du CD23 soluble. 6. Evolution - complications Si une proportion significative de patients reste stable pendant de nombreuses années, la LLC tend généralement à progresser à une vitesse qui varie d un cas à l autre. Les localisations viscérales sont anatomiquement très fréquentes mais ont plus rarement une traduction clinique. Ce sont des localisations digestives, pleurales, cutanées, osseuses. Les complications les plus fréquentes au cours de la LLC sont les infections, les cytopénies, la transformation lymphomateuse ou la survenue de cancers Les infections Très fréquentes, elles surviennent surtout dans les formes avancées et représentent la cause la plus fréquente de mortalité. Elles sont favorisées par l hypogammaglobulinémie. Ce sont surtout des infections bactériennes, atteignant principalement la sphère ORL, l arbre respiratoire et l appareil urinaire. Les germes en cause sont ceux qui nécessitent une opsonisation (Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Hemophilus influenza, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae). Les infections virales sont aussi fréquentes, le plus souvent liées aux virus du groupe herpès Les cytopénies L apparition d une anémie peut être soit d origine centrale par infiltration médullaire, soit d origine périphérique par hémolyse auto-immune ou hypersplénisme. Une anémie hémolytique auto-immune se voit dans 10 à 25% des cas, habituellement à test de Coombs positif, de type IgG. DCEM 2 Module n 10 5

6 Les anticorps IgG responsables de l hémolyse auto-immune sont polyclonaux et produits par des cellules B résiduelles non leucémiques. Une érythroblastopénie auto-immune est plus rare. La thrombopénie est habituellement due à l infiltration médullaire. Une thrombopénie autoimmune se voit dans 2% des cas Les transformations agressives Environ 15 % des patients évoluent vers une maladie agressive, habituellement leucémie prolymphocytaire (avec coexistence de 2 populations cellulaires) ou syndrome de Richter. Le syndrome de Richter doit être évoqué devant l apparition de masses ganglionnaires tumorales qui deviennent compressives. La biopsie montre le plus souvent qu il s agit d un lymphome à grandes cellules, parfois de type immunoblastique. Les grandes cellules de ce lymphome ont les mêmes marqueurs de surface que les lymphocytes sanguins. La réponse thérapeutique au syndrome de Richter est généralement faible et de courte durée. La transformation en leucémie aiguë est rarissime Les néoplasies secondaires La survenue d un cancer chez les sujets atteints de LLC est plus fréquente que dans une population comparable de sujets témoins, avec une incidence de 6 à 15 %. Les plus fréquents sont les cancers cutanés, mais toutes les localisations ont été décrites, en particulier le cancer du poumon, du rein ou du colon, du tissu conjonctif. Il semblerait que les patients traités par le chlorambucil de façon prolongée aient une augmentation significative des cancers épithéliaux. 7. Diagnostic différentiel Il est facilité par l'étude des marqueurs de surface cellulaire qui permettent de séparer les proliférations polyclonales des proliférations monoclonales Lymphocytoses polyclonales B Elles sont observées dans les infections virales (mononucléose infectieuse, infection à cytomégalovirus), la toxoplasmose acquise, mais aussi certaines infections bactériennes comme la coqueluche, qui reste l'exemple le plus caractéristique, puisque dans cette maladie la lymphocytose peut atteindre 40 à 50x10 9 /l. et persister plusieurs semaines; elle est liée à un trouble de la circulation des lymphocytes sans atteinte médullaire Lymphocytose monoclonale B La LLC doit être distinguée des autres proliférations lymphoïdes chroniques à la fois par la cytologie et par l'étude immunophénotypique : la leucémie prolymphocytaire, la leucémie à tricholeucocytes, les lymphomes spléniques à lymphocytes villeux, les phases leucémiques des lymphomes à petites cellules, la maladie de Waldenström et les lymphomes du manteau La leucémie prolymphocytaire Elle est caractérisée par une très importante hyperleucocytose, le plus souvent >100x10 9 /l., associée à une splénomégalie. Le prolymphocyte est la cellule prédominante dans le sang et représente plus de 50% des cellules mononucléées ; elle est caractérisée par une plus grande DCEM 2 Module n 10 6

7 taille, et surtout un noyau rond avec un volumineux nucléole. Les marqueurs de membranes sont évocateurs (tableau III). Tableau III : marqueurs de surface des hémopathies lymphoïdes chroniques B LLC LF LM LPL LTricho LTricho v LSLV LZM CD IgS +/ CD / /+ - CD /+ + CD 79b /+ -/+ + + CD CD11c / FMC CD /+ CD / CD /+ - LF : Lymphome folliculaire LM : Lymphome du manteau LTricho : Leucémie à tricholeucocytes LTricho v: Leucémie à tricholeucocytes "variant" LPL : Leucémie prolymphocytaire LSLV : Lymphome splénique à lymphocytes villeux LZM : Lymphome de la zone marginale La leucémie à tricholeucocytes Dans ses rares formes hyperleucocytaires avec un fort pourcentage de tricholeucocytes circulants, elle peut être confondue avec une LLC. L'étude cytologique permet le plus souvent de faire le diagnostic. L'immunomarquage retrouve la positivité du CD11c, du CD25, et du CD103, marqueur spécifique des tricholeucocytes Le lymphome splénique à lymphocytes villeux Il associe une volumineuse splénomégalie, une hyperleucocytose modérée (10 à 30x10 9 /l.). Le lymphocyte circulant a un cytoplasme avec des petites villosités, le plus souvent localisées à un pôle de la cellule. Là encore, les marqueurs de membrane, proches de ceux du prolymphocyte B aident au diagnostic Les lymphomes à petites cellules. Dans les formes leucémiques de lymphome, la population de lymphocytes circulants est souvent pléiomorphe avec des cellules lymphoïdes à noyau souvent clivé. La maladie peut être distinguée des LLC par la biopsie ganglionnaire. La forte positivité des Ig de surface, la positivité du FMC7 et souvent du CD10, la négativité du CD5 aident au diagnostic. Une forme particulière, le lymphome du manteau constitue une affection proche de la LLC avec des cellules B qui sont CD5(+). Les cellules ont un noyau plus irrégulier que dans la LLC, le CD23 est souvent négatif, et il existe une translocation t(11;14). DCEM 2 Module n 10 7

8 La maladie de Waldenström Elle montre dans un ¼ des cas des lymphocytes circulants. Leur morphologie est lymphoplasmocytaire et l hyperleucocytose est faible. Il existe un pic monoclonal IgM sérique. Le myélogramme et la biopsie médullaire corrigent le diagnostic La leucémie lymphoïde chronique CD5(-). Dans moins de 10% des cas, la LLC n exprime pas le marqueur CD5 de surface. Ces formes correspondent habituellement à des formes frontières avec les leucémies prolymphocytaires Les lymphoproliférations T lymphome T périphérique, leucémie prolymphocytaire T, syndrome de Sézary. L'analyse cytologique et surtout immunophénotypique permettent de faire le diagnostic. 8. Traitement Aucun traitement à ce jour n ayant un impact sur l évolution des patients à un stade précoce de leur maladie, le moment de débuter un traitement est une décision importante. De plus, environ 30 % des patients ont une affection indolente dont la survie est identique à celle de la population non malade. Les facteurs à prendre en considération pour débuter le traitement sont la présence de signes liés à la maladie, des adénopathies ou une hépato-splénomégalie volumineuses ou progressives, une insuffisance médullaire, des infections fréquentes. La progression de la lymphocytose n est pas à elle seule un critère décisionnel La radiothérapie Ces indications sont très limitées. L'irradiation splénique a été utilisée chez des patients qui présentaient une volumineuse splénomégalie ou des cytopénies auto-immunes et chez lesquels la splénectomie ne pouvait pas être pratiquée. L'irradiation de volumineuses adénopathies peut être utilisée chez des patients résistants à la chimiothérapie La splénectomie Elle peut être indiquée en cas d anémie hémolytique ou de thrombopénie auto-immune cortico dépendante ou après échec des corticoïdes et lorsqu'il existe une volumineuse splénomégalie Les immunomodulateurs Les anticorps monoclonaux anti CD20 (Rituximab), anti CD52 (campath 1 H), anti-idiodypes spécifiques des cellules B Les corticoïdes Ils doivent être réservés aux patients ayant des complications auto-immunes, anémie ou thrombopénie. En cas d échec, les Ig intraveineuses, la splénectomie, la cyclosporine A peuvent être indiquées. DCEM 2 Module n 10 8

9 8.5. Les traitements anti-infectieux prophylatiques Peuvent être utiles pour prévenir des infections opportunistes chez les patients soumis à une corticothérapie prolongée ou à un traitement immunosuppresseur sévère (cyclosporine, analogues des purines). L administration prophylactique d Ig IV a un rapport cout/efficacité très défavorable et n améliore pas la qualité de vie des patients La monochimiothérapie Le chlorambucil (Chloraminophène ) reste le médicament le plus utilisé dans les LLC, de façon continu ou intermittente. La dose habituelle est 0,1 mg/kg/ jour PO. Une réponse favorable sur les signes cliniques et la leucocytose est obtenue dans 75% des cas mais sans rémission complète (RC). Cependant chez les patients de stade A, le traitement n apporte pas de bénéfice sur la survie par rapport à l abstention thérapeutique. Ainsi, les stades précoces ne doivent être traités qu en présence d un syndrome tumoral, d une hyperleucocytose à temps de doublement rapide (< 6 mois) ou de complications. Le Chloraminophène à hautes doses (15 mg/jour jusqu'à rémission complète) a été proposé dans les LLC graves. Le cyclophosphamide, prescrit à la dose de 2 à 3 mg/kg/jour PO est aussi efficace que le Chloraminophène, mais moins fréquemment utilisé en raison d une toxicité supérieure Les polychimiothérapies Elles sont proposées dans les formes avancées de la maladie ou après échec du chlorambucil. Le COP (Cyclophosphamide, Oncovin, Prednisone) donne des résultats équivalents au chlorambucil + corticoïdes. Les patients de stade C traités par COP ont une médiane de survie de 22 mois. Le CHOP (COP + doxorubicine 25 mg/m²) allonge par contre significativement la survie des stades C (médiane 62 mois) Les analogues des purines La fludarabine Est utilisée par voie IV à la dose de 25 mg/m² par jour, 5 jours par mois. Le traitement est conduit jusqu à la meilleure réponse + 2 cures supplémentaires, sans aller au delà d un an en raison de la myélotoxicité cumulative et de l effet immunosuppresseur sévère. Elle est très efficace, permettant d'obtenir une réponse dans plus de la moitié des cas antérieurement traités, et plus de 80% des cas non traités (dont 30% de RC), avec une survie médiane supérieure à 60 mois. Les résultats comparatifs entre CHOP et fludarabine dans les stades avancés B ou C non traités montrent une supériorité de la fludarabine dans les stades B, mais pas de différence significative dans les stades C. Elle est disponible par voir orale La pentostatine A été utilisée dans les formes graves et résistantes aux chimiothérapies conventionnelles. Cette drogue est efficace mais responsable d'une toxicité hématologique et d une immunosuppression. DCEM 2 Module n 10 9

10 La cladribine (2-chlorodéoxyadénosine ou 2-CdA) a récemment été utilisée dans les LLC réfractaires aux thérapeutiques habituelles y compris à la fludarabine. Elle semble efficace mais entraînant une importante myélotoxicité et un déficit immunitaire sévère exposant aux infections opportunistes. 9. La greffe de cellules souches hématopoietiques Ses indications sont rares L'autogreffe Après mobilisation de cellules souches périphériques CD34(+) par facteur de croissance et purge ex vivo par des anticorps monoclonaux est réservée à une population de moins de 60 ans et a été réalisée chez un petit nombre de patients. Elle permet d'obtenir entre 50% et 80% de rémission complète mais les rechutes sont constantes. Elle a été proposée à des patients jeunes (< 60 ans) et chimiorésistants La greffe de moelle allogénique A été proposée chez les sujets jeunes (< 45 ans) ayant un donneur HLA identique dans la fratrie et une maladie avancée. La mortalité est importante (50 %) mais permet d obtenir 70% de RC, avec une médiane de durée de RC de 27 mois et une survie globale de 46% à 3 ans. L utilisation de conditionnements non myélo-ablatifs («minigreffe») permet de diminuer la mortalité de la greffe allogénique et de reculer l âge de la greffe. Les résultats n en sont pas encore évalués. DCEM 2 Module n 10 10