Ménopause et andropause (55) Bernard Blanc, Marc Heim, Dominique Rossi Novembre 2005

Transcription

1 1. Ménopause Ménopause et andropause (55) Bernard Blanc, Marc Heim, Dominique Rossi Novembre Introduction Bernard Blanc Il faut considérer la ménopause comme une étape physiologique de la vie de la femme. Elle touche toutes les femmes à partir de la sixième décennie. Elle peut devenir une entité pathologique car la carence oestrogénique qui l'accompagne peut entraîner des troubles graves (athéosclérose, ostéoporose). Les troubles peuvent être prévenus et traités par une hormonothérapie substitutive (THS). Ce traitement est actuellement très discuté car il augmente le risque d'accidents cardio-vasculaires, thrombo-emboliques et de cancers du sein mais diminue le risque de cancers du colon et prévient l'ostéoporose. Ces notions ont actuellement une résonance toute particulière puisque la femme vit un tiers de son existence après la ménopause. En France, l'espérance de vie est de 74 ans pour les hommes et de 85 ans pour les femmes. L'ostéoporose représente environ 2% des motifs de consultation de rhumatologie. La fréquence des tassements vertébraux ostéoporotiques est difficile à apprécier : entre et par an ; celle des fractures du col du fémur est de par an dont 25% entraîneront un décès dans les trois mois. Le coût de l'ostéoporose est, de ce fait, très lourd. Sa prévention et son traitement sont donc particulièrement justifiés. On estime que l'incidence économique des conséquences directes ou indirectes de la ménopause (fractures, ostéoporose, maladies cardio-vasculaires) est estimée à 16 milliards de francs (2,4615 milliards d'euros par an). En France, on estime qu'environ dix millions de femmes sont concernées par la ménopause ( femmes atteignent la cinquantaine chaque année). Si l'idée de traiter et de prévenir les effets pathologiques de la ménopause semble devoir s'imposer, le chemin à parcourir reste long, car 16% ( ) des femmes ménopausées reçoivent un traitement hormonal substitutif, soit 1 femme sur 3 entre 50 et 65 ans et 3% des femmes de plus de 65 ans (données du GERS). Ce chiffre est en fait biaisé car il considère l'ensemble des femmes ménopausées. Si l'on tient compte de la tranche d'âge de 50 à 55 ans, il est en fait beaucoup plus élevé d'environ de 40%, mais ce traitement est rapidement interrompu (50% avant 18 mois). La ménoapuse se traduit par la disparition définitive du cycle menstruel. Sa date ne peut donc être calculée que rétrospectivement. La périménopause correspond à la période d'instabilité menstruelle. La ménopause confirmée ou post-ménopause correspond à la période qui s'installe après l'arrêt définitif des règles. L'âge de la ménopause est de 51,3 ans avec une différence de 1,8 année entre non fumeuses et fumeuses : 52 ans pour les non fumeuses et 50,8 pour les fumeuses. Les données ont été établies à partir d'une enquête effectuée à la "Massachusetts Women's Health Study" auprès de 8050 femmes dont 30% ont pu être suivies prospectivement pendant 5 ans. 1

2 1.2. Périménopause La périménopause correspond à la période de perturbation hormonale liée à un dysfonctionnement de l'axe hypothalamo-hypophysaire. L'activité ovarienne n'est pas interrompue mais devient très irrégulière, ce qui se traduit par des irrégularités du cycle avec retour spontané des menstruations après des périodes plus ou moins prolongées d'aménorrhée Sur le plan hormonal L'élément le plus caractéristique est l'existence d'une "instabilité hormonale", rendant compte de l'intérêt limité de l'étude ponctuelle des dosages hormonaux pendant cette période. On observe une diminution progressive de sécrétion des stéroïdes touchant la progestérone, puis le 17 bêta-oestradiol (E2) liée à l'altération de la maturation folliculaire. L'insuffisance lutéale qui en résulte est responsable d'un raccourcissement du plateau post-lutéal, donc de cycles courts, et de l'aggravation d'un syndrome prémenstruel. L'absence de sécrétion régulière et progressivement croissante de 17 bêta-oestradiol et l'existence de pics anarchiques et imprévisibles de sécrétion de 17 bêta-oestradiol expliquent la rareté des pics pré-ovulatoires de LH et l'existence de cycles dysovulatoires, puis anovulatoires. La diminution de la sensibilité ovarienne aux stimulines hypophysaires et l'augmentation du taux de LH-RH sont, par ailleurs, responsables d'une augmentation progressive du taux des gonadostimulines, tout particulièrement de FSH, et ceci malgré la présence d'un taux normal de 17 bêta-oestradiol. Cette augmentation isolée de FSH semble responsable d'une maturation accélérée des follicules. L'élévation de LH sera plus tardive et moins importante. La diminution de la sécrétion de l'inhibine est, par ailleurs, responsable d'une augmentation du taux de LH- RH sur laquelle l'inhibine exerçait, avec les oestrogènes, une action frénatrice. Conséquences : Cette instabilité hormonale entraîne : des alternances d'hypo et d'hyperoestrogénie à l'origine de périodes d'aménorrhée transitoire s'accompagnant de bouffées de châleur, une augmentation de la perméabilité vasculaire avec parfois constitution d'oedèmes (mastodynie), la présence pendant tout le cycle d'une glaire cervicale de type pré-ovulatoire une augmentation de l'activité mitotique au niveau des tissus mammaires et endométriaux, pouvant être responsable dans certains cas de lésions dystrophiques ou hyperplasiques Sur le plan clinique La périménopause évolue en deux périodes La 1ère phase Elle est marquée par l'augmentation de la fréquence des cycles dysovulatoires et anovulatoires contrastant avec une sécrétion normale d'oestradiol à l'origine : des troubles du cycle menstruel : raccourcissement de la durée des cycles, puis cycles longs et spanio-ménorrhée de survenue de métrorragies ou de ménorragies par hyperplasie ou desquamation anarchique de l'endomètre 2

3 de l'installation ou l'aggravation d'un syndrome pré-menstruel : prise de poids, gonflement abdominal et pelvien, mastodynie, troubles du caractère (nervosité, anxiété, irritabilité) des bouffées de chaleur d'apparition brutale, de survenue irrégulière. Les explorations hormonales sont inutiles. Elles confirmeraient l'instabilité hormonale et la carence en progestérone. La survenue de troubles hémorragiques du cycle menstruel peut, par contre, imposer une exploration endocavitaire utérine par hystéroscopie ou hystérographie. Une mastodynie persistante associée à des noyaux mastosiques peut, par ailleurs, représenter une indication de sénographie La 2ème phase Elle se caractérise par l'apparition de périodes d'hypoestrogénie puis de carence oestrogénique de plus en plus longues entraînant une spanioménorrhée et des bouffées de chaleur Traitement Le seul traitement logique est l'administration de progestérone ou de progestatifs de synthèse de manière à suppléer la carence hormonale. Le traitement doit en effet permettre la transformation de l'endomètre prolifératif en endomètre sécrétoire et améliorer les conséquences cliniques du déséquilibre hormonal. La progestérone ou les progestatifs seront administrés en traitement discontinu du 16 ème au 25 ème jour du cycle. Le traitement peut être poursuivi jusqu'à la période de ménopause confirmée. On peut utiliser : La progestérone naturelle Administrée per os sous forme micronisée : Utrogestan dont la demi-vie plasmatique courte oblige à des prises répétées. L'Utrogestan a un effet hypnotique, souvent gênant à cette période active de la vie, est lutéomimétique et n'a aucune incidence métabolique. Il n'a pas d'effet contraceptif. Les doses sont de 100 mg le matin, 200 mg le soir Les dérivés de la progestérone Rétroprogestérone Duphaston 10, à activité lutéomimétique faible, activité androgénique nulle et sans incidence métabolique. La dose est de 10 à 30 mg par jour Les dérivés de la 17-hydroxyprogestérone : dérivés prégnane médrogestone : Colprone acétate de chlomadinone, Lutéran, lutéomimétique puissant, possèdant peu d'effets métaboliques Les dérivés de la 19 norprogestérone : norprégnanes nomégestrol acétate : Lutényl promégestone : Surgestone Il s'agit de progestatifs à action anti-oestrogénique et sans action androgénique. 3

4 Les dérivés des 19 norstéroïdes Ils ont actuellement perdu de leur intérêt du fait de leur action androgénique (Nortulen Orgamétril, Lutométrodiol). Ils peuvent cependant être utilisés en cas d'échec des produits antérieurement cités et tout particulièrement des norprégnanes Les traitements adjuvants non hormonaux Ils peuvent être prescrits en association avec les progestatifs : anti-oedémateux : Extranase désinfiltrants : Ampécyclal veinotropes : Daflon 500 Un traitement oestro-progestatif peut être prescrit en cas d'anomalie du cycle menstruel ne réagissant plus au traitement par progestatif. Il rejoint le traitement de la ménopause confirmée. Le traitement oestrogénique n'est théoriquement pas indiqué. Cependant il peut être proposé en cas de troubles cliniques évoquant une hypoestrogénie : sécheresse vaginale, troubles urinaires, bouffées de chaleur. Le traitement doit être prescrit "à la carte" à la dose de 1mg d'oestradiol pendant la période d'hypoestrogénie. Il est habituel de débuter les estrogènes en fin de séquence progestative, c'est le schéma freinage substitution. Cas particulier : désir de contraception En cas de désir de contraception, il est possible de proposer l'administration séquentielle de progestatifs dérivés des 19 norprogestérones ou 19 norstéroïdes, du 6 ème au 25 ème jour du cycle, par exemple : 1 comprimé de Lutényl du 6-7 ème au 25 ème jour du cycle Ménopause confirmée La date d'installation de la ménopause confirmée ne peut être que rétrospective puisqu'elle correspond à une aménorrhée définitive évoluant depuis 12 mois, ne réagissant pas à un test aux progestatifs Sur le plan hormonal Période "d'instabilité" hormonale a disparu et les modifications endocriniennes sont plus marquées. Elles se traduisent par : -une élévation des gonadostimulines par perte de la réceptivité ovarienne et réduction importante du capital folliculaire. Cette élévation intéresse surtout FSH (x10) et à un degré moindre LH (x3). Les taux de FSH restent stables dans leur élévation alors que le taux LH peut subir des variations chez le même sujet : une augmentation du taux de LH-RH, secondaire à l'effondrement du taux de l'oestradiol plasmatique (E2) qui joue un rôle frénateur ; un effrondrement du 17 bêta-oestradiol (E2) dont le taux est inférieur à 50 pg/ml (un test aux progestatifs négatif correspond à un taux d'e2 inférieur à 50 pg/ml). L'oestrone (El) a un taux de 45 pg/ml. Elle provient de la conversion de l'androstènedione surrénalienne enzymatique des adipocytes. L'obésité représente de ce fait un facteur de risque de survenue du cancer de l'endomètre. 4

5 Les androgènes, delta 4-androstènedione et testostérone proviennent de la surrénale et de l'ovaire (cellules de Berger) et subissent une aromatisation périphérique dans le tissu adipeux en oestrone qui est l'oestrogène de la ménopause Sur le plan clinique L'aménorrhée devient définitive. Le test aux progestatifs reste négatif et traduit un taux d'e2 (oestradiol plasmatique) inférieur à 50 pg/ml. Il est classique de distinguer des ménopauses muettes et des ménopauses troublées suivant la présence ou l'absence de signes. Cette différence est probablement multifactorielle : éducation, niveau socio-culturel, conversion tissulaire d'androstènedione en oestrone Ménopause muette Un certain nombre de femmes ne présentent pas d'anomalie. Il s'agit fréquemment de patientes de bas niveau socio-économique (32% en milieu rural, 7% en milieu urbain) Ménopause troublée La femme se plaint de bouffées de chaleur, de troubles vasomoteurs, de troubles psychiques mineurs, de céphalées, d'asthénie, d'acroparesthésies ou de prise de poids Le diagnostic de la ménopause Il doit être clinique. Les dosages hormonaux n'ont aucun intérêt du fait de l'instabilité hormonale de cette période. Le diagnostic est facile à affirmer devant une patiente de plus de 50 ans présentant une aménorrhée depuis plus de 6 mois s'accompagnant de bouffées de chaleur et autres troubles climatériques. S'il existe un doute, la réalisation d'un test aux progestatifs peut aider au diagnostic. Le test consiste à prescrire chez une patiente en aménorrhée depuis plus de 6 mois, sans traitement substitutif un progestatif pendant 8 jours. Il est préférable d'utiliser un progestatif dénué d'effet antioestrogénique important. En cas de sécrétion oestrogénique persistante le progestatif entraîne une maturation de l'endomètre et en absence de ménopause l'arrêt du progestatif entraîne la survenue d'une desquamation de l'endomètre et donc de menstruation. Il existe cependant des cas particuliers où le diagnostic n'est pas aussi simple Femme sous contraceptif oral Eventualité de plus en plus fréquente depuis la commercialisation des oestroprogestatif minidosés (15-20 gammas), la prise de contraceptif masque les signes cliniques de la ménopause. Il est recommandé de ne pas arrêter la contraception et de réaliser le 7 ème jour de l'arrêt entre 2 plaquettes un dosage plasmatique de FSH et E2. Le taux d'e2 est effondré et le taux de FSH élevé en cas de ménopause Femme jeune (moins de 45 an) présentant une aménorrhée et des signes dimatériques de ménopause Il ne faut pas méconnaître une ménopause précoce car celle-ci doit être traitée. 5

6 Il faut réaliser un triple bilan hormonal : FSH, E2 et prolactine pour ne pas méconnaître une hyperprolactinémie qui pourrait être responsable de la symptomatologie Antécédent d'hystérectomie En cas de doute diagnostique un bilan hormonal : FSH et E2 peut être demandé Conséquences de la ménopause Un certain nombre de troubles sont liés à la carence oestrogénique et facilement corrigés par le traitement hormonal substitutif : les bouffées de chaleur par exemple. D'autres conséquences graves telles que ostéoporose et athérosclérose, liées à la carence oestrogénique ne doivent plus être traitées par un traitement hormonal substitutif du fait des risques cardio vasculaires liés au THS. L'origine de la plupart des troubles de la ménopause est cependant multifactorielle et de nombreux paramètres interviennent : environnement socio-culturel de la femme, mode de vie, tabagisme, obésité. Les manifestations habituelles de la "ménopause troublée" sont plus fréquentes chez les citadines de haut niveau socio-économique qu'en milieu rural. Tous ces facteurs s'intriquent avec le vieillissement de l'organisme Troubles fonctionnels Bouffées vasomotrices Elles se rencontrent dans plus de 80% des cas. Elles sont représentées essentiellement par les bouffées de chaleur dont l'étude sémiologique montre des particularités diverses : sensation de bouffées vasomotrices affectant la partie supérieure du corps, sudation, le plus souvent nocturne, d'apparition brutale, zones érythémateuses touchant la face antérieure du visage, le cou, le thorax. Les troubles vasomoteurs peuvent apparaître isolément ou en association. ils sont souvent, de par leur intensité et leur répétition, invalidants et source de gêne et d'insomnie, ils durent de 30 secondes à 2 minutes. Ils persistent habituellement pendant quelques mois, puis tendent à disparaître, mais dans certains cas ils peuvent durer plusieurs années. Ils sont habituellement liés à la carence oestrogénique et réagissent très favorablement au traitement hormonal. Leur mécanisme de survenue et d'entretien reste encore mal élucidé. Il est admis actuellement que l'organisme doit réguler sa température centrale par l'intermédiaire de récepteurs spécifiques périphériques et centraux. Cette température centrale doit avoir des valeurs très proches d'une température de référence appelée la température de consigne. En cas de diminution de cette dernière, l'organisme doit mettre en jeu des mécanismes régulateurs : accélération du rythme cardiaque, vasodilatation, sueurs, en même temps que se modifient des mécanismes du comportement : recherche de zones fraîches. La bouffée de chaleur est un phénomène de thermolyse. Les troubles peuvent apparaître pour des taux d'oestradiol plasmatiques très variables. Ils régressent cependant dès que le taux d'e2 plasmatique atteint 50 pg/ml. On admet actuellement que la chute du taux d'oestradiol entraîne une augmentation du tonus adrénergique qui induit une dysynergie de la thermorégulation et des perturbations des neurotransmetteurs. Cela permet d'expliquer l'action favorable de la clonidine (agoniste alphaadrénergique) ou de l'agréai, antidopaminergique central. Par ailleurs, les centres de la thermorégulation et le centre de commande de la fonction gonadique sont situés dans la région antérieure pro-optique de l'hypotalamus (3), une perturbation centrale au niveau des neurotransmetteurs cérébraux peut entraîner des décharges de LHRH et la survenue de bouffées de chaleur. 6

7 Autres troubles fonctionnels Ils surviennent dans près de 20% des cas et sont très variés dans leur expression : acroparesthésies des mains, douleurs musculaires, fourmillements et picotements des extrémités, douleurs articulaires, fatigue, céphalées, palpitations avec sensation d'étouffement, impatience Troubles psychologiques Ils apparaissent au début de l'installation de la ménopause, ils sont très divers : nervosité, irritabilité, syndrome dépressif ("le blues" de la ménopause), insomnie. Leur fréquence est importante et une étude multicentrique, publiée par l'international Health Foundation, retrouve ces troubles chez 40% des patientes qui ont répondu au questionnaire. Leur pathogénie est certainement multifactorielle. La participation endocrinienne semble évidente car le traitement hormonal substitutif améliore les symptômes psychologiques. Les facteurs personnels, socio-culturels jouent par ailleurs un rôle important. La survenue de la ménopause reste un moment critique pour la femme, quel que soit son niveau socio-culturel. Les troubles sont cependant amplifiés dans certaines catégories sociales et chez les femmes au foyer Altérations de la peau et des phanères Le vieillissement de la peau est multifactoriel. Le vieillissement dermobiologique est accéléré par l'exposition solaire : c'est le vieillissement photo induit dit actinique. Il est aggravé par l'intoxication tabagique : c'est le vieillissement dit nicotonique. La carence oestrogénique de la ménopause entraîne une accélération du vieillissement : c'est le vieillissement hormonal. La carence en oestrogènes entraîne une atrophie cutanée par modification du collagène et atrophie des glandes sébacées. On observe un amincissement de l'épiderme et du derme qui peut être mesuré par échographie. La peau s'amincit et devient sèche. Les troubles sont particulièrement nets sur le visage, car la peau y est particulièrement riche en récepteurs à l'oestradiol. L'épiderme réagit très favorablement et rapidement à un traitement hormonal local (applications cutanées au niveau du visage), mais surtout systémique (traitement hormonal substitutif). Les effets du THS sont dermiques. Il corrige l'amincissement du derme, la diminution de la teneur du derme en collagène. Le traitement hormonal substitutif ne possède aucun effet bénéfique sur l'épiderme. Les phanères sont réceptifs aux variations des stéroïdes : oestrogènes, progestérone et androgènes. En période ménopausique on observe une tendance à la chute capillaire, à l'apparition de duvet, d'une dermite séborrhique, d'une alopécie, en rapport avec la carence en oestrogène et l'élévation des androgènes. Les rides, les taches hyperpigmentées du visage et des membres sont liés au vieillissement dermobiologique et actinique. 7

8 Troubles urogénitaux Les troubles urinaires Ils sont particulièrement fréquents, puisque une femme sur deux présente ou présentera, après la ménopause, des troubles de la statique pelvienne et des troubles urinaires (mictions impérieuses, incontinence d'urine, pollakiurie, prolapsus, cystalgie à urines claires). Les troubles urinaires sont d'origine multifactorielle : involution tissulaire atrophique avec rétrécissement distal de l'urètre, atrophie du trigone vésical par carence oestrogénique, troubles sphinctériens. Le traitement hormonal oestrogénique par voie générale et par voie locale améliore la plupart des troubles urinaires, comme l'ont démontré les bilans urodynamiques réalisés avant et après traitement hormonal substitutif oestrogénique. Il existe en effet des récepteurs aux estrogènes au niveau de l'urètre, de la face postérieure de la vessie, du trigone dont le taux augmente après la ménopause expliquant la sensibilité de ces tissus cibles aux estrogènes Les troubles sexuels Fréquents, ils sont liés à la carence oestrogénique, responsable d'une atrophie vulvaire et vaginale, et aggravés par les troubles psychologiques décrits plus haut. L'atrophie vulvaire se traduit par une sécheresse avec pâleur cutanée et muqueuse, responsable d'un rétrécissement progressif de l'anneau vulvaire avec dyspareunie orificielle. Le vagin participe habituellement à ces anomalies. A la ménopause, l'épithélium vaginal se modifie, s'amincit, la charge en glycogène des cellules disparaît. La flore de protection de la muqueuse vaginale diminue et l'épithélium vaginal devient particulièrement exposé aux infections. Le traitement hormonal, local et surtout général, améliore habituellement ces troubles car le récepteur hormonal vaginal garde son intégrité plusieurs années après l'installation de la ménopause. L'apport oestrogénique restitue les couches cellulaires au niveau du vagin (réapparition du bacille de Doderlein) au niveau de col utérin Le poids L'indice de masse corporelle (IMC) est une formule simple qui permet de calculer le statut pondéral d'un individu en fonction de sa taille : IMC = Poids en kg/taille en M 2 Le poids idéal est compris entre 20 et 25. En dessous de 20 il existe un sous poids. Le surpoids est compris entre 25 et 27. Un IMC supérieur à 27 définit l'obésité. Tous les travaux étudiant l'évolution du poids et la distribution corporelle de la masse grasse ont montré que l'imc augmente chez les femmes aux alentours de 50 ans pour atteindre et parfois dépasser 25. La ménopause doit donc être considérée comme le révélateur de la prise de poids. Elle est contemporaine du passage d'un IMC standard (20-25) à un IMC en surpoids. Les causes de cet excès pondéral sont nombreuses : la réduction des dépenses énergétiques l'amélioration qualitative et calorique des aliments le vieillissement entraîne une redistribution des masses corporelles : augmentation de la masse graisse, diminution de la masse maigre la carence hormonale entraîne une augmentation de la lipogénèse abdominale avec une augmentation du nombre et de la taille des adipocytes abdominaux. Il existe une modification de la répartition des graisses abdominales de type androïde. La crise existentielle de la ménopause entraîne des conduites alimentaires erronées, responsables d'une augmentation de la ration calorique. 8

9 La répartition androïde des graisses abdominales est un facteur de risque cardiovasculaire. Elle diminue la fibrinolyse plasmatique et la SHBG (Six Hormone Binding Glabulin), augmente le taux de testostérone libre et surtout est responsable d'une insulino-résistance qui induit une augmentation des VLDL, des triglycérides, une baisse du HDL cholestérol. Le traitement hormonal substitutif active la lipolyse abdominale, peut être par un effet cérébral direct "sérotonine like". Les effets iatrogènes des estrogènes doivent cependant être connus en cas de dosage inapproprié : rétention hydrosalée, effet orexigène. L'étude PEPI (Post-ménopausal Estrogen Progestin Intervention a bien montré que l'élévation pondérale a été significativement plus importante dans le groupe placebo que chez les patientes sous traitement hormonal (1,3 kg au 36 ème mois versus 0,7 kg au 36 ème mois) Troubles métaboligues et cardiovasculaires 1 - La femme semble protégée vis-à-vis des accidents cardiovasculaires durant la période d'activité hormonale. Cette protection disparaît dès l'installation de la ménopause et la fréquence des accidents cardiovasculaires tend à rejoindre celle des hommes de même âge au cours de cette période. 2 - De nombreuses études épidémiologiques confirment ces données : l'étude de Framingham a permis la surveillance pendant 24 ans d'une population de femmes âgées de 29 à 62 ans. Les accidents cardiovasculaires et coronariens sont survenus chez les femmes ménopausées. Aucun accident n'est apparu chez les femmes avant l'installation de la ménopause. D'autres études confirment ces données et montrent que la ménopause naturelle, mais aussi chirurgicale constitue un facteur de risque cardiovasculaire L'explication tient à plusieurs facteurs : la carence oestro-progestative, puisque l'administration d'oestrogènes naturels et d'un progestatif dérivé de la progestérone diminue ce risque ; modification du métabolisme lipidique qui va dans le sens de l' athérogénicité. modifications des facteurs de la coagulation qui évoluent dans le sens d'une aggravation du risque coronarien. 3 - Le profil lipidique de la femme est différent de celui de 1'homme durant la période d'activité hormonale. Les taux de cholestérol total et de triglycérides sont inférieurs à ceux de l'homme et le taux d'hdl-cholestérol supérieur au taux masculin. Après la ménopause, le profil lipidique de la femme a tendance à se "masculiniser" : augmentation du cholestérol total, alors que la fraction HDL reste stable et que la fraction LDL s'élève. Ces modifications apparaissent à la suite d'une hystérectomie castratrice (d'où l'intérêt d'une conservation ovarienne en cas d'hystérectomie chez la femme jeune). 4 - Des modifications de la crase sanguine allant dans le sens d'une possibilité des aggravations du risque cardiovasculaire apparaissent après la ménopause. Il n 'y a pas de modification des taux de l'antithrombine III, du facteur VIII antihémophilique et des plaquettes mais une augmentation du facteur VII (proconvertine) et du fibrinogène. 5 - La ménopause ne semble pas entraîner de perturbations importantes du métabolisme des hydrates de carbone : il n'existe pas d'altération de la glycémie ou de la réponse insulinique au tolbutamide. L'administration d'oestrogènes et de progestatifs au cours de la ménopause 9

10 entraîne des modifications de ces métabolismes, dont l'impact varie avec le type d'hormone utilisée. Le risque cardio-vasculaire Les oestrogènes de synthèse (éthinylestradiol en particulier) entraînent un risque accru d'hypertension artérielle et modifient le profil métabolique : augmentation des triglycérides de la fraction VLDL et LDL-cholestérol et diminution du HDL-cholestérol.. Les mécanismes pouvant expliquer l'effet protecteur des estrogènes vis à vis du risque cardiovasculaire sont multifactoriels. Les modifications des facteurs de risque plasmatique sont connues depuis longtemps, diminution des fonctions athérogènes LDL, C. ApoB, augmentation des fonctions antiathérogènes HDL, ApoAl C, diminution de la Lp (a), diminution de l'insulino-résistance. L'effet direct des estrogènes sur les artères commence à être bien évalué. Les estrogènes entraînent une diminution des résistances prouvée par des études vélocimétriques, un effet vasodilatateur, une diminution de la production de thromboxane, une augmentation de la production de prostacycline, une diminution de l'influx du cholestérol et de l'oxydation des particules de LDL cholestérol. Les progestatifs dérivés des 19 norstéroïdes modifient le profil lipidique. Ils induisent une diminution des fonctions antiathérogènes des lipides plasmatiques : HDL C ApoA1 et une élévation des fractions athérogènes LDC C ApoB. En revanche, les dérivés de la progestérone naturelle (rétroprogestérones) et les dérivés prégnanes et norprégnanes ne modifient pas le profil lipidique Ménopause et cerveau = la qualité de vie La qualité de vie peut être appréciée par la santé physique, l'état psychologique des relations sociales et des facteurs économiques. La définition de l'oms concernant la bonne santé induit le bien être physique, mental et social. La ménopause peut altérer un ou plusieurs paramètres. De nombreuses enquêtes : les QALY (Quality Adjusted Life Year) ont étudié l'impact du traitement hormonal substitutif sur la qualité de vie des patientes ménopausées.. Sous traitement hormonal substitutif on observe une amélioration de tous les aspects de la qualité de vie. Les estrogènes ont une action neurotrophique au niveau du système nerveux central. Ils améliorent le débit vasculaire artériel cérébral. Ils ont de ce fait été utilisés dans le traitement de la maladie d'alzheimer mais cette indication est très discutée. Cette maladie atteint 5% des individus de plus de 65 ans et 20% après 80 ans. La prévalence féminine est évidente. Les lésions anatomiques sont constituées par des plaques séniles contenant de la substance amyloïde et une dégénérescence neurofibrillaire Ostéoporose Il s'agit d'un problème de Santé Publique, puisque l'ostéoporose atteint une femme sur quatre environ. La raréfaction de la masse osseuse, dans son ensemble est un phénomène physiologique du vieillissement, mais dont le processus s'accélère à la ménopause. La perte osseuse est de 1 à 2 % par an à cette période, contre 0,3 par an à 30 ans, et peut atteindre 40%. Elle est responsable de la grande fréquence des fractures du poignet, (20% des femmes âgées de 70 ans ont eu au moins une fracture du poignet), des tassements vertébraux et des fractures du col du fémur chez la femme ménopausée. Le pic de fréquence se situe vers 78 ans. Elle est favorisée par l'ostéoporose corticale et occasionnée par une chute. Le pronostic des fractures du fémur reste encore très sombre avec 40% de complications et 25% de mortalité. 10

11 En ce qui concerne les tassements vertébraux, les données épidémiologiques font défaut. Ils surviennent entre 60 et 70 ans. Ils peuvent être asymptomatiques entraînant une réduction de la taille. Ils se traduisent le plus souvent par de violentes rachialgies. On estime leur incidence à environ tassements vertébraux par an. Au total le coût des complications de l'ostéoporose post-ménopausique, des fractures de l'extrémité supérieure du fémur et des tassements vertébraux serait de 8 à 10 milliards de francs. D'un point de vue chronologique, l'ostéoporose intéresse d'abord l'os trabéculaire (ostéoporose de type I) d'où la fréquence des tassements vertébraux au début de la soixantaine. L'ostéoporose corticale, ou ostéoporose de type Il, est plus tardive mais plus grave car elle intéresse les os longs, les poignets et tout particulièrement le col du fémur. La perte osseuse n'est pas linéaire mais suit une courbe exponentielle ; elle est particulièrement importante au cours des cinq ans qui suivent l'installation de la ménopause (2 à 8% au cours des deux premières années). La mesure de la Densité Minérale Osseuse (DMO) par des techniques non invasives a permis de distinguer : l'ostéopénie : diminution de la masse osseuse sans complication fracturaire axiale ou périphérique l'ostéoporose : maladie fracturaire. L' absorphométrie biphotonique à Rayon X constitue une excellente exploration de la mesure de la masse osseuse du fait de son innocuité, de sa précision et de sa reproductibilité. Il existe une relation étroite entre la valeur de la densité osseuse et le risque de survenue d'une fracture ostéoporotique. Toute diminution de la densité osseuse d'une déviation standard par rapport à la normale pour l'âge multiplie par 2 le risque de fracture. De nombreuses études ont montré le rôle protecteur des oestrogènes vis-à-vis de la masse osseuse. Le traitement est efficace dès son instauration et pendant toute la durée de prescription. Il est d'autant plus actif qu'il a été prescrit précocement : si le traitement est interrompu, on observe une déminéralisation identique à celle des femmes non traitées. La masse osseuse reste par ailleurs sensible aux oestrogènes. Il est donc intéressant de proposer un traitement oestrogénique en cas de facteurs de risque, pour permettre l'arrêt de la perte de la masse osseuse. Cet effet s'applique sur tous les os spongieux, os long et à tous les âges. L'étude WHI a confirmé l'impact positif du THS sur la prévention de l'ostéoporose (RR=0.56). Le mécanisme d'action des oestrogènes reste encore obscur ; le rôle des récepteurs aux oestrogènes semble probable, mais n'a pas encore été démontré. Les oestrogènes ont un rôle protecteur en diminuant la résorption osseuse mais n'ont aucune action directe d'ostéogenèse. La réduction de la perte osseuse est un fait relevant de plusieurs mécanismes : augmentation de la sécrétion de calcitonine, dont la chute est importante à la ménopause, action antagoniste de la prothormone, augmentation de la synthèse de la vitamine D3 et de l'absorption intestinale de calcium. La dose quotidienne optimale d'oestrogène suffisante pour diminuer la résorption osseuse est de 15 μg/jour pour l'éthinyl-estradiol et de 1 à 2 mg pour le 17 bêtaoestradiol, 50 µg/jour pour les timbres transcutanés et 1 mesure par jour pour le gel percutané et 0,625 mg pour les estrogènes conjugués. Il semble cependant que de faibles doses d'oestrogènes (25 µg/jour pour les timbres transcutanés) seraient suffisantes pour prévenir la réduction de la masse osseuse. 11

12 Les progestatifs ont un effet positif vis à vis des processus de remodelage osseux. Cet effet bénéfique pourrait provenir d'un effet direct car les ostéoblastes possèdent des récepteurs à la progestérone ou d'un effet anti glucocorticoïde. Il existe des variations individuelles de biodisponibilité et l'adjonction concomitante de calcium semble permettre de réduire la dose d'oestrogène. L'accent doit être mis sur la nécessité du dépistage des femmes prédisposées. Celui-ci ne peut être fait à partir de données cliniques ou par l'étude des antécédents, ou par l'étude des paramètres biochimiques. Les principaux facteurs connus de risque de l'ostéoporose sont actuellement les suivants : masse osseuse réduite au moment de la ménopause, ménopause précoce, maigreur, sédentarité, corticothérapie au long cours, apports fluoré et calcique insuffisants, absence d'allaitement, absorption de café, déficit en vitamine D, tabagisme. Il est intéressant, en cas de facteurs de risque, d'étudier la densité osseuse de ces patientes par la mesure de la densité osseuse trabéculaire et corticale par absorptiométrie biphotonique. En cas d'ostéoporose confirmée, il est nécessaire d'associer au traitement hormonal d'autres mesures : Le choix du progestatif ne paraît pas actuellement important bien que certaines molécules semblent posséder un effet préventif contre la résorption osseuse. A titre préventif isolé en post-ménopause, le calcium n'a pas fait la preuve de son efficacité. Son administration concomitante peut, dans certains cas, réduire le taux d'oestrogènes ; il peut être utilisé aussi de façon privilégiée en cas d'intolérance aux oestrogènes. Vitamine D. L'effet de la vitamine D, à la dose de 400 à 800 unités/jour, semble diminuer le taux de parat-hormone et augmenter celui de 1,25 DH22. Calcitonine. Elle peut être proposée en cas de contre-indication à la prescription d'oestrogènes, de même que l'administration de fluor, dont l'efficacité reste à démontrer. Les biphosphonates sont très intéressantes : Didronel mais surtout Actonel1cp/jour. Mesures hygéno-diététiques. Elles sont bien connues et doivent être privilégiées : activité physique de plein air pour améliorer la masse musculaire (et prévenir les fractures en cas de chute), arrêt de toute consommation de tabac qui accélère le métabolisme des oestrogènes et diminue le taux plasmatique du 17 bêta-oestradiol, et diminution de la consommation d'alcool qui limite l'activité des ostéoblastes Le problème oncologique Cancer de l'endomètre Au moment de la ménopause, l'endomètre présente une hétérogénicité importante comme l'a bien montré les travaux de Archer. 65% : atrophie endomètre 15% : endomètre prolifératif 6% : endomètre hyperplasique 12

13 0,8% : d'adénocarcinomes (ADK). Le très faible taux d'adénocarcinomes ne justifie pas la réalisation systématique d'un examen histologique de l'endomètre avant la prescription d'un Traitement hormonal substitutif. Le cancer de l'endomètre est fréquent à la ménopause surtout en cas de ménopause tardive. L'obésité fréquente à cette période en accroît le risque de survenue. Un traitement oestrogénique isolé sans apport progestatif augmente le risque relatif de 5 à 15 suivant les études. La prescription simultanée de progestatifs 12 jours par mois lors d'un traitement hormonal substitutif dont la séquence totale est de 25 jours, semble suffisante pour faire disparaître le risque de cancer de l'endomètre. La durée de la séquence progestative doit être adaptée à celle de la phase oestrogénique : 10 jours en cas de séquence de 21 jours. En cas de traitement séquentiel, il ne semble pas indispensable de réaliser annuellement un contrôle endométrial s'il n'existe pas de troubles hémorragiques en cours de traitement. L'étude WHI a montré que le THS n'augmentait pas le risque de survenue de cancer de l'endomètre. En cas de prescription d'un traitement substitutif hormonal continu on observe une aménorrhée souvent précédée par plusieurs cycles de "spottings", le contrôle de l'endomètre est indispensable si des métrorragies apparaissent après l'installation de l'aménorrhée Cancer du col utérin. S'il n'existe aucune influence de la ménopause vis-à-vis de ce cancer, la prescription d'un dépistage par frottis cervical doit se poursuivre jusqu'aux alentours de 65 ans Cancer de l'ovaire La ménopause et la carence hormonale ne semblent pas jouer un rôle dans sa survenue. Il faut cependant souligner le rôle protecteur des contraceptifs oraux et de la grossesse. Les stimulines hypophysaires sécrétées en période ménopausique pourraient peut être jouer un rôle promoteur de ce cancer. Il semble exister une augmentation du risque de cancers épithéliaux de l'ovaire après 10 ans de TSH Cancer du sein Son incidence est plus élevée en cas de ménopause tardive. A l'opposé il semble moins fréquent chez les femmes castrées avant 40 ans. Le rôle d'un déficit en progestérone semble probable. Néanmoins la fréquence de survenue des cancers du sein notamment en période ménopausique reste préoccupante, et ce, d'autant plus que certaines études épidémiologiques ont montré une augmentation de risque après 7 ans de traitement. Il existe un effet dose puisque le risque de cancer du sein est diminué par 2 (RR 2 YS RR 1.08) en réduisant de moitié le dosage d'estrogènes conjugués équins. L'effet durée est actuellement discuté. La méta analyse de Steinberg avait montré un risque de 1,3 pour une durée supérieure à 15 ans. L'étude de Colditz a montré que le risque était de 1,32 après 5 ans de traitement hormonal substitutif, que l'adjonction de progestatif ne modifiait pas le risque, que le risque disparaissait 2 à 4 ans après l'arrêt du traitement hormonal substitutif et que le risque était très élevé (RR 1,71) dans la tranche d'âge de 60 à 64 ans. Une méta-analyse étudiant 51 études épidémiologiques rapportant plus de 5000 cancers du sein a été rapportée dans le Lancet. Il s'agit d'une étude de cas témoin (52105 femmes présentant un cancer du sein comparée à un groupe témoin de femmes ne présentant pas de cancer du sein). Le risque relatif (RR) d'avoir un cancer du sein augmente par un facteur de (95% intervalle de confiance IC ) pour chaque année d'utilisation chez les utilisatrices de THS de plus de 5 ans. Cet accroissement est comparable à l'effet d'une 13

14 ménopause retardée sur l'incidence du cancer du sein, le risque relatif de cancer du sein disparaissant après 5 ans d'arrêt du THS. Cette méta analyse est peut être discutable sur un certain nombre de points : population biaisée du fait d'une surveillance clinique et sénographique trop importantes, doses des estrogènes, absence de recherche d'éthylisme. Elle semble cependant confirmer que le risque relatif semble légèrement augmenté après 5 ans d'utilisation du THS chez les patientes ayant débuté le THS à 50 ans. En admettant une incidence de 45 / de cancer du sein entre 45 et 70 ans l'augmentation du risque est de 2 cas pour 5 ans d'utilisation, de 6 cas pour 10 ans et 12 cas pour 15 ans d'utilisation. Ces chiffres ont été retrouvés dans l'étude WHI. Il semble donc admis actuellement que le THS augmente le risque de cancer du Sein après 5 ans d'utilisation. Il faut cependant se rappeler que le temps de latence d'un cancer du sein est de 15 à 20 ans. Il importe donc de dépister les cancers occultes avant de débuter une thérapeutique hormonale supplétive. Il est de ce fait indispensable de réaliser un bilan clinique et radiologique du sein avant de commencer un traitement hormonal. Il parait par ailleurs nécessaire d'informer les patientes de cette augmentation du risque de cancer du sein après 5 ans de prescription du THS et intensifier la surveillance mammaire Traitement Faut-il traiter la ménopause? La réponse est oui, car l'espérance de vie d'une femme en 2001 est de 83 ans environ, alors qu'elle était de 50 ans au début du XX ème siècle. Plus d'un tiers de la vie des femmes doit se passer pendant cette période. Il s'agit en fait d'un véritable problème de société, car la femme a acquis une indépendance sociale et professionnelle dans la société actuelle, et la survenue de la ménopause, de ses conséquences fonctionnelles et organiques risque d'entraîner un handicap. Le traitement non hormonal ne peut agir que sur les conséquences fonctionnelles de la carence hormonale Qui traiter? Schématiquement le médecin se trouve confronté à deux situations, suivant que la ménopause est bien, ou au contraire mal tolérée, et que la survenue de signes fonctionnels amène la patiente à consulter. En présence d'une ménopause bien tolérée sur le plan fonctionnel, le rôle du médecin est d'informer les patientes mais de ne jamais imposer un traitement hormonal. Cette information doit être la plus objective possible sur les conséquences de la ménopause et les possibilités thérapeutiques actuelles, il semble intéressant de dépister une éventuelle ostéoporose par la prescription d'une absorptiométrie biphotonique. Si le risque ostéoporotique existe, le traitement hormonal ne doit plus être proposé en première intention il faut proposer les autres traitements de l'ostéoporose : biphosphonates, raloxiphène, calcithérapie Si la ménopause entraîne des troubles invalidants, le traitement hormonal substitutif peut être proposé, après avoir éliminé toutes les contre-indications. Lorsqu'une femme ménopausée depuis plusieurs années désire un traitement hormonal du fait de l'existence de troubles neuro-végétatifs invalidants, celui-ci peut encore être proposé car 14

15 les récepteurs hormonaux sont toujours présents dans les cellules cibles. Le traitement tardif est encore efficace contre l'atrophie cutanéo-muqueuse, les bouffées de chaleur, mais moins efficace sur la prévention de l'ostéoporose. Il permet cependant de réduire la perte osseuse. Il est intéressant de proposer un traitement continu et non séquentiel de manière à réduire les pertes menstruelles qui sont souvent mal comprises et mal vécues. La prescription d'une faible dose d'oestrogènes est souvent préférable (par exemple un timbre à 25 en cas de prescription d'estraderm TTS ou une demi-dose d'oestrogel ou d'esteva Gel) Quelles sont les contre-indications du traitement hormonal? Contre-indications absolues Antécédents thrombo-emboliques récents et inventoriés Anomalies cardiaques thrombogènes Affection hépatique grave et évolutive Hyperlipidémie, hypercholestérolémies sévères -Porphyrie Lupus érythémateux Pathologie oculaire vasculaire Hypertension artérielle grave, insuffisamment traitée (systolique supérieure à 18) Tumeurs hypophysaires Contre-indications relatives Il ne s'agit plus actuellement de contre-indications absolues, et un traitement hormonal peut être proposé. Les contre-indications doivent être discutées ponctuellement en fonction de leur gravité et surtout du contexte (désir réel de traitement hormonal, modalités de surveillance) : Hypertension artérielle Cholostase Diabète insulino-dépendant Otospongiose Antécédents de cancer de l'ovaire, de cancer de l'endomètre Antécédents familiaux mammaires du 1er degré de cancer du sein Maladie fibrokystique proliférative du sein avec hyperplasie atypique Fibrome utérin sous-muqueux responsable de troubles lors des cycles antérieurs Adénomyose importante. Les deux dernières pathologies sont actuellement des contre-indications très discutées et peutêtre discutables. Il est encore trop tôt pour se prononcer, et il est nécessaire de faire une évaluation de l'impact du traitement substitutif de la ménopause sur cette pathologie utérine. Il est recommandé de privilégier des progestatifs à action anti-oestrogénique nette (dérivés 19 norprégnanes, Lutényl, Surgestone, Lutionex Quel traitement hormonal substitutif prescrire? Il faut associer oestrogènes et progestatifs de façon séquentielle pour permettre une desquamation de l'endomètre et éviter la survenue d'une hyperplasie. S'il ne faut pas imposer une forme galénique, il semble que les traitements percutanés et les faibles doses doivent être privilégiés 15

16 Oestrogènes Il faut exclure les oestrogènes de synthèse (l'éthinyl-estradiol) et le groupe des stilbènes car ils résistent à la dégradation hépatique et présentent de ce fait une toxicité éventuelle. Les oestrogènes conjugués (Prémarin ) sont peu utilisés en France, mais sont parfaitement indiqués pour le traitement de la ménopause. I1s ont en effet servi de référence à l'ensemble des travaux anglo-saxons (étude HERS et WHI) concernant la prévention des accidents cardio-vasculaires par le traitement hormonal substitutif de la ménopause. Les oestrogènes semi-naturels peuvent être métabolisés partiellement dans l'organisme en oestrogènes naturels (Progynova ) et sont donc indiqués. Les oestrogènes naturels doivent être privilégiés dans le traitement de la ménopause car contenant le 17 bêta-oestradiol, produit de référence, oestrogène identique à celui sécrété par l'ovaire. Les oestrogènes peuvent être prescrits par voie orale ou par voie percutanée : La voie orale est simple à administrer. Le premier passage hépatique par les estrogènes entraine des effets très bénéfiques sur les lipides plasmatiques : élévation de HDL et diminution du LDL cholesterol. La voie cutanée (gel ou patch transdermique) entraîne des modifications plus modérées sur les lipides plasmatiques. Par contre, il n'existe pas de modification au niveau de l'angiotensinogène ni sur les facteurs de coagulation. Une fausse querelle oppose souvent ces deux voies d'administration. Le rapport E2/E1 semble plus proche de la physiologie avec la voie percutanée. Le taux d'e1 semble prédominant en cas d'administration orale. En pratique, s'il n'existe aucun facteur de risque, le choix de la voie d'abord sera décidé par la patiente. En cas de risque vasculaire, il est préférable de privilégier la voie cutanée. Les trois formes d'absorption (orale, percutanée et patch transdermique) sont actuellement disponibles en France. voie orale : contenant 1 à 2 mg de 17 bêta-oestradiol, administré par voie percutanée, pulvérisation ou Gel contenant 1,5 mg d'oestradiol E2- patch transdermique, délivrant une dose quotidienne de ou 100 µg d'e2 suivant les spécialités Progestatifs Les dérivés des 19 norstéroïdes (Lutométrodiol, Orgamétril, Norluten et Primolut Nor) ne doivent pas être prescrits en raison de leur effet anabolisant et du risque de virilisation. Il faut en effet privilégier les dérivés de la progestérone naturelle (Utrogestan à la dose de 2 comprimés par jour (de préférence, 1 comprimé prescrit le soir en raison du risque de somnolence), les isomères de la progestérone (Duphaston 10 à la dose de 2 comprimés par jour), les dérivés prégnanes (Lutéran 5, Colprone 5 ) et les dérivés des 19 norprégnanes (Lutényl, Lutionex, Surgestone 500. Ces différents progestatifs entraînent peu d'effets métaboliques et sont stables (à l'exception de l'utrogestan dont l'absorption varie de façon importante en fonction des utilisatrices). Oestroprogestatif combiné associant oestrogène naturel et un progestatif Prescription d'un traitement Traitement hormonal substitutif séquentiel avec règles La séquence peut être de 21 à 25 jours suivant les spécialités et la durée de la phase progestative est de 10 à 14 jours. La réalisation la plus pratique du cycle artificiel consiste à le 16

17 faire débuter le premier jour du mois et à instaurer un traitement séquentiel de 25 jours avec une fenêtre thérapeutique jusqu'à la fin du mois (soit un arrêt de 5 à 6 jours suivant le mois et de 3 ou 4 jours en février). L'hémorragie de privation survient en principe pendant l'arrêt de la prescription. Les 12 premiers jours de chaque mois, prescription d'un oestrogène et les 13 jours suivants prescription d'un oestrogène et d'un progestatif. Les caractères de l'hémorragie de privation sont variables, mais le plus souvent celle-ci n'est pas abondante. Il est nécessaire que le traitement substitutif soit repris le premier jour du mois suivant, même si aucune desquamation menstruelle n'est survenue ou si celle-ci se poursuit. Cette séquence chronologique mensuelle ne peut être réalisée en cas de traitement oestroprogestatif combiné dont la durée est habituellement de 21 jours Cas particuliers La femme est hystérectomisée. Plusieurs protocoles ont été proposés : Prescription des oestrogènes et des progestatifs 5 jours sur 7. Fenêtre thérapeutique de week-end. Prescription des oestrogènes en continu avec prescription d'un progestatif à partir du 20e jour jusqu'à la fin du mois. Prescription des oestrogènes de façon isolée. Ce protocole est actuellement de plus en plus souvent proposé, car aucune étude n'a jamais pu montrer l'action préventive des progestatifs dans la survenue d'un cancer du sein. En cas d'hystérectomie castratrice, le traitement hormonal substitutif doit débuter dans les suites immédiates de l'intervention. En cas d'hystérectomie conservatrice sur le plan ovarien, le traitement doit débuter dès l'apparition des signes fonctionnels évocateurs. Il peut également être proposé systématiquement chez toute femme ayant subi une hystérectomie non suivie de traitement hormonal supplétif Ménopause précoce Elle survient avant 45 ans, son installation est brutale ou progressive. Elle peut survenir à la suite de thérapeutique iatrogène : castration, radiothérapie, chimiothérapie, d'une anomalie génétique (dysgénésie gonadique), d'une affection auto-immune ou le plus souvent dans un contexte héréditaire. Les conséquences sont particulièrement sévères sur le risque d'ostéoporose, l'atrophie urogénitale, l'athérosclérose et les troubles psychologiques. Le traitement hormonal substitutif est indispensable pour prévenir ces complications Traitement sans menstruation Ce traitement est parfois demandé par certaines patientes qui ne désirent plus la survenue d'une menstruation. Il est parfois proposé par le médecin lorsque le traitement hormonal est institué chez des femmes plus âgées (60 ans) chez lesquelles la survenue de règles serait mal vécue. Différents protocoles ont été proposés, mais la plupart entraînent la survenue de quelques pertes sanglantes gênantes "spotting". Les métrorragies sont probablement dues à l'atrophie progressive de l'endomètre qui est totale au bout de plusieurs mois (90% des patientes sont aménorrhiques après 12 mois de traitement. Le principe de ces protocoles est d'entraîner une supplétion hormonale continue ; oestrogènes et progestatifs sont prescrits sans interruption. Il est nécessaire d'utiliser un progestatif 17

18 atrophiant de l'endomètre (Lutényl ou Surgestone 500 ). Kliogest répond à cette demande : il s'agit en effet d'une association hormonale continue, associant 2 mg de 17 bêta-oestradiol, 1 mg d'oestriol et 1 mg d'acétate de noréthistérone. Ce produit, très intéressant, présente cependant l'inconvénient de posséder un progestatif dérivé des 19 norstéroïdes. Un autre protocole séquentiel est également proposé. Les oestrogènes sont administrés du 1 er au 25 ème jour, avec fenêtre thérapeutique du 26 ème jour jusqu'à la fin du mois. L'hémorragie de privation diminue (sous l'effet du progestatif dont la durée et l'action anti-oestrogénique sont importantes), puis finit par disparaître ou être remplacé par une oligoménorrhée extrême non gênante. Cette modification du schéma thérapeutique n'entraîne pas la survenue d'une hyperplasie de l'endomètre et peut donc être proposée sans risque. Ce traitement, continu ou séquentiel modifié, est très intéressant à proposer chez la femme âgée chez laquelle la survenue de menstruation est rarement bien acceptée. Elle permet aussi de poursuivre le traitement jusqu'à un âge très avancé, ce qui permet une meilleure prévention de l'ostéoporose Traitement avec règles trimestrielles Il consiste à proposer un traitement oestrogénique seul. Tous les 90 jours un progestatif est associé pendant 14 jours pour permettre une desquamation endométriale. Ce protocole n'est pas encore validé Traitements non hormonaux Ils seront prescrits en cas de contre-indication absolue ou de refus par la patiente du traitement hormonal. I1s pourront parfois être associés à celui-ci pour traiter ponctuellement un symptôme particulier : Les oestrogènes à action locale, sous forme de gel et d'ovules (Trophigil, Colpotrophine, peuvent être proposés pour améliorer la trophicité vaginale et urinaire. I1s sont intéressants à proposer en cas de troubles urinaires associés : cystalgie à urines claires, Les sédatifs du système nerveux central sont efficaces sur les petits troubles psychiques : angoisse, palpitations, irritabilité, sensations d'étouffement. On peut utiliser suivant la symptomatologie et l'importance des troubles, des neurosédatifs, des barbituriques ou même des tranquillisants Les bouffées de chaleur peuvent être traitées par des barbituriques non hypnogènes, le Véralipride (AgréaI), le Sulpiride (Dogmatil), la plupart des tranquillisants et le Catapressan (Clonidine). Les traitements symptomatiques sont bien tolérés et d'un maniement facile. L'Agréal possède une activité antidopaminergique centrale. Sa posologie est de 100 mg par jour (gélule) 20 jours par mois. Ce traitement sera arrêté dès la disparition des bouffées de chaleur, il est efficace dans 70 à 80% des cas. La clonidine (Catapressan ) utilisée en tant qu'agoniste de la noradrénaline sur les récepteurs alpha, à la dose de 1/4 de comprimé 3 fois par jour, sous contrôle strict de la tension artérielle (risque d'hypotension), semble efficace. La psychothérapie de soutien pourra être proposée en cas de troubles psychiques sur terrain prédisposé. 18

19 Les règles hygiéno-diététiques doivent être privilégiées : alimentation équilibrée, régime modérément hypocalorique. L'activité physique doit être conseillée, car elle contribue à prévenir l'ostéoporose et à maintenir un équilibre pondéral La prévention de l'ostéoporose sera assurée en dehors du traitement hormonal substitutif, par la calcithérapie associée à la vitaminothérapie D : Sandocal 2 sachets par jour, et l'utilisation de la calcitonine. L'administration du fluor, sous forme de fluorure de sodium (Fluor-In ) n'est pas encore admise par tous, en raison de sa lourdeur (contrôle de la fluorémie) et de son efficacité incertaine Combien de temps traiter? Il existe une ambivalence entre les effets bénéfiques du traitement hormonal substitutif prescrit pendant plus de 5 ans pour la prévention de l'ostéoporose et des accidents cardiovasculaires et le risque oncologique mammaire.les recommandations de l'agence du médicament insistent sur les traitements courts inférieurs à 5 ans et sur les réévaluations de la balance risques-bénéfices chaque année Comment surveiller le traitement hormonal? Le bilan initial comprend un interrogatoire, un examen clinique gynécologique mammaire et général, un frottis de dépistage et un bilan biologique comportant des glycémies à jeun et post-prandiale, un dosage des triglycérides et du cholestérol et une sénographie si celle-ci n'a pas été réalisée aux cours des 2 précédentes années. Le premier bilan de contrôle clinique s'effectuera au troisième mois. Il comprend un examen clinique gynécologique, mammaire et général, une mesure pondérale (en cas de prise pondérale supérieure à 2 kg, prescrire une hyperglycémie provoquée orale), une prise de la pression artérielle. Si le bilan est normal, la surveillance s'effectuera tous les 6 mois. Le bilan biologique doit être prescrit tous les ans. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps que la patiente le désire du fait de son innocuité (à condition de prescrire des oestrogènes naturels et un progestatif dénué d'effet métabolique défavorable) et de son action préventive sur l'ostéoporose Quelques incidents à connaître. Le surdosage en oestrogènes peut entraîner des mastodynies, des nausées, une prise de poids, une sensation de gonflement pelvien. Le sous-dosage en oestrogènes peut entraîner la réapparition des bouffées de chaleur, une asthénie, une sécheresse vaginale. En cas de métrorragie, d'hémorragie de privation trop abondante ou de dysménorrhée, il faut penser à une cause organique : fibrome ou adénomyose, et proposer un bilan adapté (hystéroscopie ou échographie vaginale). Si le bilan reste négatif, il sera nécessaire d'adapter le traitement. 19

20 2. Andropause 2.1. Introduction Marc Heim et Dominique Rossi Le terme '' andropause '' a été créé par analogie à la ménopause, mais s'en distingue par de nombreux critères. En effet l'andropause : survient à un âge variable est un phénomène physiologique inconstant, dont la prévalence est diversement appréciée selon les auteurs, en fonction des critères choisis : à 60 ans : 5 à 10 % des hommes, à 70 ans et plus : 20 à 50 % des hommes est d'installation lentement progressive est liée à une diminution de production de la testostérone. L'acronyme «ADAM» ou «PADAM» (pour Partial Androgen Deficiency of Aging) a été proposé en Cette terminologie se rapproche d'avantage de la réalité clinique. Le déficit androgénique est associé à d'autres déficits hormonaux liés à l'âge, variables d'un sujet à l'autre dans leur intensité (principalement les déficits en DHEA, GH ou hormone de croissance, et mélatonine), et ces derniers sont en partie responsables du tableau clinique. De ce fait, l'administration thérapeutique de testostérone a des effets variables sur le tableau clinique. La prévention ou l'amélioration des troubles liés au déficit en testostérone constituent très probablement un domaine d'avenir Le tableau clinique comporte Des signes sexuels Baisse progressive de la libido, espacement des rapports, baisse de la qualité de l'érection, avec période réfractaire plus longue, puis impuissance. Mais la qualité du sperme, et sa capacité fertilisante ne sont que légèrement diminuées, du fait : de la baisse du nombre et de la mobilité des spermatozoïdes, de l'augmentation du nombres des formes anormales D'autres signes, Très variables d'un sujet à l'autre, avec : asthénie, sarcopénie, prise de poids, répartition gynoïde du tissu adipeux, diminution de la pilosité, ostéoporose, augmentation du risque de fractures, hypoacousie peau amincie, plus sèche, parfois bouffées de chaleur, hypersudation 20