Prédisposition génétique aux cancers

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1 Prédisposition génétique aux cancers Plan de cours I-Introduction I-1 Fréquence des mutations I-2 Objectifs médicaux de l oncogénétique I-3 Rappels sur la prolifération cellulaire tumorale; la théorie de Knudson II- Cancer médullaire de la thyroïde III- Cancers du colon III-1 Introduction III-2 Cancers du colon non polyposiques (HNPCC) III-3 Polypose adénomateuse familiale IV- Cancers du sein et de l ovaire IV-1 Introduction IV-2 BRCA1 IV-3 BRCA2 IV-4 Corrélations génotype / phénotype IV-5 Dépistage

2 I- Introduction I-1 Fréquence des mutations Proportion des cancers héréditaires et sporadiques Fréquence des mutations : problème de santé publique Héréditaire 10% Génétique constitutionnelle à 6500 Nouveaux cas / an CS ou CC - Environ personnes prédisposées CS ou CC - Mode de transmission souvent autosomique dominant - Pénétrance incomplète Sporadique 90% Génétique somatique

3 I-Introduction I-2 Objectifs médicaux de l oncogénétique Connaissance d un risque héréditaire majeur dépistage et prévention Les principaux cancers héréditaires Plus de 30 syndromes identifiés 3 exemples importants illustrant l apport à la prise en charge médicale : Cancers médullaires de la thyroïde Cancers du colon Cancers du sein et de l ovaire

4 I-Introduction I-3 Rappels sur la prolifération cellulaire tumorale Régulation de la prolifération cellulaire normale Équilibre Prolifération cellulaire Apoptose

5 I-Introduction I-3 Rappels sur la prolifération cellulaire tumorale Cancer : perte du contrôle de la prolifération cellulaire Prolifération cellulaire excessive (I) Apoptose Deséquilibre Prolifération cellulaire Anomalies apoptose (II)

6 I-Introduction I-3 Rappels sur la prolifération cellulaire tumorale Gènespromoteurs: RET Gènes suppresseurs : Rb, PTEN, p53, ATM Prolifération (cycle) différenciation apoptose Gènes du maintien de l intégrité du génome : BRCA1, BRCA2, HMLH1, MHSH2, HMSH6 Réparation de l ADN

7 I- Introduction I-3 La théorie de Knudson La théorie de Knudson Cancer sporadique Prédisposition héréditaire Tumeur (précoce, multifocale) Tumeur Cellules tumorales Cellules normales

8 II- Cancer médullaire de la thyroïde Cancer Médullaire de la Thyroïde (CMT) Développé à partir des cellules C de la thyroïde Pronostic réservé 25% de cas familiaux Autosomique dominant, pénétrance complète (100% avant 40 ans) 1 er cancer traité préventivement avant les connaissances génétiques : test biochimique - faux positifs - mal supporté - répété tous les ans - anxiogène

9 II- Cancer médullaire de la thyroïde Gène ret (exons) Mutations identifiées La détection de mutation du gène de susceptibilité (ret) permet d identifier avec fiabilité les sujets prédisposés Si test + : Indication de thyroïdectomie préventive réduit de 100% à 0% le risque de CMT geste acceptable en terme de qualité de vie Si test - : Rassurer (risque très faible dans la population générale), pas de surveillance spécifique

10 III- Cancers du colon III-1 Introduction Prédisposition génétique au cancer colique FAP < 1% HNPCC 10-15% transmission autosomique dominante Agrégation familiale 10% Sporadiques %

11 III-Cancers du colon III-2 Cancers du colon non polyposiques (HNPCC) Cancers du colon non polyposiques ou HNPCC (Human Non Polyposic Colon Carcinoma) 6 gènes impliqués : hmsh2, hmsh6, hmlh1, PMS1, PMS2, hmlh à 3000 Nvx cas/an en France 50 à personnes prédisposées Mode de transmission autosomique dominant (risque de transmission de 50%, indépendant du sexe) Pénétrance incomplète, mais forte (70% à 80%)

12 III-Cancers du colon III-2 Cancers du colon non polyposiques (HNPCC) HNPCC : Aspects cliniques Caractéristiques cliniques: - Localisation droite plus fréquente - Précocité (< 50), multifocalité Syndrome de Lynch Cancer colorectal familial associé à cancers : endomètre, intestin grêle, voies urinaires, voies biliaires sein, ovaire, estomac, pancréas,peau

13 III-Cancers du colon III-2 Cancers du colon non polyposiques (HNPCC) Indications de l analyse génétique 1- Critères familiaux: au moins 2 sujets liés au 1er degré sur 2 générations successives atteints d un cancer du spectre étroit HNPCC 1 survenant avant l âge de 50 ans 2- Critères personnels: 2 cancers du spectre étroit HNPCC dont 1 < 50 ans

14 III-Cancers du colon III-2 Cancers du colon non polyposiques (HNPCC) «Cas index» Mutation Identifiée (70%) Mutation Non identifiée (30%) Test prédictif apparentés + Non informatif Coloscopie chez tous les apparentés Rassurer Pas de surveillance Coloscopie (1x 2 ans) +/- frottis de l endomètre échographie

15 III-Cancers du colon III-2 Cancers du colon non polyposiques (HNPCC) Les tests génétiques permettent Chez les sujets porteurs d orienter le dépistage par coloscopie De soustraire les individus apparentés non-porteurs au dépistage Une réduction globale du coût de la stratégie de dépistage (Gastroenterology, 1998, 114: ) Une réduction de l incidence des cancers (Gastroenterology, 1995, 108: )

16 III-Cancers du colon III-3 Polypose adénomateuse familiale Polypose adénomateuse familiale (1 %) Aspects cliniques Polypes adénomateux colo-rectaux plusieurs centaines apparaissant entre 20 et 30 ans Manifestations extracoliques : (Syndrome de GARDNER) rétinite pigmentaire tumeurs desmoïdes (10%) adénomes/carcinomes gastriques et duodénaux (5%) tumeur cerveau (Turcot), cancers thyroïdiens papillaires multifocaux < 35 ans

17 III-Cancers du colon III-3 Polypose adénomateuse familiale Aspects génétiques Transmission autosomique dominante Pénétrance proche de 90% Mutations germinales du gène suppresseur de tumeur APC Mutations retrouvées dans 80% des cas Transmission récessive (gène MYH)

18 III-Cancers du colon III-3 Polypose adénomateuse familiale Relations génotype/phénotype Formes atténuées (AFAP) : - Épissage alternatif des exons 1 à 4 ou 9 - mutations proches du codon d initiation polypose colique isolée d apparition tardive (vers 30 ans) polypes rectaux exceptionnels parfois polypose fundique glandulokystique bénigne Mutations entre les codons 1250 et 1464 Formes profuses avec trés forte densité de polypes Apparition précoce des polypes (avant 10 ans) Développement de polypes duodénaux Évolution défavorable Mutations au delà du codon 1444 tumeurs desmoïdes précoces

19 IV-Cancers du sein et de l ovaire IV-1 introduction Épidémiologie des cancers du sein et de l ovaire héréditaires 5-10 % sporadiques familiaux à 1500 cas / an en France femmes prédisposées

20 IV-Cancers du sein et de l ovaire IV-1 introduction Formes génétiques de cancer du sein Mode de transmission autosomique dominant 2 gènes majeurs BRCA1 ET 2 (Ch. 17 ET 13) Pénétrance incomplète 2000 à 3000 cas/an, femmes prédisposées, 1000 décès

21 IV-Cancers du sein et de l ovaire IV-1 introduction Risque de cancer du sein lié à BRCA1 Risque cumulé de CS (%) prédisposées C. Ovarien non prédisposées Age (ans)

22 IV-Cancers du sein et de l ovaire IV-1 introduction Dépistage Risque cumulé de CS (%) prédisposées Age (ans) non prédisposées Seuil de dépistage

23 IV-Cancers du sein et de l ovaire IV-1 introduction Indication de la consultation d oncogénétique Démarche toujours volontaire 3 cas de cancer du sein lié au 1 er ou 2 nd degré 1 cas de cancer du sein et 1 cas de cancer de l ovaire 2 cas de cancer du sein avec notion d âge très précoce (< 35 ans) multifocalité atteignant 1 homme histologie médullaire femmes avec ATCD désireuses d information

24 IV-Cancers du sein et de l ovaire IV-1 introduction Contribution des gènes BRCA1 et BRCA2 Cancer du sein seul (4 cas familiaux ou plus) Autres gènes P53, ATM, PTEN...? BRCA1 : 45% BRCA2 : 30% Cancer du sein et de l ovaire Autres gènes? BRCA2 : 20% BRCA1 : 70%

25 IV-Cancers du sein et de l ovaire IV-1 introduction Rôle des protéines BRCA1 et BRCA2 BRCA1 et BRCA2 : protéines localisées dans le noyau Contrôle des recombinaisons mitotiques et méiotiques; Rôle dans la réparation de l ADN double brin Interagissent avec BARD1, Rad51 et Rad BRCT( ) BRCA1 RING Ankyrin repeat Mutations BRCA1 BARD1 BRCA1 associated RING-domain protein Interactions protéine/protéine BRCT Très conservé et retrouvé dans les protéines de la réparation de l ADN et du cycle cellulaire

26 IV-Cancers du sein et de l ovaire IV-2 BRCA1 BRCA1 : Aspects Cliniques % des formes génétiques -Risque de cancer du sein : 70% -Risque de cancer de l'ovaire : 30-40% -Sur-incidence de cancer du colon et de la prostate (RRX3-5) -Fréquence dans les populations Islandaise et Ashkenaze - Forme médullaire du cancer du sein 10 x plus fréquent

27 IV-Cancers du sein et de l ovaire IV-2 BRCA1 BRCA1 : Biologie - BRCA1 protéine («Ring finger»), réparation des lésions de l ADN. - Localisation sur le Chromosome 17q - «grand» gène (22 exons) - ADN génomique 100 kb, 5592 paires de bases codant - Plusieurs centaines de mutations décrites: mutation de zones non codantes, épissage, promoteur - Technicité de l analyse - «cluster ovaire» - Effet fondateur (185delAG, 5382insC)

28 IV-Cancers du sein et de l ovaire IV-3 BRCA2 BRCA2 : Aspects cliniques -30 % des formes génétiques -Risque de cancer du sein (60%) et de l ovaire (10-20%) -Cancer du sein chez l homme - Risque de cancer pancréas et mélanome

29 IV-Cancers du sein et de l ovaire IV-3 BRCA2 BRCA2 : Biologie - BRCA2 Facteur de transcription («ring finger»), réparation de l ADN - Chromosome 13 p - «grand» gène, 26 exons kb génomique, pb codant - Très nombreuses mutations décrites - «cluster ovaire» - effet fondateur (6174delT)

30 IV-Cancers du sein et de l ovaire IV-4 Corrélation génotype / phénotype Corrélations Génotype / phénotype Cancers du sein chez l homme forte prévalence des mutations BRCA2 Cancers de l ovaire BRCA1 mutation de la partie N-t de la protéine BRCA2 «ovarian cluster region» mutations = fréquence élevée de cancers de l ovaire cdna pb Domaine fonctionnel spécifique de BRCA2 Interaction avec Rad51 Souris KO mortalité embryonnaire élevée

31 IV-Cancers du sein et de l ovaire IV-4 Corrélation génotype / phénotype Corrélations Moléculaires Les mutations de BRCA s accompagnent d une plus grande fréquence de mutations de p53 d une instabilité génomique plus grande mutations BRCA1 et LOH en 5q, 4q, 4p mutations BRCA2 et LOH en 13q (80%), 6q (60%) amplification de 8q (100%), 20q (100%), 17q (80%) Phénotype «mutateur» Anatomie pathologique Mutations BRCA1 et histologie médullaire (19%) indication de test génétique canalaire

32 IV-Cancers du sein et de l ovaire IV-5 Dépistage Recommandations de dépistage Cancer du sein - Examen clinique 2 fois /an - Imagerie : mammographie : dès ans, 1 fois / an, 2 incidences complétée au besoin par échographie ou IRM Cancer de l ovaire - Examen clinique 2 fois /an - CA Échographie ; Doppler endovaginal 1 fois / an

33 IV-Cancers du sein et de l ovaire IV-5 Dépistage Circonstances pouvant faire évoquer la mastectomie prophylactique - Histoire personnelle : problème du sein controlatéral lors d'un cancer du sein «génétique» (risque 50-60%) - le risque moléculaire (identification d'une mutation) - la demande, liée à la perception du risque - difficulté individuelle à percevoir le risque statistique - facteurs psychologiques perte de la mère dans l'enfance approche de l âge du diagnostic chez la mère ou la soeur...

34 IV-Cancers du sein et de l ovaire IV-5 Dépistage Chirurgie prophylactique des ovaires : options de recommandations - Test moléculaire positif (si abstention = accepter un risque connu de 20 à 40%) - Age > 35 ans, pas de désir d enfant, hystérectomie - Argument clinique ou génétique pour risque ovarien

35 IV-Cancers du sein et de l ovaire IV-5 Dépistage Prédisposition familiale : tests génétiques Mutation identifiée Mutation non identifiée Test prédictif apparentés Pas de test prédictif dépistage apparentés + Rassurer Pas de surveillance Spécifique Dépistage Prévention