Malnutrition aiguë sévère et infections

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1 Collaborer pour améliorer la prise en charge de la malnutrition aigüe partout dans le monde Malnutrition aiguë sévère et infections Kelsey DJ Jones 1,2 et James A Berkley 1,3 1. Programme de Recherché KEMRI-Wellcome Trust, Kilifi, Kenya 2. Département de Pédiatrie et Centre Wellcome de Médecine Tropicale Clinique, Imperial College, Londres, Royaume-Uni 3. Centre for Tropical Medicine & Global Health (centre pour la médecine tropicale et la santé mondiale), Nuffield Department of Clinical Medicine (département de la médecine clinique), Université d Oxford, Royaume-Uni Dossier technique du forum PCMA : mai 2013 (traduction : oct 2013) Version 2.0 révisée janvier

2 Acknowledgements Nous tenons à remercier les experts suivants pour leurs commentaires très utiles et leur participation à l élaboration de ce mémoire: Ann Ashworth, André Briend, Rebecca Brown, Hedwig Deconinck, Nicky Dent, Chantal Gegout, Michael Golden, Andrew Hall et Alan Jackson. Merci à Anna Kriz pour la traduction et à André Briend et Chantal Briend pour la relecture. Les deux auteurs sont financés par des bourses de recherche du Wellcome Trust, Royaume-Uni et leur recherche est parrainée par la Fondation Bill & Melinda Gates. Abbreviations AL ANECCA ATPE ARV CTD CTiF CTV DAA DP ETAT HTS IGRA IRIS ITL IV IVU MAM MAS MTB NG OMS PB PCP PTME ReSoMal SCN SIRS SP SRO SVA TB TDR TTC VR Artéméther-luméfantrine Réseau africain de soins aux enfants touchés par le VIH/SIDA D aliments thérapeutiques prêts à l emploi Traitement anti-rétroviral Conseil et de test à des fins de diagnostic Conseil et de test à l initiative du fournisseur Conseil et de test volontaires Diarrhée aqueuse aiguë Dihydroartémisinine-pipéraquine ETAT (Emergency triage and treatment - triage et traitement d urgence) Helminthes transmis par le sol Tests de libération d interféron-gamma Syndrome inflammatoire de la reconstitution immunitaire Infection tuberculeuse latente Intraveineuse Infection des voies urinaires Malnutrition aiguë modérée Malnutrition aiguë sévère Mycobacterium tuberculosis Nasogastrique Organisation mondiale de la santé Périmètre brachial Pneumonie à pneumocystis carinii Prévention de la transmission mère-enfant Solution de réhydratation pour malnutrition Staphylocoques à coagulase négative Syndrome de réponse inflammatoire systémique Sulfadoxine-pyriméthamine Solution de réhydratation orale Supplémentation en vitamine A Tuberculose Tests de diagnostic rapide Test tuberculinique cutané Vaccin contre la rougeole 1

3 Table of Contents Acknowledgements... 1 Abbreviations... 1 Introduction... 3 Antimicrobiens... 3 Antipyrétiques... 9 Tuberculose... 9 VIH Le paludisme Pneumonie Diarrhée aqueuse aiguë Sepsis Rougeole Infection des voies urinaires Infections nosocomiales Helminthes transmis par le sol Infections de la peau Ressources supplémentaires sur la pharmacologie en cas de MAS References Dr Kelsey DJ Jones & Dr James A Berkley. First published 15 th April Revised January

4 Introduction La malnutrition aiguë sévère (MAS) est associée à une gravité accrue des maladies infectieuses courantes et le décès des enfants atteints de MAS survient presque toujours à la suite d une infection 1. Le diagnostic et le traitement de l infection sont souvent différents chez les enfants malnutris d une part et bien nourris d autre part. L objectif du présent dossier technique est de décrire les données scientifiques étayant d importantes questions pratiques relatives à la prise en charge des maladies infectieuses chez les enfants souffrant de MAS et de mettre en évidence les lacunes de la recherche. D une façon générale, pour de nombreux aspects abordés dans ce dossier, les données scientifiques sont très insuffisantes. Nous avons essayé de toujours préciser si nous parlions «d opinion» plutôt que de «preuve». Le dossier est structuré en séries de questions cliniques qui, nous l espérons, permettront de maximiser la pertinence de la pratique contemporaine. Les enfants atteints de MAS sont classés comme «cas compliqués» s ils présentent des caractéristiques cliniques d infection ou une perturbation métabolique, un œdème sévère ou une perte d appétit. Les enfants atteints de MAS «simple» sont cliniquement en bon état, alertes et ont conservé leur appétit. Ils doivent normalement être pris en charge en centre de soins ambulatoires où il existe des services appropriés qui disposent d aliments thérapeutiques prêts à l emploi (ATPE), tandis que les enfants atteints de MAS avec complications doivent être pris en charge en milieu hospitalier. Ainsi, une grande partie de l information contenue dans ce dossier sur les infections concerne les soins prodigués aux patients hospitalisés, puisque les enfants présentant une infection doivent être hospitalisés. Cependant, il est essentiel que les travailleurs de santé qui traitent les nouveaux cas de MAS leurs complications suivent ceux qui réagissent mal au traitement au cours de leur réhabilitation comprennent la façon dont l infection se présente chez ces enfants ainsi que les stratégies de prise en charge initiale. Le terme «directives de l OMS» employé dans le présent document renvoie aux pratiques décrites dans les directives de l OMS 2013 sur la prise en charge de la malnutrition aiguë sévère ( et le projet de révision du manuel de l OMS 2013 sur la prise en charge de la malnutrition aiguë sévère. Pour les soins de pédiatrie générale, nous nous référons aux directives énoncées dans le Livre de Poche sur les Soins Hospitaliers Pédiatriques de l OMS pour les enfants de Ce livre de Poche est également en cours de révision en 2013 et, quand cela est possible, ce document prend en compte les révisions proposées ( Antimicrobiens Les enfants souffrant de MAS mais ne montrant aucun signe d infection doivent-ils recevoir des antibiotiques? Les enfants atteints de malnutrition aigüe sévère sont généralement soignés au moyen d antibiotiques à large spectre à la première consultation, même en l absence d infection manifeste 3. La raison en est que i) les enfants souffrant de malnutrition ont souvent des infections bactériennes (y compris une bactériémie), ii) le diagnostic de l infection chez les enfants souffrant de malnutrition est difficile parce que les manifestations cliniques de l infection (fièvre) peuvent ne pas être apparentes, et iii) les enfants malnutris ont une prolifération bactérienne dans leur intestin grêle. Cependant, bien que cette approche ait une base solide et rationnelle, on ne disposait que de très peu de preuves de son efficacité jusqu à récemment. En 2013, une étude menée au Malawi a démontré de façon convaincante l importance de l administration d antibiotiques aux enfants atteints de MAS ne présentant pas de signes cliniques d infection: enfants atteints de MAS pouvant être traités en soins ambulatoires et âgés de 6 à 59 mois ont été soumis de façon aléatoire à un traitement de 7 jours à base 3

5 d amoxicilline par voie orale (80 90 mg/kg/jour), au cefdinir (céphalosporine par voie orale de troisième génération à 14 mg/kg/jour), ou à un placebo. Les taux de mortalité sur 12 semaines ont été de 4,8 % (amoxicilline), 4,1 % (cefdinir) et 7,4 % (placebo), avec des risques relatifs de mortalité dans le groupe placebo par rapport à l amoxicilline de 1,55 (IC 95 % 1,7 à 2,24), et de 1,80 (IC 95 % 1,22 à 2,64) pour le placebo par rapport au cefdinir. Les différences de mortalité entre les groupes amoxicilline et cefdinir n étaient pas statistiquement significatives 4. Cette réduction importante de la mortalité chez les enfants sans infection déclarée et pris en charge par un traitement ambulatoire dans une zone rurale laisse supposer que la mise à disposition d antibiotiques devrait rester une pratique courante (et incontournable) dans tous les milieux où la MAS est prise en charge en dehors des hôpitaux, indépendamment de la présence de signes d infection. Au sein de cette population, les taux de VIH et de kwashiorkor étaient élevés, mais nous considérons qu il incombe de démontrer avec preuves à l appui que s écarter de cette stratégie de prise en charge (actuellement recommandée par l OMS) dans d autres populations et contextes ne présente pas de danger, plutôt que de considérer que sa mise en œuvre puisse être reportée. Quel antibiotique est le plus approprié pour les soins ambulatoires? Idéalement, le choix des antibiotiques devrait dépendre du choix des organismes devant être traités et de leur profil de résistance probable, décelé par une évaluation microbiologique à des fins de référence en cas d échec du traitement afin de fournir des données sur la résistance au niveau de la population locale. Toutefois, dans les zones où la malnutrition est répandue, les services de microbiologie ont tendance à être rares et le choix du traitement est influencé par son coût, sa disponibilité et sa facilité d administration, autant que par son efficacité. En termes pratiques, bien que l étude au Malawi décrite ci-dessus suggère que le cefdinir serait plus indiqué que l amoxicilline, en l absence d autres données plus probantes démontrant l augmentation de l efficacité par rapport aux antibiotiques facilement disponibles, les céphalosporines de troisième génération par voie orale ne sont pas susceptibles d être largement utilisés en raison de leur coût 4. En effet, pour évaluer le bénéfice potentiel d un changement de politique au profit d une utilisation généralisée des céphalosporines, l avantage de leur efficacité améliorée devra être confronté au désavantage du risque de favoriser la résistance aux céphalosporines de troisième génération au niveau de la communauté. Dans notre contexte du Kenya rural, des études sur les infections (non publiées) au niveau communautaire constatent que l augmentation de l utilisation non réglementée de la ceftriaxone au sein de la communauté semble générer des niveaux élevés de résistance à plusieurs antibiotiques (présence de microbes résistants au niveau de la peau et (ou) des muqueuse sans preuve directe qu ils causent des maladies). Les données de Médecins Sans Frontières au Niger ont montré des taux extrêmement élevés de portage des bactéries entériques hautement résistantes chez les enfants atteints de MAS dans la communauté 5. Actuellement, les directives de l OMS (qui datent d avant l étude au Malawi) recommandent d administrer du co-trimoxazole comme «antibiotique à large spectre» pour le traitement des enfants atteints de MAS au sein de la communauté 6. L amoxicilline et le co-trimoxazole ont des spectres d activité similaires et sont tous deux largement utilisés et peuvent donc présenter des problèmes similaires de résistance aux antibiotiques. En dépit de l opinion largement répandue selon laquelle le co-trimoxazole est moins efficace que l amoxicilline dans le traitement de prolifération bactérienne de l intestin, ils ont dans les faits tous deux été utilisés avec un certain succès dans ce cas - même si aucun n est aussi efficace que d autres agents, comme l amoxicilline-acide clavulanique, le métronidazole ou Rifixamin 7,

6 Il n existe pas d études publiées sur l utilisation du co-trimoxazole chez les enfants sévèrement malnutris traités dans la communauté, alors que l utilisation d amoxicilline est désormais validée par les essais menés au Malawi. L amoxicilline conduit à des niveaux plasmatiques thérapeutiques chez les enfants souffrant de malnutrition aiguë lorsqu elle est administrée par voie orale, et est considérée comme relativement sûre avec peu d effets secondaires 9, 10. Par conséquent, dans l attente de nouvelles études ou de changements importants dans la disponibilité des céphalosporines orales de troisième génération, les données actuelles suggèrent que l amoxicilline mg/kg/jour en deux doses quotidiennes données pendant 7 jours est le traitement le plus approprié. D autres dosages et régimes ont été mentionnés précédemment, mais c est actuellement le mieux documenté 4. Pour les enfants déjà sous prophylaxie au co-trimoxazole quotidienne à cause du VIH, celle-ci devrait être poursuivie à la dose habituelle tout au long de leur prise en charge, mais un traitement antibiotique supplémentaire (par exemple l amoxicilline) doit également être administré à leur première consultation. Quel antibiotique est le plus approprié pour les soins hospitaliers? Dans les endroits où l on trouve des programmes fiables de dépistage précoce actif de la malnutrition aiguë au niveau de la communauté, la plupart des enfants souffrant de malnutrition sont référés pour traitement avant l apparition de complications et sont cliniquement en bonne santé avec conservation de leur appétit. Ils peuvent être pris en charge en toute sécurité en soins ambulatoires et ne nécessitent pas de séjour à l hôpital 11, 12. Cependant, les enfants qui sont gravement malades, qui ont un appétit insuffisant (incapables d ingérer ou de tolérer des ATPE en quantité suffisante), ou qui ont des symptômes d infection grave ou systémique nécessitent une période de stabilisation dans un établissement de santé avant le transfert vers une prise en charge ambulatoire de la MAS. On déplore souvent des taux de mortalité très élevés chez ces enfants et une infection invasive est souvent présente. Dans une série de cas dans notre centre, un hôpital de district rural au Kenya, 12 % des patients ont eu une bactériémie confirmée en laboratoire or la proportion réelle des patients avec bactériémie a pu être beaucoup plus élevé parce que la sensibilité inhérente des hémocultures est faible 13. Ces données parmi d autres justifient pleinement l administration systématique d antibiotiques aux enfants atteints de MAS nécessitant des soins hospitaliers. L OMS recommande l ampicilline (voie parentérale pendant 2 jours, puis amoxicilline/ampicilline par voie entérale pendant 5 jours supplémentaires) et de la gentamicine (voie parentérale pendant 7 jours), mais il convient de noter que l efficacité de cette combinaison et de ce dosage n a jamais été testée par un essai contrôlé randomisé dans cette population. En milieu hospitalier, la bactériémie chez les enfants sévèrement malnutris est principalement causée par des pathogènes entériques (tels que les salmonelles et E. coli), avec une minorité importante causée par des organismes Gram-positifs, notamment par les streptocoques et le staphylocoque doré Un certain nombre d études considèrent également que les staphylocoques à coagulase négative (SCN), par exemple le staphylococcus epidermidis, qui présentent souvent une résistance multiple aux antibiotiques, sont pathogènes Les SCN font partie de la flore normale de la peau et sont des contaminants fréquents des hémocultures, mais ils causent rarement des infections au niveau sanguin cliniquement graves. Lorsque c est le cas, cela se produit habituellement dans un contexte de cathéters veineux centraux (en raison de leur propension à former des biofilms adhérant au plastique) avec une immunosuppression. Les SCN représentent un agent pathogène majeur chez les nouveau-nés prématurés recevant une nutrition parentérale totale par l intermédiaire d un cathéter veineux central, par exemple 20. Il est extrêmement difficile de distinguer une hémoculture positive aux SCN en raison d une contamination d une infection au niveau sanguin, et chez les enfants malnutris malades, nous considérons que cela est pratiquement impossible au niveau individuel. 5

7 Déterminer si les SCN sont pathogènes chez les enfants souffrant de malnutrition nécessite plus généralement que la présence des SCN dans les hémocultures soit systématiquement associée à un tableau clinique ou à une évolution suggérant une bactériémie. Une telle association n a jamais été documentée. Par conséquent, le fait que les SCN causent la bactériémie chez les enfants malnutris à la première consultation ou non reste sujet à controverses, et en l absence d autres preuves, il est difficile de juger s il faut adapter des schémas posologiques d antibiotiques empiriques à ces organismes très résistants. Dans ce contexte, nous considérons actuellement les SCN comme contaminants, en partie parce que l amélioration des techniques de collection d hémoculture a considérablement réduit leur détection (données non publiées). Il est à noter que presque toutes les études faisant état d organismes responsables de bactériémies chez les enfants sévèrement malnutris viennent de l Afrique sub-saharienne (ainsi que de la Jamaïque dans plusieurs cas). Nous n avons pas été en mesure de trouver des études semblables pour l Asie du Sud et du Sud-Est en dépit d éléments suggérant - que les agents responsables de bactériémies sont d une façon générale différents 21. Alors que l ampicilline et la gentamicine présentent des profils pharmacocinétiques acceptables chez les enfants malnutris (voir Lazzerini & Tickell pour un examen de cette question et d autres aspects relatifs aux antibiotiques pour le traitement de la MAS) 22, on manque cependant d études examinant la toxicité, y compris le suivi à long terme de la fonction rénale chez les enfants recevant de la gentamicine dans le cadre du traitement de la MAS. Les profils de résistance microbienne varient beaucoup selon les études. Par exemple, 85 à 96 % des isolats d hémoculture en Afrique du Sud, en Gambie et au Kenya étaient sensibles à un traitement combiné ampicilline/gentamicine 13,14,23, mais ces chiffres baissent à moins d un tiers dans un centre de référence en Ouganda 15. La résistance est un problème dans toutes les zones géographiques, mais notre compréhension de l ampleur du problème est entravée par un manque d études récentes de bonne qualité. Les inférences fondées sur des études datant de 10 ou 20 ans sont susceptibles de sous-estimer considérablement la prévalence de la résistance aux antibiotiques qui sont maintenant facilement disponibles dans la communauté et largement utilisés dans de nombreuses régions du monde. Dans cet esprit, nous considérons que des essais cliniques évaluant les effets de l ampicilline/la gentamicine par rapport à ceux de la ceftriaxone parentérale ou de la ciprofloxacine par voie orale, qui s est récemment avérée biodisponible en cas de MAS, doivent être menés d urgence 24. Ces études devraient inclure des critères cliniques ainsi que des mesures de résistance aux antimicrobiens. Une étude en cours au Bangladesh évalue l utilisation de la ceftriaxone chez les enfants sévèrement malnutris souffrant de pneumonie, mais les deux groupes reçoivent de la ceftriaxone par voie parentérale et les enfants sont envoyés de façon aléatoire soit à l hôpital, soit en prise en charge à domicile. L étude devait se terminer en octobre 2011, mais à notre connaissance n a pas encore été rapportée (NCT ). Une telle approche peut être importante, puisque dans un hôpital rural du Kenya, la MAS était largement associée à une bactériémie nosocomiale (hazard ratio 2,52), soulignant la nécessité de raccourcir la durée du séjour à l hôpital pour ces patients à haut risque 25. À cette fin, l OMS stipule actuellement que l administration de gentamicine parentérale pendant 7 jours n est pas viable et qu il serait grand temps d effectuer une évaluation complète de son efficacité 6, notamment à la lumière des risques d infection nosocomiale et du potentiel de toxicité rénale. La comparaison avec des résultats d une prise de gentamicine d une durée plus courte (2 jours par exemple) pourrait être effectuée dans le cadre d un essai clinique de non-infériorité chez les enfants présentant des cas compliqués de MAS mais aucun symptôme spécifiques d infection sévère, en gardant à l esprit le principe fondamental des soins pédiatriques selon lequel les antibiotiques IV devraient être donnés par voie orale le plus tôt possible afin de minimiser l inconfort et le risque d infection nosocomiale à partir du matériel de perfusion. Il y a aussi de forts arguments pour étudier d autres stratégies, comme l utilisation de l amoxicilline-acide 6

8 clavulanique dès le premier jour, cette dernière ayant un spectre d activité similaire et susceptible d être plus active (que l amoxicilline) contre une prolifération bactérienne dans l intestin grêle (voir ci-dessous la section sur le métronidazole). Enfin, les enfants souffrant de MAS et de complications admis à l hôpital continuent à présenter un risque élevé de mortalité même après la stabilisation. 26,27. Notre groupe examine actuellement si l administration sur 6 mois de la prophylaxie au co-trimoxazole, analogue à celle administrée aux enfants infectés par le VIH, influe sur la mortalité au cours de 12 mois chez les enfants non infectés par le VIH âgés de 2-59 mois admis à l hôpital souffrant de MAS (NCT ). Cette étude rapportera ses conclusions au début de Les enfants souffrant de MAS devraient-ils être traités au métronidazole? Le métronidazole est un antibiotique anti-anaérobie avec une activité anti-protozoaire. Son rôle dans le traitement de la MAS est actuellement incertain. Le Livre de Poche de l OMS déclare que «certains médecins expérimentés donnent régulièrement du métronidazole (7,5 mg/kg toutes les 8 heures pendant 7 jours) en marge d antibiotiques à large spectre. Cependant, l efficacité de ce traitement n a pas été établie par des essais cliniques» 6. Bien qu il n y ait pas eu d essais cliniques en ce sens, il existe de bonnes raisons d envisager l utilisation du métronidazole, notamment en cas de diarrhée persistante. Tout d abord, le métronidazole agit contre la Giardia, très répandu dans certains milieux. Dans une petite étude menée en Gambie, 45 % des enfants sévèrement malnutris souffrant de diarrhée chronique avaient une giardiase, tout comme 27 % des enfants souffrant de malnutrition sans diarrhée 28. Une étude récente menée au Rwanda utilisant la microscopie et le diagnostic moléculaire pour évaluer la présence de Giardia duodenalis dans les selles de 583 enfants vivant dans les zones rurales a constaté que l infection était largement associée à la malnutrition - parmi les 53 enfants souffrant de MAS, 38 % avaient la giardiase sur base de microscopie, et 87 % par une combinaison de microscopie et d essai de réaction en chaîne par polymérase. Les symptômes diarrhéiques semblent n avoir aucun lien avec la présence de l infection 29. Des taux élevés d anticorps IgM anti-giardia étaient associés à une malnutrition sévère dans le Bangladesh rural, malgré une faible incidence de maladie confirmée par microscope 30,31. La giardiase peut être difficile à diagnostiquer, surtout dans un contexte de malnutrition car les symptômes cliniques sont peu caractéristiques, le diagnostic en laboratoire est difficile, relativement insensible et souvent indisponible. Deuxièmement, le métronidazole agit contre la prolifération bactérienne intestinale. Le duodénum et le jéjunum contiennent généralement une faible quantité de bactéries commensales, mais certaines circonstances prédisposent à la prolifération d espèces mixtes pathologiques et non-pathologiques 32. Il est probable que l achlorhydrie, la réduction de la motilité intestinale et de l absorption des sucres ainsi qu un faible niveau d hygiène lors de la préparation des aliments favorisent une prolifération bactérienne chez les enfants souffrant de malnutrition. La prolifération bactérienne peut être mesurée par des tests non-invasifs effectués sur l air expiré, ainsi que sur des échantillons prélevés par aspirations de l intestin grêle. Il est important de noter que même s il existe une base théorique solide suggérant une prolifération bactérienne en cas de malnutrition, il existe peu de données cliniques permettant d évaluer sa prévalence probable, son importance clinique, ou la réponse au traitement dans les différents contextes Dans un essai d administration de Rifamixin, un antibiotique non absorbable par voie orale qui s était avéré efficace dans le traitement de la prolifération bactérienne dans l intestin grêle chez des enfants bien nourris au Malawi, on n a pas noté d effets sur l augmentation de la perméabilité intestinale, caractéristique d une entéropathie observée en cas de malnutrition aigue 36. Il est à noter également que la prolifération intestinale concerne les espèces 7

9 aérobies et anaérobies. Bien que l amoxicilline-acide clavulanique fournisse une bonne couverture anaérobie, l amoxicilline seule a une efficacité limitée contre les espèces de bactéroïdes, qui sont souvent présents 37. Le métronidazole accompagné d amoxicilline fournirait sans doute une couverture plus complète. En outre, alors que les organismes anaérobies sont considérés comme causant rarement une bactériémie chez les enfants, des données récentes suggèrent que dans le cas de patients immunodéprimés, ils peuvent constituer des pathogènes plus importants que l on pensait jusque là 38. L hémoculture anaérobie n est généralement pas réalisée chez les enfants et il n existe aucune donnée sur l incidence potentielle de bactériémie anaérobie chez les enfants malnutris. Cependant, que i) la MAS soit associée à une perméabilité intestinale favorisant la translocation de la flore intestinale, et que ii) l effet dévastateur du Noma (cancrum oris) semble impliquer à la fois la malnutrition sévère et une infection anaérobie invasive 39, tout cela suggère qu une vaste couverture anti-anaérobie peut être bénéfique. Notons par ailleurs que le métronidazole a un éventail d effets secondaires potentiels chez les enfants dont la nausée, la diarrhée, des troubles du goût et, surtout, l anorexie 40, ce qui peut en compliquer l usage en cas de MAS. En outre, la seule étude évaluant spécifiquement les aspects pharmacocinétiques du métronidazole en cas de MAS a recommandé une dose totale réduite de 12 mg/kg/jour (contre un total de 22,5 mg/kg/jour), du fait que les modèles suggéraient que des doses plus élevées pouvaient entraîner une accumulation du médicament. L hépatotoxicité due au métronidazole peut se produire chez les enfants souffrant de MAS (Prof. Michael Golden, communication personnelle), potentiellement en raison de cet effet 41. Cependant, dans d autres conditions où le métronidazole est utilisé dans un context de sous-nutrition (par exemple une maladie intestinale inflammatoire pédiatrique), la dose plus forte est recommandée à titre de dose standard. Par ailleurs, l étude pharmacocinétique concernait un petit nombre d enfants et la définition de cas de malnutrition utilisée était basée sur des paramètres non standard. Les rapports d hépatotoxicité due au métronidazole sont par ailleurs rares dans la littérature médicale, mais l accumulation de médicaments serait susceptible d accroître la fréquence d effets secondaires, ce qui pourrait être très nuisible dans les difficiles premières étapes de la prise en charge de la MAS 42. En l absence de données d essais cliniques, on ne peut fournir de directives claires sur l utilisation du métronidazole, de sorte qu un essai randomisé contrôlé pourrait être tout à fait justifié. Avant cela, nous considérons que la réévaluation des propriétés pharmacocinétiques du médicament devrait être une priorité de recherche, du fait des bénéfices (théoriques) potentiels mentionnés plus haut. Il se peut qu une dose plus faible ait un profil bénéfice-risque plus favorable. En attendant, on est plus ou moins en droit de pencher pour l utilisation systématique, mais probablement à la dose plus faible indiquée plus haut, et il y a des éléments de preuves qui suggèrent que ce traitement mérite d être tenté dans les cas de diarrhée persistante. En l absence de données d essais cliniques, on ne peut fournir de directives claires sur l utilisation du métronidazole, ce qui justifierait un essai randomisé contrôlé et ce dernier devrait être effectué. Avant cela, nous considérons que la réévaluation des propriétés pharmacocinétiques du médicament devrait être une priorité de recherche, car il se peut qu une dose plus faible ait un profil bénéfice-risque plus favorable. En attendant, on est plus ou moins en droit de pencher pour l utilisation systématique (cette décision sera dictée par les directives, l expérience et (ou) les expertise locales), mais probablement à faible dose, à savoir 4 mg/kg/jour en trois prises quotidiennes, et il y a des éléments de preuves suggérant que ce traitement mérite d être tenté dans les cas de diarrhée persistante. 8

10 Antipyrétiques Le paracétamol (aussi appelé acétaminophène) est souvent prescrit pour des enfants atteints de MAS ou souffrant de paludisme et d autres maladies fébriles. Fait important, les essais chez les enfants souffrant de paludisme non atteints de MAS ont soit montré que le paracétamol n apportait aucun avantage soit qu il pouvait même retarder le déparasitage 43,44. En cas de MAS, il est possible que le risque d atteinte hépatique due au paracétamol à doses normales soit augmenté, notamment au cours de la phase de stabilisation à cause de la réduction de la fonction métabolique du foie. Cette hypothèse est étayée par des données pharmacocinétiques: l élimination du paracétamol est considérablement prolongée dans le cas d enfants atteints de MAS 45. Pour cette raison, certains groupes d experts ont mis en garde contre l utilisation de paracétamol chez les enfants atteints de MAS 46,47. Les directives de l OMS destinées aux hôpitaux ne conseillent le paracétamol qu en cas de fièvre élevée provoquant un état de détresse pour l enfant 6. Les risques et les avantages du paracétamol chez les enfants atteints de MAS doivent être évalués dans le cadre d essais cliniques, mais en attendant, il semble prudent d éviter son utilisation si possible en cas de MAS. C est l inconfort de l enfant plutôt que la température mesurée qui devrait guider les cliniciens. Éponger à l eau tiède constitue une alternative au paracétamol. Il est important de se rappeler que l aspirine (aussi appelé acide acétylsalicylique) est contre-indiquée chez les enfants en raison du risque de syndrome de Reye. Il n existe aucune étude sur l utilisation de l ibuprofène chez les enfants atteints de MAS, mais il n est pas recommandé chez les enfants souffrant de déshydratation en raison de l impact potentiel sur la fonction rénale et du risque d hémorragie gastrique. Tuberculose La tuberculose (TB) est provoquée par la Mycobacterium tuberculosis (MTB), un bacille à croissance lente transmis par des aérosols respiratoires. Les enfants sont généralement infectées par la MTB en étant en contact avec un membre de la famille souffrant d une maladie pulmonaire et de toux, produisant des expectorations. Après l infection initiale, la MBT peut être soit contenue (mais pas éradiquée) par le système immunitaire de l enfant, ce qui se traduit par une infection tuberculeuse latente (ITL), soit peut évoluer vers l un des nombreux phénotypes cliniques. Chez les adultes, la tuberculose provoque principalement une maladie respiratoire, tandis que chez les enfants, on retrouve souvent des syndromes extra-pulmonaires de la maladie comme une lymphadénopathie, une tuberculose disséminée (TB miliaire) ou une méningite 48, 49. Le modèle des maladies respiratoires chez les enfants est différent de celui des adultes, avec moins de formation de cavités, et parfois l infection tuberculeuse est asymptomatique, présentant des caractéristiques non spécifiques telles que la perte de poids et une fièvre persistante. La méthode de référence pour le diagnostic de la tuberculose est la culture de MTB, mais l obtention d échantillons adaptés à la culture chez les enfants est difficile. Les enfants atteints de tuberculose pulmonaire sont souvent incapables de produire des expectorations et les infections ont tendance à être pauci-bacillaire (nombre de bacilles faible), ce qui signifie que les faux négatifs sont fréquents. Ceci, ajouté au fait que les MTB prennent des semaines à se développer en culture, indique qu il convient généralement de commencer le traitement sur la base de signes cliniques avant de recevoir la confirmation par culture. Une autre série de méthodes pour diagnostiquer l infection tuberculeuse est basée sur l évaluation de la réponse de la mémoire immunitaire à la MTB, et comprennent un test tuberculinique cutané (TTC) et des tests de libération d interféron-gamma (IGRA), QuantiferonR et T-Spot TBR. Ces méthodes ne permettent pas de distinguer une tuberculose latente et active et sont d une utilité limitée quand il s agit de diagnostiquer l infection active en raison de taux élevés de faux négatifs 50. D autres 9

11 nouvelles méthodes pour le diagnostic de la tuberculose existent et sont susceptibles de devenir plus répandues au cours des prochaines années, mais sont pour la plupart des améliorations apportées à la culture, et la difficulté d obtenir des échantillons chez les enfants demeure un obstacle. Les recommandations de l OMS indiquent que le diagnostic de la tuberculose chez les enfants devrait être basé sur des caractéristiques cliniques, confirmées par la culture et la microscopie, une radiographie thoracique et par TTC/IGRA le cas échéant, en fonction du syndrome clinique. Les enfants contractent souvent la tuberculose au contact d adultes à la maison, les frères et sœurs pouvant également être infectés. Quand un enfant commence à prendre le traitement, il est important d offrir un dépistage à tous les membres de la famille. Beaucoup de pays ont des systèmes de scores cliniques approuvés par les programmes nationaux de lutte contre la tuberculose et aidant au diagnostic. Des ressources utiles sur la tuberculose se trouvent aux adresses suivantes: Quelles sont les performances des systèmes de notation cliniques de la tuberculose chez les enfants atteints de MAS / infectés par le HIV? Un récent examen systématique sur les systèmes de scores cliniques pour le diagnostic de la tuberculose chez les enfants a décelé plusieurs systèmes différents, mais aucune étude centrée sur les enfants atteints de MAS, ou comparant la validité des systèmes chez les enfants atteints de MAS et chez les enfants bien nourris n a été menée 52. Cela est en partie dû au fait que la malnutrition aiguë elle-même (surtout si le patient est insensible à la réhabilitation nutritionnelle) est un critère dans la plupart des systèmes de scores. Dans les cas de tuberculose où la malnutrition aiguë plus importante que la toux, par exemple, il est peu probable que des échantillons permettant un diagnostic absolu soient disponibles. Notre approche (en conformité avec l OMS) est de considérer la réponse clinique à la réhabilitation nutritionnelle et au traitement symptomatique comme étant plus importante qu une évaluation ponctuelle avec un score diagnostique 52. Par exemple, l incapacité à prendre du poids en dépit de la consommation de quantités appropriées d aliments thérapeutiques pendant une semaine ou deux (dont F100 par sonde nasogastrique, le cas échéant), des fièvres incessantes en dépit d une cure d antibiotiques, ou même une anorexie persistante, devraient amener à considérer un diagnostic de tuberculose. Dans les faits, un traitement empirique sera souvent justifié, et le traitement ne doit jamais être retardé par l attente de résultats des cultures, notamment dans le cas des formes les plus graves de tuberculose (par exemple si l on suspecte un cas de tuberculose miliaire ou de méningite tuberculeuse). Une autre caractéristique clinique à considérer, mais qui n est pas mentionnée dans la plupart des systèmes de scores, est la présence de rachitisme. Nous avons trouvé des contextes, en particulier dans certaines zones urbaines du Kenya, où la prévalence d une forme active de rachitisme chez les enfants atteints de MAS est extrêmement élevée. Alors que le rachitisme en Afrique sub-saharienne est généralement considéré comme provenant d une carence en calcium plutôt que d une carence en vitamine D, cette dernière peut s avérer un problème là où les pratiques culturelles favorisent une faible exposition au soleil pour les mères et les jeunes enfants 53. Des études récentes importantes suggèrent que les carences ou des insuffisances en vitamine D peuvent être associées à la tuberculose et que la vitamine D s avère jouer un rôle important dans l immunité anti-mycobactérienne D autres études épidémiologiques sont nécessaires pour élucider cette question, mais en attendant, il est essentiel que les enfants atteints de rachitisme soient traités avec la vitamine D et du calcium quel que soit le contexte. Les cliniciens doivent reconnaître l importance de considérer avec soin la 10

12 présence d une maladie concomitante de la tuberculose chez ces enfants, ainsi que de réaliser une évaluation clinique du rachitisme chez les enfants entamant un traitement de la tuberculose. Quelle est la valeur du test tuberculinique cutané (TTC) ou des tests de libération d interférongamma (IGRA) chez les patients atteints de MAS? Comme cela a été dit plus haut, ces tests peuvent être utilisés pour aider à diagnostiquer la tuberculose latente et (dans une moindre mesure) active. Pour un clinicien soignant des enfants atteints de MAS, il est beaucoup plus important de détecter une maladie active et il est sans conteste plus facile d évaluer la présence d une tuberculose latente quand les enfants ont récupéré sur le plan nutritionnel. La MAS est associée à une diminution des réactions d hypersensibilité de type retardé, ce qui en principe réduit la sensibilité des tests qui reposent sur la démonstration d une immunité cellulaire 57,58. Les tests IGRA sont effectués en mesurant l interféron-gamma (IFN ) libéré par les cellules immunitaires soit i) sans stimulation, ii) avec un stimulant immunitaire non-spécifique, et iii) avec des protéines dérivées de la tuberculose. Le test ne peut être interprété si la libération d IFN non stimulé est «faible» et que la libération non spécifique stimulée est «élevée», sinon le résultat est considéré comme indéterminé. Une importante étude récente rapporte que la dénutrition est associée à une fréquence élevée de résultats indéterminés - sans doute en raison d une dépression générale de l immunité à médiation cellulaire (et par conséquent entraînant la négativité du contrôle positif interne) 59. Bien que le TTC n ait pas de «contrôle interne» équivalent, le même effet est probablement présent, mais se manifesterait seulement comme résultat «négatif». C est peut-être en partie pour cela que le TCT et l IGRA semblent peu performants pour diagnostiquer une tuberculose dans les zones où la malnutrition est fréquente. Un examen systématique de la littérature a montré que le TTC et les deux types d IGRA parviennent nettement moins bien à détecter la maladie active dans les pays à faible/moyen revenu que dans les pays à revenu élevé 60. Dans une étude récente en Tanzanie menée dans une population avec des niveaux élevés de malnutrition aiguë (58 % de malnutrition aiguë modérée (MAM) ou MAS), le TTC et l IGRA affichaient tous deux une sensibilité extrêmement faible quant à la détection de la tuberculose active (12 % pour prédire la tuberculose confirmée microbiologiquement et 18 % pour la tuberculose hautement probable sur la base de la présentation clinique et de la réponse au traitement) 61. Surtout, dans cette étude, un résultat indéterminé constituait un facteur de risque de décès. Une autre étude en Afrique du Sud suggère que si la malnutrition influait négativement sur la sensibilité du TTC (de 63 % à 44 %), elle n affectait pas la sensibilité de l IGRA 62. Cette étude a utilisé un test à base d ELISPOT qui énumère les cellules productrices d IFN plutôt que les niveaux globaux d IFN et qui semblerait en théorie plus approprié en cas d anergie cellulaire modérée, ou de «non-réponse». Dans l ensemble, la faible sensibilité des deux types de tests immunitaires de tuberculose active, et l effet potentiel de la malnutrition qui la diminue encore plus, limitent leur utilisation en cas de MAS. La plupart des études à ce jour ont regroupé la MAM et la MAS quand ils décrivent l évolution clinique - nous suggérons de les séparer à l avenir, ce qui donnerait des données opérationnelles plus utiles. Pour l instant, nous considérons que la tuberculose demeure en grande partie un diagnostic clinique chez les enfants atteints de MAS. Comment la TB est-elle la mieux prise en charge dans le cadre de la MAS? Il n y a pas de données suggérant que le traitement médicamenteux de la tuberculose doit être modifié dans le cadre de la MAS, mais l importance de fournir des suppléments de pyridoxine (vitamine B6) aux enfants traités avec de l isoniazide est à souligner. La polyneuropathie induite par l isoniazide semble beaucoup moins fréquente chez les enfants que chez les adultes aux doses habituellement recommandées pour le traitement 63, bien que deux petites études aient démontré que de faibles niveaux 11

13 de vitamine B6 pouvaient survenir avant et pendant le traitement, en particulier dans le contexte du VIH 64,65. L OMS recommande la supplémentation en pyridoxine (pendant le traitement par isoniazide) pour les enfants sévèrement malnutris à raison de 5-10 mg/jour en dose unique 52. L ATPE contient 0,6 mg de pyridoxine pour 100 g, ce qui signifie que les quantités apportées seront toujours bien en dessous de la dose recommandée. D autre part, il est hautement improbable que la petite quantité apportée par l ATPE (en plus de la supplémentation) puisse entraîner des effets néfastes ou une «overdose» si administrée avec la dose recommandée de pyridoxine 66. Par conséquent, tous les enfants souffrant de MAS devraient recevoir de la pyridoxine pendant le traitement à l isoniazide (probablement pendant toute la durée du traitement même si cela n est pas précisé et n a pas été testé). Pour déterminer quand commencer le traitement de la tuberculose, on se basera sur le niveau de confiance dans le diagnostic, le syndrome clinique et le rapport risque-avantage. Aucune donnée publiée ne suggère qu il faille retarder le traitement jusqu à la réhabilitation nutritionnelle complète/partielle, et une telle stratégie ne devrait pas être utilisée. Les enfants atteints de tuberculose ne sont généralement pas contagieux mais un dépistage devrait être proposé à leurs parents qui leur rendent visite ou séjournent dans le service. L isolement d un enfant considéré comme infectieux doit être considéré au cas par cas. VIH La pandémie du VIH a modifié l épidémiologie, la physiopathologie et la mortalité en cas de MAS dans de nombreuses parties de l Afrique sub-saharienne et d autres régions du monde 67,68. Actuellement (début 2013), il existe très peu de recommandations fondées sur des preuves scientifiques en termes de prise en charge des enfants atteints de MAS et de VIH qui différeraient de celles s appliquant aux enfants atteints de MAS sans VIH. Cependant, la toxicité des médicaments, l utilisation d antimicrobiens, les infections fongiques et les diarrhées persistantes sont susceptibles d exiger une attention supplémentaire chez les enfants infectés par le VIH et souffrant de MAS. Le test du VIH devrait-il être systématique dans tous les programmes de MAS? Ou sinon, à quel niveau de prévalence du VIH devrait-il être obligatoire? Dans le monde, on observe un chevauchement géographique de la présence du VIH et de la malnutrition chez les enfants. En 2007, l OMS a recommandé, dans les zones de forte prévalence du VIH, que «des services de conseil et de test volontaires (CTV) soient disponibles pour les enfants souffrant de malnutrition aiguë sévère et pour leurs mères» dans les premières phases de la prise en charge de la malnutrition aiguë 69. Ceci est en contradiction avec la stratégie actuelle en vigueur dans de nombreux pays préconisant des services de conseil et de test à l initiative du fournisseur (CTiF) ou des approches de conseil et de test à des fins de diagnostic (CTD) à tous les points de contact des services de santé pour lesquels cela représente un avantage immédiat lorsqu il s agit de soigner un enfant (à noter que «TC» désigne spécifiquement l approche consistant à tester puis à fournir des conseils pour des soins cliniques directs, alors que «CT» se réfère aux conseils et tests dans d autres contextes). C est certainement le cas pour les enfants atteints de MAS pour lesquels le dépistage et le traitement de l infection du VIH par prophylaxie au co-trimoxazole et traitement anti-rétroviral (ARV) sont vitaux lorsque requis. En outre, la notion de «prévalence élevée» n a pas été définie. L OMS parle d «épidémie généralisée» lorsque le VIH affecte au moins 1 % de la population générale 70, mais nous considérons que le dépistage universel comporte sans doute encore des avantages substantiels dans les populations où la prévalence est inférieure à ce seuil. Au Niger, où la prévalence du VIH chez la population adulte était estimée à 0,8%, l infection par le VIH a été constatée chez 9 % des enfants qui ont été admis à l hôpital avec MAS 71. Une revue portant sur le VIH en cas de MAS en Afrique sub-saharienne a noté une prévalence de VIH chez les enfants atteints de MAS de allant de <5 12

14 % à> 50 % dans les études publiées 72. Le VIH a été associé à une mortalité presque 3 fois plus élevée au cours du traitement de la MAS. Il existe très peu de données publiées sur la prévalence du VIH chez les enfants atteints MAS en Inde, au Pakistan, au Bangladesh et ailleurs en Asie, mais en général, les taux d infection du VIH au sein de la population sont beaucoup plus faibles qu en Afrique sub-saharienne. Le ministère indien de la Santé et les directives de protection de la famille de 2011 précisent que le «dépistage du VIH est effectué après la séance de conseils (seulement en cas de soupçons, en fonction de l évolution, des signes cliniques et des symptômes)». Une série publiée en milieu hospitalier en milieu urbain à Mumbai a indiqué que 14 % des enfants admis souffrants de MAS étaient infectées par le VIH, bien que cela ne reflète probablement pas la plupart des contextes communautaires 73. Un avantage potentiel du dépistage universel du VIH dans un contexte de MAM ou de MAS sans complications est que le traitement est donné à un moment favorable étant donné que les enfants sévèrement malnutris commençant le traitement ARV accusent une mortalité plus élevée et une croissance ultérieure plus faible que les enfants non malnutris. Une étude menée en Ethiopie a identifié les principaux facteurs de risque de mortalité chez les enfants commençant le traitement ARV : émaciation sévère, immunosuppression sévère définie par la numération des CD4, anémie 74. Les données existantes suggèrent donc que les services de conseil et de test du VIH devraient être proposés systématiquement pour les cas de MAS avec complications dans toutes les régions et pour les cas de MAS sans complications et de MAM dans les régions à forte prévalence du VIH (> 1 % chez les femmes enceintes). En l absence de données sur le rapport coût-efficacité et sur les avantages cliniques d un service de dépistage du VIH dans la prise en charge en ambulatoire de la MAS dans les zones à faible prévalence du VIH, il n y a pas de seuil établi pour la prévalence du VIH pour proposer un dépistage universel. Tant que ces études ne sont pas faites, la politique dépendra des priorités de financement locales. La MAS affecte-t-elle la fiabilité des tests rapides dans les centres de traitement pour le VIH? Les tests rapides du VIH sont basés sur la détection d anticorps contre le VIH. Les enfants de moins de 18 mois peuvent avoir reçu des anticorps de leur mère infectée par le VIH, et le diagnostic de VIH chez eux est donc confirmé par des tests PCR qui détectent l acide nucléique viral dans les globules blancs. Souvent, le test PCR n est pas disponible immédiatement. Des résultats faux positifs et faux négatifs peuvent apparaître à l issue des tests rapides ainsi que des tests PCR. Aucune étude publiée ne compare la fiabilité des tests pour le VIH dans les centres de traitement entre les enfants souffrant de MAS et enfants bien nourris. De telles études seraient nécessaires. Est-ce que la malnutrition réduit le nombre de CD4? La malnutrition aiguë sévère est généralement associée à une augmentation de la mortalité due aux maladies infectieuses, ce qui signifie que les enfants atteints de MAS sont effectivement immunodéficients. Cependant, les mécanismes précis qui sous-tendent cette relation ne sont pas clairs. La dépression des réactions d hypersensibilité retardée en réponse à des tests cutanés à la tuberculine ou au candida compte parmi les anomalies les plus régulièrement signalées, ce qui suggère que les mécanismes immunitaires impliquant certains aspects de la fonction des cellules T sont touchés par la malnutrition (les cellules CD4 sont un sous-ensemble de cellules T). Par ailleurs, plusieurs études ont rapporté que le thymus, où les cellules T murissent et se développent, est affecté en cas de malnutrition pré- et post-natale

15 En ce qui concerne le nombre de cellules T, dans une étude menée en Zambie, le nombre de cellules CD4 chez les enfants non infectés par le VIH admis à l hôpital et souffrant de MAS était le même que dans le cas des enfants bien nourris 76. La même étude révèle que parmi les enfants infectés par le VIH et souffrant de MAS, le nombre de CD4 était très faible et a continué de baisser en dépit de la récupération nutritionnelle. Une étude menée en Ouganda suggère que le nombre de CD4 peut varier dans le cas de la malnutrition avec œdème 77, mais cela reste à confirmer. Ces résultats suggèrent que bien que la fonction des cellules T puisse être affectée, la malnutrition en soi ne réduit pas le nombre de cellules CD4 et un nombre peu élevé de CD4 ne sera pas corrigé par la réalimentation. Toutefois, il convient de noter que l apparition de la malnutrition devient plus probable en cas de faible nombre de CD4 en raison des besoins métaboliques accrus en cas de VIH non contrôlé, d anorexie, de malabsorption et d infections opportunistes, sans que la malnutrition soit nécessairement responsable du faible nombre de CD4. Par exemple, à Dar es-salaam, l émaciation parmi les enfants vivant avec le VIH a été le plus fortement associée à la diarrhée (odds ratio 22) 78. Quand le traitement ARV doit-il être démarré chez les enfants HIV+ souffrant de MAS n ayant jamais été traités? Cela dépend-il des complications éventuelles? D une façon générale, chez les nourrissons (atteints ou non de MAS), commencer un traitement ARV précoce est associé à une réduction par 4 de la mortalité 79,80. Ainsi, de nombreuses directives nationales recommandent que tous les enfants de moins de 18 mois, dont l infection par le VIH est confirmée, commencent le traitement ARV quel que soit le nombre de CD4 ou le stade clinique. La question importante est de savoir quand commencer le traitement ARV lorsque le VIH a été détecté dans le contexte de la MAS. Il n y a pas eu d essais cliniques sur le moment du début du traitement ARV chez les enfants infectés par le VIH souffrant de MAS. Les arguments en faveur d un début précoce (7 à 10 jours) après la phase de transition, lors de la phase de réhabilitation du traitement de la MAS invoquent principalement la nécessité de rétablir un état immunitaire déprimé potentiellement mortel, de réparer les tissus et ensuite d accélérer la croissance. Dans le cas de la MAS, on observe un effet potentiellement bénéfique se traduisant par une meilleure immunité à des maladies qui seraient autrement difficiles à traiter telles que le cryptosporidium, et éventuellement une réduction du risque de sepsis mortel. L amélioration de la croissance peut être due aux effets bénéfiques de l alimentation en cas de candidose œsophagienne, à une amélioration de l absorption en cas d infections parasitaires, à une réduction des besoins en nutriments due au contrôle de la réplication du VIH, et à une réduction des infections opportunistes et par là même de l inflammation. Il est clair que dans le cas des patients hautement immunodéficients commençant un traitement ARV, le risque de mortalité augmente dans les 3 premiers mois de traitement, c est à dire avant la récupération immunologique. Toutefois, ce risque est susceptible d être encore plus élevé si le traitement ARV n est pas commencé avant que l enfant devienne plus sévèrement malnutri, et la période de risque peut être prolongée. Dans les essais ARROW au Zimbabwe et en Ouganda, un enfant sur neuf à un stade avancé de VIH commençant un traitement ARV a été hospitalisé pour cause de MAS en moyenne un mois après le début du traitement, principalement en raison d infections sousjacentes 81. Les arguments à l encontre du traitement ARV précoce portent sur le stress métabolique potentiel avec une toxicité mitochondriale et hépatique. Cependant, il n existe pas de données sur la fréquence et la gravité de ces derniers chez les enfants atteints de MAS. On relève un petit nombre d observations de kwashiorkor peu de temps après le début du traitement ARV 81. Il peut s agir d une forme du syndrome 14

16 inflammatoire de la reconstitution immunitaire (IRIS, voir ci-dessous). On craint que l IRIS ne soit plus fréquent chez les enfants souffrant de MAS. Au Pérou, l IRIS chez les enfants a été associé à un stade plus avancé du VIH et constitue au moins un indicateur de malnutrition 82 mais cela n a pas été démontré à plus vaste échelle jusqu à présent et, surtout, le risque d IRIS (qui augmente chez les personnes les plus gravement immunodéprimées) peut être exacerbé en retardant le traitement ARV. Bien qu il n existe pas de données issues d essais cliniques, des données d observation suggèrent que l initiation précoce du traitement antirétroviral donne de meilleurs résultats. Au Malawi, les enfants recevant un traitement antirétroviral démarrant pendant les 21 premiers jours de traitement en alimentation thérapeutique ambulatoire avaient une probabilité de rétablissement nutritionnel plus élevée 83. Il convient de noter que, dans l interprétation des résultats de cette étude rétrospective, il n était pas possible de déceler les raisons pour lesquelles certains enfants ont commencé le traitement antirétroviral plus tard que d autres. Il est possible qu un essai clinique concluant ne voie jamais le jour étant donné que la tendance générale est à un traitement antirétroviral plus précoce. Il semble peu judicieux de commencer le traitement au cours de la phase de stabilisation des cas compliqués de MAS en raison des perturbations métaboliques et les interactions médicamenteuses potentielles (bien qu il existe peu de données publiées sur celles-ci). Une fois l appétit revenu après la stabilisation de la MAS avec ou sans complications (avec prise en charge ambulatoire), il semble judicieux de commencer le traitement antirétroviral dès qu on est en droit de supposer que les anomalies métaboliques ont été résolues, ce qui est indiqué par un retour de l appétit. Ceci est susceptible de varier d un enfant à l autre, selon le degré d anomalies et la réponse à l alimentation thérapeutique, et le moment où les parents ou les soignants reçoivent des conseils sur l utilisation du traitement antirétroviral. Une moyenne de 7 à 10 jours semble appropriée. La seule exception est que la diarrhée persistante impose la mise en route du traitement (voir ci-dessous). La MAS influence-t-elle le choix du traitement antirétroviral? Aucune recommandation spécifique ne détermine le choix des différentes combinaisons d ARV chez les enfants avec MAS. On constate notamment un manque de données sur la pharmacocinétique en cas de MAS. La MAS est susceptible d être associée à des changements dans l absorption des médicaments dus à la réduction de l acidité gastrique, une atrophie des villosités de l intestin grêle, la réduction des protéines plasmatiques auxquelles certains médicaments se lient, des modifications de la composition corporelle affectant la distribution, des changements éventuels de la barrière hématoencéphalique, et enfin des effets métaboliques qui peuvent affecter leur élimination. Selon les données limitées disponibles, une dose pour adultes fractionnée pour être adaptée aux enfants combinant stavudine, lamivudine et névirapine donne généralement lieu à un sous-dosage, comme révèle une étude réalisée au Malawi. Cela n a pas été associé à la malnutrition, mais aucun cas de MAS n était inclus 84. Dans d autres études, les marqueurs anthropométriques ont été associés à des concentrations de névirapine plasmatique altérée chez les enfants prenant des combinaisons à dose fixe : au Malawi et en Zambie, le retard de croissance a été associé à des niveaux inférieurs et l émaciation à des niveaux plus élevés 85. En Inde, des taux de névirapine inférieurs étaient également observés chez les enfants accusant un retard de croissance 86. Plusieurs études ont rapporté une croissance soutenue en réponse au traitement ARV, même si les enfants n ont généralement pas atteint un poids ou une taille normale pour leur âge. Surtout, des valeurs anthropométriques basses au départ sont associées à une altération de la croissance par la 15

17 suite Une mauvaise réaction au traitement antirétroviral ou une aggravation au niveau clinique peuvent être dues à des infections en cours ou être le résultat d un syndrome causé par hyperactivation des réactions inflammatoires se produisant lors de la reconstitution de l immunité (syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire ou IRIS). Dans les deux cas, les manifestations directes et indirectes de la tuberculose doivent être recherchées. Musoke et Fergusson ont récemment examiné les complications métaboliques à long terme liées au traitement ARV 91. Elles comprennent la lipodystrophie, la dyslipidémie, l acidose lactique, la résistance à l insuline et l ostéopénie. Cependant, il n y a presque pas de données concernant spécifiquement la MAS ou l utilisation d ATPE. Il s agit de domaines qui devraient faire l objet d études dans le futur. Y a-t-il des besoins particuliers en macro-ou micronutriments pour les enfants atteints de MAS et infectés par le VIH? Les récentes revues systématiques n ont pas identifié d éléments en faveur d un soutien nutritionnel pour les enfants infectés par le VIH qui diffèreraient de celui octroyé aux enfants non infectés par le VIH. Une revue Cochrane axée sur les interventions nutritionnelles en cas de VIH publié en 2007 a indiqué qu aucun essai portant sur la mortalité ou les critères de progression de la maladie n avait été mené. Un petit nombre d essais (huit) a démontré que la supplémentation en macronutriments augmentait l énergie et l apport en protéines, mais sans rapporter d effet sur le poids ou le nombre de CD4 92. En ce qui concerne la supplémentation en micronutriments, une autre revue Cochrane datant de 2010 comprenait huit essais impliquant des enfants. Elle a conclu que la vitamine A réduisait la mortalité toutes causes confondues et que le zinc réduisait la morbidité diarrhéique, comme pour les enfants non infectés par le VIH 93. Des données et des recommandations pour l utilisation de la vitamine A et du zinc sont fournies en détail plus loin dans ce document. Comment devrait-on utiliser les antibiotiques chez les enfants infectés par le VIH atteints de MAS? Les enfants infectés par le VIH et les nourrissons exposés au VIH reçoivent systématiquement une prophylaxie quotidienne au cotrimoxazole dans la plupart des programmes VIH. Le co-trimoxazole était à l origine administré comme prophylaxie contre la pneumonie à pneumocystis jiroveci (anciennement appelé pneumonie à pneumocystis carinii, ou PCP). Cependant, les essais chez les enfants africains et dans d autres populations ont montré que les résultats de la prophylaxie au cotrimoxazole induisaient une réduction importante (près de 50 %) de la mortalité toutes causes confondues, et ce presque totalement sans lien avec l incidence de la PCP. Étonnamment, cela s est produit malgré la forte prévalence de la résistance au cotrimoxazole affichée par la plupart des pathogènes 94. La prophylaxie au co-trimoxazole est également très efficace dans la prévention du paludisme, même dans les zones à forte prévalence de résistance aux médicaments, ce qui suggère que le co-trimoxazole peut avoir un effet positif sur l immunité de l hôte face à l infection ou fournir des conditions défavorables aux micro-organismes qui tentent de causer une infection, plutôt qu un simple effet antibiotique/antipaludique. Dans les contextes où le VIH est nouvellement identifié dans le cadre de la MAS, la prophylaxie au co-trimoxazole doit être entamée immédiatement. La dose habituelle est 120 mg/jour pour les nourrissons de moins de 6 mois et 240 mg/jour pour les enfants de 6 mois à 5 ans répartis en trois doses. Aucun autre essai d antibiotiques n a été mené pour le traitement des infections chez les enfants souffrant de MAS et infectés par le VIH. Toutefois, étant donné que les agents pathogènes observés chez les enfants qui prennent déjà du co-trimoxazole sont susceptibles d être résistants à celui-ci, il est recommandé d utiliser de l amoxicilline plutôt que du co-trimoxazole pour le traitement de routine de la MAS sans complications. Pour les cas compliqués de MAS, l ampicilline et la gentamicine 16

18 devraient être utilisés comme d habitude. Dans les deux cas, la prophylaxie habituelle au cotrimoxazole doit être poursuivie. Vu que les gènes codant la résistance aux différentes classes d antibiotiques sont souvent transférés entre les organismes à Gram négatif entériques, il apparaît comme nécessaire d administrer des antibiotiques de deuxième et troisième ligne ou encore d examiner l enfant à la recherche d une infection des voies urinaires ou autre, et ce sans tarder, chez les enfants souffrant d une infection grave ou d une fièvre persistante et dont l état ne s améliore pas. Comment la diarrhée associée au VIH devrait-elle être traitée? Les recommandations en cas de diarrhée aqueuse aiguë ne diffèrent pas chez les enfants souffrant de MAS en cas d infection par le VIH (voir ci-dessous). La diarrhée chronique est plus susceptible d être présente chez les enfants infectés par le VIH, ce qui peut être dû à une augmentation de la prévalence des parasitoses intestinales et de lésions de l intestin causées par le VIH lui-même. Comme indiqué ci-dessus, il semble que l utilisation systématique de métronidazole puisse être justifiée dans ce cas. Toutefois, l infection par le VIH est également associée à des agents pathogènes qui ne sont pas faciles à soigner. Des études en Zambie, en Ouganda, en Thaïlande et au Népal ont identifié le cryptosporidium et le microsporidia comme étant communs chez les enfants infectés par le VIH et ceux qui ne le sont pas souffrant de MAS et de diarrhée prolongée Dans un essai utilisant le médicament anti-parasitaire nitazoxinide, on a décelé des améliorations chez les enfants non infectés par le VIH en cas d infection par le cryptosporidium, mais aucune chez les enfants infectés par le VIH 99. Dans ce contexte, il est possible que les antirétroviraux, en particulier les régimes comprenant un inhibiteur de protéase, rétablissent l immunité aux parasites, y compris le cryptosporidium et les microsporides avec une bonne réponse clinique L infection au cytomégalovirus provoque également une diarrhée prolongée dans d autres contextes d immunodéficience mais n a pas été étudiée dans le cadre de la MAS et du VIH. En ce qui concerne l alimentation, les dommages de la paroi intestinale, l atrophie des villosités et la perte d enzymes de la bordure en brosse méritent d être examinées afin d envisager d autres modes de nutrition entérale. L intolérance au lactose était présente chez un quart des enfants atteints de MAS avec diarrhée étudiés à Mulago, en Ouganda 103. Une malabsorption d autres disaccharides et monosaccharides tels que le glucose est également possible. Les produits laitiers fermentés ont une concentration en lactose réduite et sont susceptibles d être moins chers que des aliments à base de soja ou élémentaires. Une comparaison d un régime alimentaire traditionnel à base de yaourt avec des préparations à base de soja au Pakistan a indiqué que la diarrhée s était s améliorée dans la plupart des cas, mais que la récupération nutritionnelle était meilleure dans le cas de formules à base de soja 104. À l inverse, dans une petite étude en Jamaïque, le gain de poids chez les enfants ayant reçu une solution de protéines de soja a été inférieure que dans le cas d aliments à base de lait de vache 105.Toutefois, c était probablement dû à une concentration inférieure de zinc et une concentration supérieure de phytates (composant anti-nutritionnel) dans les aliments à base de soja. Le coût est souvent un facteur limitant quand il s agit d envisager des aliments de substitution, tels que les préparations à base de soja. Des études menées dans les années 1980 au Mexique et en Bolivie se sont penchées sur les régimes à base de poulet dans le cas des enfants malnutris souffrant de diarrhée prolongée. Ces régimes semblent donner des résultats similaires à ceux obtenus avec des solutions à base de soja hydrolysé ou de lactalbumine 106,107. Plus récemment, une étude en Zambie a comparé une alimentation élémentaire (Neocate ) à une alimentation à base de lait écrémé et de lait de soja (mais pas F100, malheureusement) chez les enfants atteints de MAS et souffrant de diarrhée persistante 108. Bien que la fréquence de la diarrhée soit similaire entre les groupes, le gain de poids était supérieur chez les patients soignés au moyen de la diète élémentaire par rapport à la solution nutritionnelle standard. 17

19 Cependant, le coût des aliments élémentaires empêche la généralisation de leur utilisation. Des recherches plus poussées sont nécessaires pour déterminer si des solutions locales ou moins coûteuses sont viables et si de nouvelles approches telles que la supplémentation en enzymes pancréatiques peut être utile. Le passage rapide à l ATPE peut être efficace, mais aucun essai clinique n a porté sur ce sujet. En résumé, chez les enfants souffrant de diarrhée associée au VIH et atteints de MAS, la diarrhée aqueuse aiguë doit être prise en charge comme chez les enfants non infectés par le VIH. Pour les enfants atteints de diarrhée persistante, l utilisation systématique du métronidazole (étudiée en détail ci-dessus) et l initiation précoce d un traitement ARV peuvent s avérer bénéfiques. Le passage rapide à l ATPE et l utilisation de lait fermenté ou à de préparations à base de soja peuvent aussi présenter des avantages. Le VIH provoque-t-il l anorexie? Comment devrait-elle être gérée? L infection par le VIH provoque des perturbations métaboliques qui débouchent sur l anorexie. Celles-ci peuvent être aggravées par des infections gastro-intestinales, les effets secondaires de médicaments et de la difficulté à avaler. La prise en charge médicale consiste à identifier et à traiter les infections opportunistes et à commencer le traitement ARV au moment approprié (voir ci-dessus). La prise en charge nutritionnelle vise à suivre le protocole normal pour la MAS, mais une sonde nasogastrique sera plus souvent nécessaire. Après cela, les doses d aliments devront probablement être plus petites et plus fréquentes. La difficulté à avaler peut être causée par la candidose œsophagienne. Elle devrait être traitée avec du fluconazole par voie orale plutôt que par la nystatine, qui est efficace pour la candidose buccale plutôt qu œsophagienne 109. L herpès simplex et les aphtes représentent d autres causes de maux de bouche ou de difficulté à avaler. Quels sont les conseils en termes d allaitement maternel exclusif pour les mères vivant avec le VIH? Les directives actuelles (de 2012) de l OMS permettent aux mères infectées par le VIH d allaiter exclusivement pendant 6 mois et de poursuivre l allaitement dans le cadre d une alimentation complémentaire au moins jusqu à 12 mois, avec très peu de risque de transmission du VIH. Des études marquantes récentes ont clairement montré que les antirétroviraux donnés aux mères qui allaitent ou comme prophylaxie administrée aux nourrissons jusqu à 6 semaines après que l allaitement soit interrompu, sont associés à de très faibles risques de la transmission du VIH Des tests menés en Inde, en Zambie et ailleurs ont confirmé que les nourrissons de mères infectées par le VIH nourris avec des préparations pour nourrisson avaient une mortalité plus élevée que ceux nourris au sein dans le cadre d un plan de prévention de la transmission mère-enfant (PTME) Les préparations pour nourrissons ou les autres formes d alimentation de remplacement ne peuvent donc pas être recommandés pour les populations pauvres dans de tels contextes. On peut trouver dans les pays en développement des personnes plus nanties ayant accès à l eau potable et à d autres ressources et pour lesquelles l alimentation de substitution ne comporte pas de risque significatif, comme dans les pays développés, 116, mais cela ne représente pas la norme. Ressources supplémentaires: Le manuel du Réseau africain de soins aux enfants touchés par le VIH/SIDA (ANECCA) est disponible pour téléchargement à l adresse:

20 Le paludisme Le paludisme est une maladie fébrile commune dans de nombreuses régions tropicales. La prévalence du paludisme chez les enfants atteints de MAS dépend de l intensité de la transmission locale du paludisme, et peut varier de zéro à 40 % comme observé au Mozambique en Les caractéristiques cliniques majeures incluent la fièvre, l hypoglycémie, l anémie, l acidose métabolique donnant lieu à une respiration acidosique profonde, des convulsions et des troubles de la conscience (paludisme cérébral). Des études en milieu hospitalier et communautaire ont donné des résultats contradictoires, rapportant que la malnutrition aiguë ou chronique était tour à tour une protection contre le paludisme ou un facteur de risque. Un examen détaillé de cette question dépasse le cadre de ce document, qui se concentre sur la prise en charge du paludisme dans le cadre de la MAS. Il est clair que la malnutrition aiguë est un facteur de risque de mortalité indépendant chez les enfants admis à l hôpital pour paludisme grave 118, 119. Est-ce que la sensibilité ou la spécificité des tests de diagnostic du paludisme est différente chez les enfants atteints de MAS? Le diagnostic clinique de paludisme grave n est pas fiable parce que les signes et les symptômes du paludisme se chevauchent avec ceux d autres maladies fébriles communes telles que la pneumonie, la méningite et la septicémie. Les directives actuelles ne recommandent pas de traitement antipaludéen systématique chez les enfants atteints de MAS. Le diagnostic se fait par examen microscopique de frottis sanguin ou par tests de diagnostic rapide (TDR) qui détectent les antigènes parasitaires. La sensibilité de ces deux types de test s améliore avec l augmentation de la densité du parasite dans le sang. La microscopie peut détecter la densité des parasites du paludisme à une concentration aussi faible que 5 à 10 parasites/µl de sang, mais cela dépend fortement de la compétence et de l expérience du laborantin, du soin apporté à la préparation de la lame et de l examen d un nombre de champs suffisant avec un fort grossissement. Dans la pratique, les faux positifs sont fréquents En général, les TDR à base de protéine 2 riche en histidine de Plasmodium falciparum (PfHRP2) sont plus sensibles que les TDR à base de lactate déshydrogénase (LDH). Pour valider un TDR, l OMS exige un score minimal de détection de 50 % pour une présence de 200 parasites/µl de P. falciparum. Traiter un enfant fébrile pour un paludisme présumé sans avoir effectué de test du paludisme (ou pire, avec un résultat faux positif) comporte un risque significatif car le traitement de la vraie cause de la maladie peut se retrouver écarté D autre part, dans les zones de forte transmission, les enfants peuvent aussi présenter une parasitémie intercurrente, et avoir une autre cause de la maladie devant également être traitée 124. Des évaluations approfondies de la sensibilité et de la spécificité des tests diagnostiques rapides et de leur efficacité dans différents contextes de soins de santé ont été entreprises 125,126, mais aucune n a spécifiquement testé leur performance diagnostique en lien avec la MAS. Est-ce que la prise en charge du paludisme grave ou non grave diffère dans le cas d un enfant atteint de MAS? Le traitement par voie orale du paludisme à falciparum au moyen de médicaments à base d artémisinine est recommandé dans la plupart des régions, tandis que la quinine ou l artésunate intraveineux sont recommandés pour le paludisme grave. Les médicaments à base d artémisinine agissent très rapidement et ont peu d effets secondaires, voire aucun. Un petit nombre de cas de véritable résistance ont été signalés à la frontière Thaïlande-Cambodge et au Myanmar, mais des observations faites ailleurs d une durée prolongée de l élimination des parasites suggèrent qu une résistance peut se développer à terme. Aucune étude n a comparé les résultats du traitement avec ces 19