Mot clé: Plan statistique, phase II, Essais cliniques. Key words : Statistical design reporting, phase II, clinical trials, leading cancer journals

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1 Résumé Les essais de phase II en oncologie sont à un carrefour important du procédé de développement d une drogue. Un des plans statistique les plus utilisés pour des essais de phase II (Gehan 1961) a été conçu pour rejeter des molécules si on n'observait aucune réponse dans une première cohorte de patients. Vingt ans après, des plans plus efficaces ont été développées (Fleming 1982, Simon 1989, Ensign 1995). Mariani a passé en revue la qualité de 308 articles sur des phases II publiés en 1997 ( Medline). Nous avions conduit une enquête préliminaire sur 83 essais (plus tard mises à jour à 156) publiées dans 5 journaux en 1995 (Kramar 1996). La présente étude compare l'évolution du report des plans d analyses statistiques publiés dans les mêmes journaux, plus un. Au total de 393 essais de phase II publiés en 1995 et 2000, ont été sélectionnés parmi les journaux suivants: AJCO (32 et 25), AO (29 et 56), BJC (17 et 21), CAN (33 et 41), EJC (24 et 12) et JCO (50 et 53). En 1995 et 2000, 157 (85%) et 113 articles (de 54%), respectivement, n'ont cité aucun des paramètres du plan statistique employé (α, β, p0, p1, ni la taille de l'échantillon). Le nombre de réponses objectives a été mentionné dans 337 articles (86%), avec un pourcentage médian de réponses objectives de 37% (CI 95% : 34%-40%). Bien qu'il y ait une augmentation de la mention d'une certaine méthodologie statistique, sur une période de cinq ans, le report dans les articles de phase II du plan correctement référencés est encore trop insatisfaisante. Mot clé: Plan statistique, phase II, Essais cliniques Abstract Phase II trials in oncology are situated at an important crossroads of the drug development process. One of the most popular statistical designs for phase II trials (Gehan 1961) was designed to reject molecules if no responses were observed in a first cohort of patients. Twenty years later, more efficient designs were developed (Fleming 1982, Simon 1989, Ensign 1995). Mariani (2000) reviewed the quality of 308 published phase II cancer trials in 1997 using a MEDLINE search. We conducted a preliminary survey of 83 trials (later updated to 156) published in 5 journals in 1995 (Kramar 1996). The present study compares the evolution of statistical designs published in the same journals, plus one. A total of 393 published phase II trials were selected from the following journals (in 1995 and 2000): AJCO (32 and 25), AO (29 and 56), BJC (17 and 21), CAN (33 and 41), EJC (24 and 12) and JCO (50 and 53). In 1995 and 2000, 157 (85%) and 113 (54%) articles, respectively, did not cite any of the parameters of the statistical method used. (α,, p0, p1, nor the sample size). The number of objective responses was mentioned in 337 (86%) trials, with a median percentage of objective responses of 37% (95% CI: 34%-40%). Although there is an increase in the mention of at least some statistical methodology in phase II cancer trials over a 5-year period in selected journals, the use of referenced methods is still inadequate. Key words : Statistical design reporting, phase II, clinical trials, leading cancer journals 1

2 Evolution sur 5 ans du report du plan statistique dans les articles des essais de phase II. Simon THEZENAS, Jacqueline DUFFOUR, Stéphane CULINE et Andrew. KRAMAR CRLC Val d Aurelle Paul Lamarque Unité de Biostatistiques Centre de Recherche en cancérologie 208, rue des Apothicaires Montpellier cedex 05, FRANCE Tel : Fax : sthezenas@valdorel.fnclcc.fr INTRODUCTION Un des plans statistiques les plus connu pour la planification des essais de phase II a été proposé, par Gehan (1962) il y a 40 ans pour rejeter des molécules si aucune réponse n était observé dans une première cohorte des patients. Vingt ans après, des plans statistiques plus efficaces ont été développés : Fleming (1982), Simon (1989), Ensign (1995). Chacune de ces méthodologies récentes permet l'établissement de plans qui assurent la dimension éthique en réduisant au minimum le nombre de sujets exposés à une drogue insuffisamment active. Dans une étude récente, Mariani (2000) a montré que seulement 20% des essais publiés ont correctement décrit les plans statistiques qui avaient été utilisées. Notre étude compare l'évolution du report des plans statistiques le plus généralement utilisées entre 1995 et 2000 par un examen de la littérature des essais de phase II publiés dans 6 principaux journaux. CRITERES DE SELECTION Une recherche bibliographique électronique dans Medline, nous a permis d'identifier les articles nécessaires pour cette revue de littérature. Nous avons limité notre recherche aux essais cliniques de phases II publiés en 1995 et en 2000, dans les journaux suivants : American Journal of Clinical Oncology (AJCO), Annals of Oncology (AO), British Journal of Cancer (BJC), Cancer (CAN), European Journal of Cancer (EJC) and Journal of Clinical Oncology (JCO). Nous n'avons pas tenu compte des études pilotes, des essais de phase II où la qualité de la vie (2 cas) ou le taux de PSA (3 cas) étaient considéré comme critère principal d évaluation. Cependant, nous avons gardé les essais de phase I/II ou II/III pour lesquels la réponse tumorale était le critère principal d évaluation. RESULTATS Descriptif Au total 393 publications des essais de phase II répondaient aux critères de sélection parmi les 6 journaux suivants (1995 et 2000) : AJCO (32 et 25), AO (29 et 56), BJC (17 et 21), CAN (33 et 41), EJC (24 et 12) et JCO (50 et 53). Les auteurs étaient essentiellement d'origine américaine (36%) ou européenne (de 49%). La proportion d'articles publiés dans ces pays a peu changés entre 1995 et 2000 : Amérique (39% et 32%), Europe (50% et 49%) et Autres (11% et 19%). De même le taux de représentation pour des essais de phase II dans les différents journaux que nous avons étudiés est demeuré le même entre 1995 et Le JCO a publié la plupart des essais de phase II, parmi les journaux choisis, avec 27% et 25% en 1995 et 2000 respectivement. Les localisations cancéreux les plus fréquemment cités en 1995 et 2000 étaient : poumon (20%), gastro-intestinal (18%), gynécologique (20%) et génito-urinaire (11%). Le type d'étude, principalement monocentrique, a peu évolué entre 1995 et 2000, avec respectivement 52% et 57%. 2

3 Mention du plan statistique En 1995 et 2000, 157 (85%) et 113 articles (54%), respectivement, n'ont cité aucun des paramètres de la méthode statistique employée. (α,, p0, p1, Taille échantillon). Mais le pourcentage des articles qui ont mentionné un plan statistique a augmenté de manière significative de 15% à 46% entre 1995 et 2000 respectivement (p<0.001). Néanmoins, les formulations exactes du plan utilisé ont été rarement mentionnées dans les articles examinés : Simon (7.1%), Fleming (3.3%), Gehan (3.8%) et autre sans référence (17%). Le nombre médian de patients évaluables est statistiquement significatif, selon la présence ou non du plan statistique mentionné, de 36 (étendue: 8 à 255) et 42 (étendue: 6 à 216) respectivement (p=0.039). La fréquence des essais avec un plan statistique spécifié était statistiquement semblable dans les articles publiés par des équipes américaines et européennes (37% vs 28% ; p=0.176). Excepté dans un cas, tous les journaux ont considérablement augmenté leur pourcentage du report du plan d analyses statistique dans leurs publications, entre 1995 et On a observé des résultats significatifs, positivement liés à la présence d un plan statistique dans les articles de phase II : le type d'étude (p=0.015), le nombre de patients évaluables (p=0.031), le journal (p=0.05), le facteur d'impact élevé (p=0.002) et l'année de publication (p=0.0001). L origine des articles n'était pas statistiquement significatif (p=0.176). Nombre de patients Le nombre médian de patients inclus a augmenté de manière significative (38 vs 44 ; p=0.004) en 1995 et 2000 respectivement. Le nombre de sujets prévus a été mentionné dans 10% et 37% des articles en 1995 et 2000 respectivement. Le nombre de patients réellement inclus fut retrouvé dans 388 essais (99%). Le nombre de patients évaluables pour la réponse a été enregistré dans 374 essais (96%), avec une valeur médiane de 38 patients (étendue : 6 à 255). Soixante quatre articles (16%) ont inclus plus de 60 patients évaluables. Dans 24 des 393 (6%) essais le nombre de patients évaluables était supérieur à 100. Plus le nombre de patients évaluables etait élevé et meilleur était le pourcentage du report du plan statistique utilisé (p=0.031). Nombre of Réponses Le nombre de réponses objectives a été cité dans 337 essais (86%), avec un pourcentage médian de 37% (IC 95% : 34%-40%). Ce pourcentage n'a pas changé de manière significative entre 1995 et 2000 avec 38% (CI 95% : 34%-42%) et 37% (CI 95% : 33%-41%) respectivement. D'autre part, 32 essais (8.1%) avec une moyenne de 21 patients (étendue : 6 à 69) ont déclaré un taux de réponses d'objectives de 0%. Nous avons observé, en 2000, un taux inférieur de réponses objectives dans les essais qui ont clairement indiqué le plan statistique employé (30% vs 43% ; p=0.0001), contrairement à 1995 (36% vs 38% ; p=0.697). En outre, 4 essais ont déclaré un taux de réponses d'objectives de 100%, mais sans indiquer clairement le plan statistique utilisé. Relation entre report du plan statistique et paramètres En utilisant un modèle de régression logistique pas à pas, nous pouvons identifier les variables les plus significatives liées au report du plan statistique dans les articles publiés: des essais multicentriques (odds ratio=2.0 ; p=0.011), des articles publiés en 2000 (odds ratio = 6.7, p=0.0001), et des journaux avec le facteur d'impact élevé (odds ratio=2.1 ; p=0.007). DISCUSSION L'importance d'employer un plan statistique dès l écriture du protocole d'une phase II est indiscutable. Les promoteurs sont de moins en moins impliqués dans des études mal conçues, et les parties statistiques sont examinées avec plus de minutie. La littérature statistique, pour le plan en plusieurs étapes dans les essais de phase II, a considérablement augmenté ces dernières années; mais l utilisation de ces nouvelles technologies dans des études réelles est encore insatisfaisante. Il est néanmoins très important d'introduire rapidement ces méthodes dans la pratique, puisqu'elles 3

4 sont basées sur des principes éthiques qui réduisent au minimum le nombre de patients exposés à un traitement inférieur. Il n'est plus possible de continuer à donner à des patients des traitements qui clairement ne fonctionnent pas, particulièrement dans le cancer. L'application d un plan statistique adéquat aux résultats d'essais garantit des essais de haute qualité et de validité suffisante. Tous les journaux choisis ont eu une élévation significative de la présence du plan d analyses statistiques dans les articles publiés, excepté un. En même temps, cette amélioration ne devrait pas cacher certaines observations. En accord avec Lee (1986) et Mariani (2000), dans la majorité des cas, le plan statistique utilisé n est pratiquement jamais correctement nommé et est trop souvent mal clarifié : On ne peut pas retrouver les informations nécessaires à sa construction : α, β, p0, p1 ou le nombre de sujets nécessaires. En fait dans beaucoup trop d'articles, si elle est présente, la section "méthodologie statistique" est seulement un sommaire simplifié des différents tests uni variés (chi2, Fisher, Student) utilisés pour l'analyse. Il serait approprié que les critiques de journaux réclament plus de détails sur la conception du plan statistique utilisé pour chaque article soumis à publication. Beaucoup d'erreurs pourraient facilement être évitées si la partie biostatistique de l'article était écrite conformément aux directives éditées dans les recommandations ICH9 (1998) et/ou vérifiées par un biostatisticien. Le nombre de patients inclus et le nombre de patients évaluables ont été systématiquement enregistrés. Ceci s'applique également au nombre d'étapes. Cependant, il aurait été également intéressant de pouvoir connaître le nombre de sujets initialement prévus, au moment de la conception du protocole. Contrairement à une idée préconçue, certains essais de phase II, 7% dans notre étude, peuvent être effectués sur un grand nombre de patients. Plusieurs facteurs semblent se corréler avec la présence d'une méthode statistique dans les articles et nos résultats sont concordants avec ceux de Mariani(2000) sur ce point. Le pays d'origine, les journaux avec le facteur d'impact élevé, le type d'étude, la taille de l'échantillon et l'année de la publication sont des facteurs influents sur la qualité de la composition statistique des articles. Tenant compte du temps pour la collecte d informations, l'analyse, l'écriture, l'acception et la publication, les essais de phase II qui ont été publiés en 2000 ont évidemment commencé des années auparavant. Ceci explique pourquoi certaines des méthodologies, plus récentes, qui incorporent la toxicité et la progression précoce ne sont pas encore représentées dans cette revue de littérature. Elles étaient le plus certainement inconnues ou alors trop récentes quand ces essais ont débutés ( Bryant J, Day R 1995). En conclusion, la présente étude montre que la qualité de la partie statistique des articles publiés, impliquant des essais de phase II, s'est considérablement améliorée depuis Cependant, la moitié des articles est encore publiée malgré le fait qu elle ne fasse pas, ou à peine, état de la méthodologie statistique utilisée. En outre, dans ceux qui la mentionnent, un certain accent doit toujours être mis pour s'assurer que cela soit fait correctement, avec tous les paramètres qui permettraient de correctement l identifier ou la reproduire. Remerciements Nous voudrions remercier N. Syz et S. Gourgou-Bourgade de leur aide pour le recueil des données BIBLIOGRAPHIE [1] Gehan EA (1961) The determination of the number of patients required in a preliminary and a follow-up trial of a new chemotherapeutic agent. J Chronic Dis 1961; 13, [2] Fleming TR (1982) One-sample multiple testing procedures for phase II clinical trials. Biometrics 1982, 38, [3] Simon R (1989) Optimal two-stage designs for phase II clinical trials. Control Clin Trials 1989; 10, 1-10 [4] Ensign LG, Gehan EA, Kamen DS, et al. (1995) An optimal three-stage design for phase II clinical trials. Stat Med 1994, 15,

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