Malnutrition aiguë sévère et infections

Transcription

1 Collaborer pour améliorer la prise en charge de la malnutrition aigüe partout dans le monde Malnutrition aiguë sévère et infections Kelsey DJ Jones 1,2 et James A Berkley 1,3 1. Programme de Recherché KEMRI-Wellcome Trust, Kilifi, Kenya 2. Département de Pédiatrie et Centre Wellcome de Médecine Tropicale Clinique, Imperial College, Londres, Royaume-Uni 3. Centre for Tropical Medicine & Global Health (centre pour la médecine tropicale et la santé mondiale), Nuffield Department of Clinical Medicine (département de la médecine clinique), Université d Oxford, Royaume-Uni Dossier technique du forum PCMA : mai 2013 (traduction : oct 2013) Version 2.0 révisée janvier

2 Acknowledgements Nous tenons à remercier les experts suivants pour leurs commentaires très utiles et leur participation à l élaboration de ce mémoire: Ann Ashworth, André Briend, Rebecca Brown, Hedwig Deconinck, Nicky Dent, Chantal Gegout, Michael Golden, Andrew Hall et Alan Jackson. Merci à Anna Kriz pour la traduction et à André Briend et Chantal Briend pour la relecture. Les deux auteurs sont financés par des bourses de recherche du Wellcome Trust, Royaume-Uni et leur recherche est parrainée par la Fondation Bill & Melinda Gates. Abbreviations AL ANECCA ATPE ARV CTD CTiF CTV DAA DP ETAT HTS IGRA IRIS ITL IV IVU MAM MAS MTB NG OMS PB PCP PTME ReSoMal SCN SIRS SP SRO SVA TB TDR TTC VR Artéméther-luméfantrine Réseau africain de soins aux enfants touchés par le VIH/SIDA D aliments thérapeutiques prêts à l emploi Traitement anti-rétroviral Conseil et de test à des fins de diagnostic Conseil et de test à l initiative du fournisseur Conseil et de test volontaires Diarrhée aqueuse aiguë Dihydroartémisinine-pipéraquine ETAT (Emergency triage and treatment - triage et traitement d urgence) Helminthes transmis par le sol Tests de libération d interféron-gamma Syndrome inflammatoire de la reconstitution immunitaire Infection tuberculeuse latente Intraveineuse Infection des voies urinaires Malnutrition aiguë modérée Malnutrition aiguë sévère Mycobacterium tuberculosis Nasogastrique Organisation mondiale de la santé Périmètre brachial Pneumonie à pneumocystis carinii Prévention de la transmission mère-enfant Solution de réhydratation pour malnutrition Staphylocoques à coagulase négative Syndrome de réponse inflammatoire systémique Sulfadoxine-pyriméthamine Solution de réhydratation orale Supplémentation en vitamine A Tuberculose Tests de diagnostic rapide Test tuberculinique cutané Vaccin contre la rougeole 1

3 Table of Contents Acknowledgements... 1 Abbreviations... 1 Introduction... 3 Antimicrobiens... 3 Antipyrétiques... 9 Tuberculose... 9 VIH Le paludisme Pneumonie Diarrhée aqueuse aiguë Sepsis Rougeole Infection des voies urinaires Infections nosocomiales Helminthes transmis par le sol Infections de la peau Ressources supplémentaires sur la pharmacologie en cas de MAS References Dr Kelsey DJ Jones & Dr James A Berkley. First published 15 th April Revised January

4 Introduction La malnutrition aiguë sévère (MAS) est associée à une gravité accrue des maladies infectieuses courantes et le décès des enfants atteints de MAS survient presque toujours à la suite d une infection 1. Le diagnostic et le traitement de l infection sont souvent différents chez les enfants malnutris d une part et bien nourris d autre part. L objectif du présent dossier technique est de décrire les données scientifiques étayant d importantes questions pratiques relatives à la prise en charge des maladies infectieuses chez les enfants souffrant de MAS et de mettre en évidence les lacunes de la recherche. D une façon générale, pour de nombreux aspects abordés dans ce dossier, les données scientifiques sont très insuffisantes. Nous avons essayé de toujours préciser si nous parlions «d opinion» plutôt que de «preuve». Le dossier est structuré en séries de questions cliniques qui, nous l espérons, permettront de maximiser la pertinence de la pratique contemporaine. Les enfants atteints de MAS sont classés comme «cas compliqués» s ils présentent des caractéristiques cliniques d infection ou une perturbation métabolique, un œdème sévère ou une perte d appétit. Les enfants atteints de MAS «simple» sont cliniquement en bon état, alertes et ont conservé leur appétit. Ils doivent normalement être pris en charge en centre de soins ambulatoires où il existe des services appropriés qui disposent d aliments thérapeutiques prêts à l emploi (ATPE), tandis que les enfants atteints de MAS avec complications doivent être pris en charge en milieu hospitalier. Ainsi, une grande partie de l information contenue dans ce dossier sur les infections concerne les soins prodigués aux patients hospitalisés, puisque les enfants présentant une infection doivent être hospitalisés. Cependant, il est essentiel que les travailleurs de santé qui traitent les nouveaux cas de MAS leurs complications suivent ceux qui réagissent mal au traitement au cours de leur réhabilitation comprennent la façon dont l infection se présente chez ces enfants ainsi que les stratégies de prise en charge initiale. Le terme «directives de l OMS» employé dans le présent document renvoie aux pratiques décrites dans les directives de l OMS 2013 sur la prise en charge de la malnutrition aiguë sévère ( et le projet de révision du manuel de l OMS 2013 sur la prise en charge de la malnutrition aiguë sévère. Pour les soins de pédiatrie générale, nous nous référons aux directives énoncées dans le Livre de Poche sur les Soins Hospitaliers Pédiatriques de l OMS pour les enfants de Ce livre de Poche est également en cours de révision en 2013 et, quand cela est possible, ce document prend en compte les révisions proposées ( Antimicrobiens Les enfants souffrant de MAS mais ne montrant aucun signe d infection doivent-ils recevoir des antibiotiques? Les enfants atteints de malnutrition aigüe sévère sont généralement soignés au moyen d antibiotiques à large spectre à la première consultation, même en l absence d infection manifeste 3. La raison en est que i) les enfants souffrant de malnutrition ont souvent des infections bactériennes (y compris une bactériémie), ii) le diagnostic de l infection chez les enfants souffrant de malnutrition est difficile parce que les manifestations cliniques de l infection (fièvre) peuvent ne pas être apparentes, et iii) les enfants malnutris ont une prolifération bactérienne dans leur intestin grêle. Cependant, bien que cette approche ait une base solide et rationnelle, on ne disposait que de très peu de preuves de son efficacité jusqu à récemment. En 2013, une étude menée au Malawi a démontré de façon convaincante l importance de l administration d antibiotiques aux enfants atteints de MAS ne présentant pas de signes cliniques d infection: enfants atteints de MAS pouvant être traités en soins ambulatoires et âgés de 6 à 59 mois ont été soumis de façon aléatoire à un traitement de 7 jours à base 3

5 d amoxicilline par voie orale (80 90 mg/kg/jour), au cefdinir (céphalosporine par voie orale de troisième génération à 14 mg/kg/jour), ou à un placebo. Les taux de mortalité sur 12 semaines ont été de 4,8 % (amoxicilline), 4,1 % (cefdinir) et 7,4 % (placebo), avec des risques relatifs de mortalité dans le groupe placebo par rapport à l amoxicilline de 1,55 (IC 95 % 1,7 à 2,24), et de 1,80 (IC 95 % 1,22 à 2,64) pour le placebo par rapport au cefdinir. Les différences de mortalité entre les groupes amoxicilline et cefdinir n étaient pas statistiquement significatives 4. Cette réduction importante de la mortalité chez les enfants sans infection déclarée et pris en charge par un traitement ambulatoire dans une zone rurale laisse supposer que la mise à disposition d antibiotiques devrait rester une pratique courante (et incontournable) dans tous les milieux où la MAS est prise en charge en dehors des hôpitaux, indépendamment de la présence de signes d infection. Au sein de cette population, les taux de VIH et de kwashiorkor étaient élevés, mais nous considérons qu il incombe de démontrer avec preuves à l appui que s écarter de cette stratégie de prise en charge (actuellement recommandée par l OMS) dans d autres populations et contextes ne présente pas de danger, plutôt que de considérer que sa mise en œuvre puisse être reportée. Quel antibiotique est le plus approprié pour les soins ambulatoires? Idéalement, le choix des antibiotiques devrait dépendre du choix des organismes devant être traités et de leur profil de résistance probable, décelé par une évaluation microbiologique à des fins de référence en cas d échec du traitement afin de fournir des données sur la résistance au niveau de la population locale. Toutefois, dans les zones où la malnutrition est répandue, les services de microbiologie ont tendance à être rares et le choix du traitement est influencé par son coût, sa disponibilité et sa facilité d administration, autant que par son efficacité. En termes pratiques, bien que l étude au Malawi décrite ci-dessus suggère que le cefdinir serait plus indiqué que l amoxicilline, en l absence d autres données plus probantes démontrant l augmentation de l efficacité par rapport aux antibiotiques facilement disponibles, les céphalosporines de troisième génération par voie orale ne sont pas susceptibles d être largement utilisés en raison de leur coût 4. En effet, pour évaluer le bénéfice potentiel d un changement de politique au profit d une utilisation généralisée des céphalosporines, l avantage de leur efficacité améliorée devra être confronté au désavantage du risque de favoriser la résistance aux céphalosporines de troisième génération au niveau de la communauté. Dans notre contexte du Kenya rural, des études sur les infections (non publiées) au niveau communautaire constatent que l augmentation de l utilisation non réglementée de la ceftriaxone au sein de la communauté semble générer des niveaux élevés de résistance à plusieurs antibiotiques (présence de microbes résistants au niveau de la peau et (ou) des muqueuse sans preuve directe qu ils causent des maladies). Les données de Médecins Sans Frontières au Niger ont montré des taux extrêmement élevés de portage des bactéries entériques hautement résistantes chez les enfants atteints de MAS dans la communauté 5. Actuellement, les directives de l OMS (qui datent d avant l étude au Malawi) recommandent d administrer du co-trimoxazole comme «antibiotique à large spectre» pour le traitement des enfants atteints de MAS au sein de la communauté 6. L amoxicilline et le co-trimoxazole ont des spectres d activité similaires et sont tous deux largement utilisés et peuvent donc présenter des problèmes similaires de résistance aux antibiotiques. En dépit de l opinion largement répandue selon laquelle le co-trimoxazole est moins efficace que l amoxicilline dans le traitement de prolifération bactérienne de l intestin, ils ont dans les faits tous deux été utilisés avec un certain succès dans ce cas - même si aucun n est aussi efficace que d autres agents, comme l amoxicilline-acide clavulanique, le métronidazole ou Rifixamin 7,

6 Il n existe pas d études publiées sur l utilisation du co-trimoxazole chez les enfants sévèrement malnutris traités dans la communauté, alors que l utilisation d amoxicilline est désormais validée par les essais menés au Malawi. L amoxicilline conduit à des niveaux plasmatiques thérapeutiques chez les enfants souffrant de malnutrition aiguë lorsqu elle est administrée par voie orale, et est considérée comme relativement sûre avec peu d effets secondaires 9, 10. Par conséquent, dans l attente de nouvelles études ou de changements importants dans la disponibilité des céphalosporines orales de troisième génération, les données actuelles suggèrent que l amoxicilline mg/kg/jour en deux doses quotidiennes données pendant 7 jours est le traitement le plus approprié. D autres dosages et régimes ont été mentionnés précédemment, mais c est actuellement le mieux documenté 4. Pour les enfants déjà sous prophylaxie au co-trimoxazole quotidienne à cause du VIH, celle-ci devrait être poursuivie à la dose habituelle tout au long de leur prise en charge, mais un traitement antibiotique supplémentaire (par exemple l amoxicilline) doit également être administré à leur première consultation. Quel antibiotique est le plus approprié pour les soins hospitaliers? Dans les endroits où l on trouve des programmes fiables de dépistage précoce actif de la malnutrition aiguë au niveau de la communauté, la plupart des enfants souffrant de malnutrition sont référés pour traitement avant l apparition de complications et sont cliniquement en bonne santé avec conservation de leur appétit. Ils peuvent être pris en charge en toute sécurité en soins ambulatoires et ne nécessitent pas de séjour à l hôpital 11, 12. Cependant, les enfants qui sont gravement malades, qui ont un appétit insuffisant (incapables d ingérer ou de tolérer des ATPE en quantité suffisante), ou qui ont des symptômes d infection grave ou systémique nécessitent une période de stabilisation dans un établissement de santé avant le transfert vers une prise en charge ambulatoire de la MAS. On déplore souvent des taux de mortalité très élevés chez ces enfants et une infection invasive est souvent présente. Dans une série de cas dans notre centre, un hôpital de district rural au Kenya, 12 % des patients ont eu une bactériémie confirmée en laboratoire or la proportion réelle des patients avec bactériémie a pu être beaucoup plus élevé parce que la sensibilité inhérente des hémocultures est faible 13. Ces données parmi d autres justifient pleinement l administration systématique d antibiotiques aux enfants atteints de MAS nécessitant des soins hospitaliers. L OMS recommande l ampicilline (voie parentérale pendant 2 jours, puis amoxicilline/ampicilline par voie entérale pendant 5 jours supplémentaires) et de la gentamicine (voie parentérale pendant 7 jours), mais il convient de noter que l efficacité de cette combinaison et de ce dosage n a jamais été testée par un essai contrôlé randomisé dans cette population. En milieu hospitalier, la bactériémie chez les enfants sévèrement malnutris est principalement causée par des pathogènes entériques (tels que les salmonelles et E. coli), avec une minorité importante causée par des organismes Gram-positifs, notamment par les streptocoques et le staphylocoque doré Un certain nombre d études considèrent également que les staphylocoques à coagulase négative (SCN), par exemple le staphylococcus epidermidis, qui présentent souvent une résistance multiple aux antibiotiques, sont pathogènes Les SCN font partie de la flore normale de la peau et sont des contaminants fréquents des hémocultures, mais ils causent rarement des infections au niveau sanguin cliniquement graves. Lorsque c est le cas, cela se produit habituellement dans un contexte de cathéters veineux centraux (en raison de leur propension à former des biofilms adhérant au plastique) avec une immunosuppression. Les SCN représentent un agent pathogène majeur chez les nouveau-nés prématurés recevant une nutrition parentérale totale par l intermédiaire d un cathéter veineux central, par exemple 20. Il est extrêmement difficile de distinguer une hémoculture positive aux SCN en raison d une contamination d une infection au niveau sanguin, et chez les enfants malnutris malades, nous considérons que cela est pratiquement impossible au niveau individuel. 5

7 Déterminer si les SCN sont pathogènes chez les enfants souffrant de malnutrition nécessite plus généralement que la présence des SCN dans les hémocultures soit systématiquement associée à un tableau clinique ou à une évolution suggérant une bactériémie. Une telle association n a jamais été documentée. Par conséquent, le fait que les SCN causent la bactériémie chez les enfants malnutris à la première consultation ou non reste sujet à controverses, et en l absence d autres preuves, il est difficile de juger s il faut adapter des schémas posologiques d antibiotiques empiriques à ces organismes très résistants. Dans ce contexte, nous considérons actuellement les SCN comme contaminants, en partie parce que l amélioration des techniques de collection d hémoculture a considérablement réduit leur détection (données non publiées). Il est à noter que presque toutes les études faisant état d organismes responsables de bactériémies chez les enfants sévèrement malnutris viennent de l Afrique sub-saharienne (ainsi que de la Jamaïque dans plusieurs cas). Nous n avons pas été en mesure de trouver des études semblables pour l Asie du Sud et du Sud-Est en dépit d éléments suggérant - que les agents responsables de bactériémies sont d une façon générale différents 21. Alors que l ampicilline et la gentamicine présentent des profils pharmacocinétiques acceptables chez les enfants malnutris (voir Lazzerini & Tickell pour un examen de cette question et d autres aspects relatifs aux antibiotiques pour le traitement de la MAS) 22, on manque cependant d études examinant la toxicité, y compris le suivi à long terme de la fonction rénale chez les enfants recevant de la gentamicine dans le cadre du traitement de la MAS. Les profils de résistance microbienne varient beaucoup selon les études. Par exemple, 85 à 96 % des isolats d hémoculture en Afrique du Sud, en Gambie et au Kenya étaient sensibles à un traitement combiné ampicilline/gentamicine 13,14,23, mais ces chiffres baissent à moins d un tiers dans un centre de référence en Ouganda 15. La résistance est un problème dans toutes les zones géographiques, mais notre compréhension de l ampleur du problème est entravée par un manque d études récentes de bonne qualité. Les inférences fondées sur des études datant de 10 ou 20 ans sont susceptibles de sous-estimer considérablement la prévalence de la résistance aux antibiotiques qui sont maintenant facilement disponibles dans la communauté et largement utilisés dans de nombreuses régions du monde. Dans cet esprit, nous considérons que des essais cliniques évaluant les effets de l ampicilline/la gentamicine par rapport à ceux de la ceftriaxone parentérale ou de la ciprofloxacine par voie orale, qui s est récemment avérée biodisponible en cas de MAS, doivent être menés d urgence 24. Ces études devraient inclure des critères cliniques ainsi que des mesures de résistance aux antimicrobiens. Une étude en cours au Bangladesh évalue l utilisation de la ceftriaxone chez les enfants sévèrement malnutris souffrant de pneumonie, mais les deux groupes reçoivent de la ceftriaxone par voie parentérale et les enfants sont envoyés de façon aléatoire soit à l hôpital, soit en prise en charge à domicile. L étude devait se terminer en octobre 2011, mais à notre connaissance n a pas encore été rapportée (NCT ). Une telle approche peut être importante, puisque dans un hôpital rural du Kenya, la MAS était largement associée à une bactériémie nosocomiale (hazard ratio 2,52), soulignant la nécessité de raccourcir la durée du séjour à l hôpital pour ces patients à haut risque 25. À cette fin, l OMS stipule actuellement que l administration de gentamicine parentérale pendant 7 jours n est pas viable et qu il serait grand temps d effectuer une évaluation complète de son efficacité 6, notamment à la lumière des risques d infection nosocomiale et du potentiel de toxicité rénale. La comparaison avec des résultats d une prise de gentamicine d une durée plus courte (2 jours par exemple) pourrait être effectuée dans le cadre d un essai clinique de non-infériorité chez les enfants présentant des cas compliqués de MAS mais aucun symptôme spécifiques d infection sévère, en gardant à l esprit le principe fondamental des soins pédiatriques selon lequel les antibiotiques IV devraient être donnés par voie orale le plus tôt possible afin de minimiser l inconfort et le risque d infection nosocomiale à partir du matériel de perfusion. Il y a aussi de forts arguments pour étudier d autres stratégies, comme l utilisation de l amoxicilline-acide 6

8 clavulanique dès le premier jour, cette dernière ayant un spectre d activité similaire et susceptible d être plus active (que l amoxicilline) contre une prolifération bactérienne dans l intestin grêle (voir ci-dessous la section sur le métronidazole). Enfin, les enfants souffrant de MAS et de complications admis à l hôpital continuent à présenter un risque élevé de mortalité même après la stabilisation. 26,27. Notre groupe examine actuellement si l administration sur 6 mois de la prophylaxie au co-trimoxazole, analogue à celle administrée aux enfants infectés par le VIH, influe sur la mortalité au cours de 12 mois chez les enfants non infectés par le VIH âgés de 2-59 mois admis à l hôpital souffrant de MAS (NCT ). Cette étude rapportera ses conclusions au début de Les enfants souffrant de MAS devraient-ils être traités au métronidazole? Le métronidazole est un antibiotique anti-anaérobie avec une activité anti-protozoaire. Son rôle dans le traitement de la MAS est actuellement incertain. Le Livre de Poche de l OMS déclare que «certains médecins expérimentés donnent régulièrement du métronidazole (7,5 mg/kg toutes les 8 heures pendant 7 jours) en marge d antibiotiques à large spectre. Cependant, l efficacité de ce traitement n a pas été établie par des essais cliniques» 6. Bien qu il n y ait pas eu d essais cliniques en ce sens, il existe de bonnes raisons d envisager l utilisation du métronidazole, notamment en cas de diarrhée persistante. Tout d abord, le métronidazole agit contre la Giardia, très répandu dans certains milieux. Dans une petite étude menée en Gambie, 45 % des enfants sévèrement malnutris souffrant de diarrhée chronique avaient une giardiase, tout comme 27 % des enfants souffrant de malnutrition sans diarrhée 28. Une étude récente menée au Rwanda utilisant la microscopie et le diagnostic moléculaire pour évaluer la présence de Giardia duodenalis dans les selles de 583 enfants vivant dans les zones rurales a constaté que l infection était largement associée à la malnutrition - parmi les 53 enfants souffrant de MAS, 38 % avaient la giardiase sur base de microscopie, et 87 % par une combinaison de microscopie et d essai de réaction en chaîne par polymérase. Les symptômes diarrhéiques semblent n avoir aucun lien avec la présence de l infection 29. Des taux élevés d anticorps IgM anti-giardia étaient associés à une malnutrition sévère dans le Bangladesh rural, malgré une faible incidence de maladie confirmée par microscope 30,31. La giardiase peut être difficile à diagnostiquer, surtout dans un contexte de malnutrition car les symptômes cliniques sont peu caractéristiques, le diagnostic en laboratoire est difficile, relativement insensible et souvent indisponible. Deuxièmement, le métronidazole agit contre la prolifération bactérienne intestinale. Le duodénum et le jéjunum contiennent généralement une faible quantité de bactéries commensales, mais certaines circonstances prédisposent à la prolifération d espèces mixtes pathologiques et non-pathologiques 32. Il est probable que l achlorhydrie, la réduction de la motilité intestinale et de l absorption des sucres ainsi qu un faible niveau d hygiène lors de la préparation des aliments favorisent une prolifération bactérienne chez les enfants souffrant de malnutrition. La prolifération bactérienne peut être mesurée par des tests non-invasifs effectués sur l air expiré, ainsi que sur des échantillons prélevés par aspirations de l intestin grêle. Il est important de noter que même s il existe une base théorique solide suggérant une prolifération bactérienne en cas de malnutrition, il existe peu de données cliniques permettant d évaluer sa prévalence probable, son importance clinique, ou la réponse au traitement dans les différents contextes Dans un essai d administration de Rifamixin, un antibiotique non absorbable par voie orale qui s était avéré efficace dans le traitement de la prolifération bactérienne dans l intestin grêle chez des enfants bien nourris au Malawi, on n a pas noté d effets sur l augmentation de la perméabilité intestinale, caractéristique d une entéropathie observée en cas de malnutrition aigue 36. Il est à noter également que la prolifération intestinale concerne les espèces 7

9 aérobies et anaérobies. Bien que l amoxicilline-acide clavulanique fournisse une bonne couverture anaérobie, l amoxicilline seule a une efficacité limitée contre les espèces de bactéroïdes, qui sont souvent présents 37. Le métronidazole accompagné d amoxicilline fournirait sans doute une couverture plus complète. En outre, alors que les organismes anaérobies sont considérés comme causant rarement une bactériémie chez les enfants, des données récentes suggèrent que dans le cas de patients immunodéprimés, ils peuvent constituer des pathogènes plus importants que l on pensait jusque là 38. L hémoculture anaérobie n est généralement pas réalisée chez les enfants et il n existe aucune donnée sur l incidence potentielle de bactériémie anaérobie chez les enfants malnutris. Cependant, que i) la MAS soit associée à une perméabilité intestinale favorisant la translocation de la flore intestinale, et que ii) l effet dévastateur du Noma (cancrum oris) semble impliquer à la fois la malnutrition sévère et une infection anaérobie invasive 39, tout cela suggère qu une vaste couverture anti-anaérobie peut être bénéfique. Notons par ailleurs que le métronidazole a un éventail d effets secondaires potentiels chez les enfants dont la nausée, la diarrhée, des troubles du goût et, surtout, l anorexie 40, ce qui peut en compliquer l usage en cas de MAS. En outre, la seule étude évaluant spécifiquement les aspects pharmacocinétiques du métronidazole en cas de MAS a recommandé une dose totale réduite de 12 mg/kg/jour (contre un total de 22,5 mg/kg/jour), du fait que les modèles suggéraient que des doses plus élevées pouvaient entraîner une accumulation du médicament. L hépatotoxicité due au métronidazole peut se produire chez les enfants souffrant de MAS (Prof. Michael Golden, communication personnelle), potentiellement en raison de cet effet 41. Cependant, dans d autres conditions où le métronidazole est utilisé dans un context de sous-nutrition (par exemple une maladie intestinale inflammatoire pédiatrique), la dose plus forte est recommandée à titre de dose standard. Par ailleurs, l étude pharmacocinétique concernait un petit nombre d enfants et la définition de cas de malnutrition utilisée était basée sur des paramètres non standard. Les rapports d hépatotoxicité due au métronidazole sont par ailleurs rares dans la littérature médicale, mais l accumulation de médicaments serait susceptible d accroître la fréquence d effets secondaires, ce qui pourrait être très nuisible dans les difficiles premières étapes de la prise en charge de la MAS 42. En l absence de données d essais cliniques, on ne peut fournir de directives claires sur l utilisation du métronidazole, de sorte qu un essai randomisé contrôlé pourrait être tout à fait justifié. Avant cela, nous considérons que la réévaluation des propriétés pharmacocinétiques du médicament devrait être une priorité de recherche, du fait des bénéfices (théoriques) potentiels mentionnés plus haut. Il se peut qu une dose plus faible ait un profil bénéfice-risque plus favorable. En attendant, on est plus ou moins en droit de pencher pour l utilisation systématique, mais probablement à la dose plus faible indiquée plus haut, et il y a des éléments de preuves qui suggèrent que ce traitement mérite d être tenté dans les cas de diarrhée persistante. En l absence de données d essais cliniques, on ne peut fournir de directives claires sur l utilisation du métronidazole, ce qui justifierait un essai randomisé contrôlé et ce dernier devrait être effectué. Avant cela, nous considérons que la réévaluation des propriétés pharmacocinétiques du médicament devrait être une priorité de recherche, car il se peut qu une dose plus faible ait un profil bénéfice-risque plus favorable. En attendant, on est plus ou moins en droit de pencher pour l utilisation systématique (cette décision sera dictée par les directives, l expérience et (ou) les expertise locales), mais probablement à faible dose, à savoir 4 mg/kg/jour en trois prises quotidiennes, et il y a des éléments de preuves suggérant que ce traitement mérite d être tenté dans les cas de diarrhée persistante. 8

10 Antipyrétiques Le paracétamol (aussi appelé acétaminophène) est souvent prescrit pour des enfants atteints de MAS ou souffrant de paludisme et d autres maladies fébriles. Fait important, les essais chez les enfants souffrant de paludisme non atteints de MAS ont soit montré que le paracétamol n apportait aucun avantage soit qu il pouvait même retarder le déparasitage 43,44. En cas de MAS, il est possible que le risque d atteinte hépatique due au paracétamol à doses normales soit augmenté, notamment au cours de la phase de stabilisation à cause de la réduction de la fonction métabolique du foie. Cette hypothèse est étayée par des données pharmacocinétiques: l élimination du paracétamol est considérablement prolongée dans le cas d enfants atteints de MAS 45. Pour cette raison, certains groupes d experts ont mis en garde contre l utilisation de paracétamol chez les enfants atteints de MAS 46,47. Les directives de l OMS destinées aux hôpitaux ne conseillent le paracétamol qu en cas de fièvre élevée provoquant un état de détresse pour l enfant 6. Les risques et les avantages du paracétamol chez les enfants atteints de MAS doivent être évalués dans le cadre d essais cliniques, mais en attendant, il semble prudent d éviter son utilisation si possible en cas de MAS. C est l inconfort de l enfant plutôt que la température mesurée qui devrait guider les cliniciens. Éponger à l eau tiède constitue une alternative au paracétamol. Il est important de se rappeler que l aspirine (aussi appelé acide acétylsalicylique) est contre-indiquée chez les enfants en raison du risque de syndrome de Reye. Il n existe aucune étude sur l utilisation de l ibuprofène chez les enfants atteints de MAS, mais il n est pas recommandé chez les enfants souffrant de déshydratation en raison de l impact potentiel sur la fonction rénale et du risque d hémorragie gastrique. Tuberculose La tuberculose (TB) est provoquée par la Mycobacterium tuberculosis (MTB), un bacille à croissance lente transmis par des aérosols respiratoires. Les enfants sont généralement infectées par la MTB en étant en contact avec un membre de la famille souffrant d une maladie pulmonaire et de toux, produisant des expectorations. Après l infection initiale, la MBT peut être soit contenue (mais pas éradiquée) par le système immunitaire de l enfant, ce qui se traduit par une infection tuberculeuse latente (ITL), soit peut évoluer vers l un des nombreux phénotypes cliniques. Chez les adultes, la tuberculose provoque principalement une maladie respiratoire, tandis que chez les enfants, on retrouve souvent des syndromes extra-pulmonaires de la maladie comme une lymphadénopathie, une tuberculose disséminée (TB miliaire) ou une méningite 48, 49. Le modèle des maladies respiratoires chez les enfants est différent de celui des adultes, avec moins de formation de cavités, et parfois l infection tuberculeuse est asymptomatique, présentant des caractéristiques non spécifiques telles que la perte de poids et une fièvre persistante. La méthode de référence pour le diagnostic de la tuberculose est la culture de MTB, mais l obtention d échantillons adaptés à la culture chez les enfants est difficile. Les enfants atteints de tuberculose pulmonaire sont souvent incapables de produire des expectorations et les infections ont tendance à être pauci-bacillaire (nombre de bacilles faible), ce qui signifie que les faux négatifs sont fréquents. Ceci, ajouté au fait que les MTB prennent des semaines à se développer en culture, indique qu il convient généralement de commencer le traitement sur la base de signes cliniques avant de recevoir la confirmation par culture. Une autre série de méthodes pour diagnostiquer l infection tuberculeuse est basée sur l évaluation de la réponse de la mémoire immunitaire à la MTB, et comprennent un test tuberculinique cutané (TTC) et des tests de libération d interféron-gamma (IGRA), QuantiferonR et T-Spot TBR. Ces méthodes ne permettent pas de distinguer une tuberculose latente et active et sont d une utilité limitée quand il s agit de diagnostiquer l infection active en raison de taux élevés de faux négatifs 50. D autres 9

11 nouvelles méthodes pour le diagnostic de la tuberculose existent et sont susceptibles de devenir plus répandues au cours des prochaines années, mais sont pour la plupart des améliorations apportées à la culture, et la difficulté d obtenir des échantillons chez les enfants demeure un obstacle. Les recommandations de l OMS indiquent que le diagnostic de la tuberculose chez les enfants devrait être basé sur des caractéristiques cliniques, confirmées par la culture et la microscopie, une radiographie thoracique et par TTC/IGRA le cas échéant, en fonction du syndrome clinique. Les enfants contractent souvent la tuberculose au contact d adultes à la maison, les frères et sœurs pouvant également être infectés. Quand un enfant commence à prendre le traitement, il est important d offrir un dépistage à tous les membres de la famille. Beaucoup de pays ont des systèmes de scores cliniques approuvés par les programmes nationaux de lutte contre la tuberculose et aidant au diagnostic. Des ressources utiles sur la tuberculose se trouvent aux adresses suivantes: Quelles sont les performances des systèmes de notation cliniques de la tuberculose chez les enfants atteints de MAS / infectés par le HIV? Un récent examen systématique sur les systèmes de scores cliniques pour le diagnostic de la tuberculose chez les enfants a décelé plusieurs systèmes différents, mais aucune étude centrée sur les enfants atteints de MAS, ou comparant la validité des systèmes chez les enfants atteints de MAS et chez les enfants bien nourris n a été menée 52. Cela est en partie dû au fait que la malnutrition aiguë elle-même (surtout si le patient est insensible à la réhabilitation nutritionnelle) est un critère dans la plupart des systèmes de scores. Dans les cas de tuberculose où la malnutrition aiguë plus importante que la toux, par exemple, il est peu probable que des échantillons permettant un diagnostic absolu soient disponibles. Notre approche (en conformité avec l OMS) est de considérer la réponse clinique à la réhabilitation nutritionnelle et au traitement symptomatique comme étant plus importante qu une évaluation ponctuelle avec un score diagnostique 52. Par exemple, l incapacité à prendre du poids en dépit de la consommation de quantités appropriées d aliments thérapeutiques pendant une semaine ou deux (dont F100 par sonde nasogastrique, le cas échéant), des fièvres incessantes en dépit d une cure d antibiotiques, ou même une anorexie persistante, devraient amener à considérer un diagnostic de tuberculose. Dans les faits, un traitement empirique sera souvent justifié, et le traitement ne doit jamais être retardé par l attente de résultats des cultures, notamment dans le cas des formes les plus graves de tuberculose (par exemple si l on suspecte un cas de tuberculose miliaire ou de méningite tuberculeuse). Une autre caractéristique clinique à considérer, mais qui n est pas mentionnée dans la plupart des systèmes de scores, est la présence de rachitisme. Nous avons trouvé des contextes, en particulier dans certaines zones urbaines du Kenya, où la prévalence d une forme active de rachitisme chez les enfants atteints de MAS est extrêmement élevée. Alors que le rachitisme en Afrique sub-saharienne est généralement considéré comme provenant d une carence en calcium plutôt que d une carence en vitamine D, cette dernière peut s avérer un problème là où les pratiques culturelles favorisent une faible exposition au soleil pour les mères et les jeunes enfants 53. Des études récentes importantes suggèrent que les carences ou des insuffisances en vitamine D peuvent être associées à la tuberculose et que la vitamine D s avère jouer un rôle important dans l immunité anti-mycobactérienne D autres études épidémiologiques sont nécessaires pour élucider cette question, mais en attendant, il est essentiel que les enfants atteints de rachitisme soient traités avec la vitamine D et du calcium quel que soit le contexte. Les cliniciens doivent reconnaître l importance de considérer avec soin la 10

12 présence d une maladie concomitante de la tuberculose chez ces enfants, ainsi que de réaliser une évaluation clinique du rachitisme chez les enfants entamant un traitement de la tuberculose. Quelle est la valeur du test tuberculinique cutané (TTC) ou des tests de libération d interférongamma (IGRA) chez les patients atteints de MAS? Comme cela a été dit plus haut, ces tests peuvent être utilisés pour aider à diagnostiquer la tuberculose latente et (dans une moindre mesure) active. Pour un clinicien soignant des enfants atteints de MAS, il est beaucoup plus important de détecter une maladie active et il est sans conteste plus facile d évaluer la présence d une tuberculose latente quand les enfants ont récupéré sur le plan nutritionnel. La MAS est associée à une diminution des réactions d hypersensibilité de type retardé, ce qui en principe réduit la sensibilité des tests qui reposent sur la démonstration d une immunité cellulaire 57,58. Les tests IGRA sont effectués en mesurant l interféron-gamma (IFN ) libéré par les cellules immunitaires soit i) sans stimulation, ii) avec un stimulant immunitaire non-spécifique, et iii) avec des protéines dérivées de la tuberculose. Le test ne peut être interprété si la libération d IFN non stimulé est «faible» et que la libération non spécifique stimulée est «élevée», sinon le résultat est considéré comme indéterminé. Une importante étude récente rapporte que la dénutrition est associée à une fréquence élevée de résultats indéterminés - sans doute en raison d une dépression générale de l immunité à médiation cellulaire (et par conséquent entraînant la négativité du contrôle positif interne) 59. Bien que le TTC n ait pas de «contrôle interne» équivalent, le même effet est probablement présent, mais se manifesterait seulement comme résultat «négatif». C est peut-être en partie pour cela que le TCT et l IGRA semblent peu performants pour diagnostiquer une tuberculose dans les zones où la malnutrition est fréquente. Un examen systématique de la littérature a montré que le TTC et les deux types d IGRA parviennent nettement moins bien à détecter la maladie active dans les pays à faible/moyen revenu que dans les pays à revenu élevé 60. Dans une étude récente en Tanzanie menée dans une population avec des niveaux élevés de malnutrition aiguë (58 % de malnutrition aiguë modérée (MAM) ou MAS), le TTC et l IGRA affichaient tous deux une sensibilité extrêmement faible quant à la détection de la tuberculose active (12 % pour prédire la tuberculose confirmée microbiologiquement et 18 % pour la tuberculose hautement probable sur la base de la présentation clinique et de la réponse au traitement) 61. Surtout, dans cette étude, un résultat indéterminé constituait un facteur de risque de décès. Une autre étude en Afrique du Sud suggère que si la malnutrition influait négativement sur la sensibilité du TTC (de 63 % à 44 %), elle n affectait pas la sensibilité de l IGRA 62. Cette étude a utilisé un test à base d ELISPOT qui énumère les cellules productrices d IFN plutôt que les niveaux globaux d IFN et qui semblerait en théorie plus approprié en cas d anergie cellulaire modérée, ou de «non-réponse». Dans l ensemble, la faible sensibilité des deux types de tests immunitaires de tuberculose active, et l effet potentiel de la malnutrition qui la diminue encore plus, limitent leur utilisation en cas de MAS. La plupart des études à ce jour ont regroupé la MAM et la MAS quand ils décrivent l évolution clinique - nous suggérons de les séparer à l avenir, ce qui donnerait des données opérationnelles plus utiles. Pour l instant, nous considérons que la tuberculose demeure en grande partie un diagnostic clinique chez les enfants atteints de MAS. Comment la TB est-elle la mieux prise en charge dans le cadre de la MAS? Il n y a pas de données suggérant que le traitement médicamenteux de la tuberculose doit être modifié dans le cadre de la MAS, mais l importance de fournir des suppléments de pyridoxine (vitamine B6) aux enfants traités avec de l isoniazide est à souligner. La polyneuropathie induite par l isoniazide semble beaucoup moins fréquente chez les enfants que chez les adultes aux doses habituellement recommandées pour le traitement 63, bien que deux petites études aient démontré que de faibles niveaux 11

13 de vitamine B6 pouvaient survenir avant et pendant le traitement, en particulier dans le contexte du VIH 64,65. L OMS recommande la supplémentation en pyridoxine (pendant le traitement par isoniazide) pour les enfants sévèrement malnutris à raison de 5-10 mg/jour en dose unique 52. L ATPE contient 0,6 mg de pyridoxine pour 100 g, ce qui signifie que les quantités apportées seront toujours bien en dessous de la dose recommandée. D autre part, il est hautement improbable que la petite quantité apportée par l ATPE (en plus de la supplémentation) puisse entraîner des effets néfastes ou une «overdose» si administrée avec la dose recommandée de pyridoxine 66. Par conséquent, tous les enfants souffrant de MAS devraient recevoir de la pyridoxine pendant le traitement à l isoniazide (probablement pendant toute la durée du traitement même si cela n est pas précisé et n a pas été testé). Pour déterminer quand commencer le traitement de la tuberculose, on se basera sur le niveau de confiance dans le diagnostic, le syndrome clinique et le rapport risque-avantage. Aucune donnée publiée ne suggère qu il faille retarder le traitement jusqu à la réhabilitation nutritionnelle complète/partielle, et une telle stratégie ne devrait pas être utilisée. Les enfants atteints de tuberculose ne sont généralement pas contagieux mais un dépistage devrait être proposé à leurs parents qui leur rendent visite ou séjournent dans le service. L isolement d un enfant considéré comme infectieux doit être considéré au cas par cas. VIH La pandémie du VIH a modifié l épidémiologie, la physiopathologie et la mortalité en cas de MAS dans de nombreuses parties de l Afrique sub-saharienne et d autres régions du monde 67,68. Actuellement (début 2013), il existe très peu de recommandations fondées sur des preuves scientifiques en termes de prise en charge des enfants atteints de MAS et de VIH qui différeraient de celles s appliquant aux enfants atteints de MAS sans VIH. Cependant, la toxicité des médicaments, l utilisation d antimicrobiens, les infections fongiques et les diarrhées persistantes sont susceptibles d exiger une attention supplémentaire chez les enfants infectés par le VIH et souffrant de MAS. Le test du VIH devrait-il être systématique dans tous les programmes de MAS? Ou sinon, à quel niveau de prévalence du VIH devrait-il être obligatoire? Dans le monde, on observe un chevauchement géographique de la présence du VIH et de la malnutrition chez les enfants. En 2007, l OMS a recommandé, dans les zones de forte prévalence du VIH, que «des services de conseil et de test volontaires (CTV) soient disponibles pour les enfants souffrant de malnutrition aiguë sévère et pour leurs mères» dans les premières phases de la prise en charge de la malnutrition aiguë 69. Ceci est en contradiction avec la stratégie actuelle en vigueur dans de nombreux pays préconisant des services de conseil et de test à l initiative du fournisseur (CTiF) ou des approches de conseil et de test à des fins de diagnostic (CTD) à tous les points de contact des services de santé pour lesquels cela représente un avantage immédiat lorsqu il s agit de soigner un enfant (à noter que «TC» désigne spécifiquement l approche consistant à tester puis à fournir des conseils pour des soins cliniques directs, alors que «CT» se réfère aux conseils et tests dans d autres contextes). C est certainement le cas pour les enfants atteints de MAS pour lesquels le dépistage et le traitement de l infection du VIH par prophylaxie au co-trimoxazole et traitement anti-rétroviral (ARV) sont vitaux lorsque requis. En outre, la notion de «prévalence élevée» n a pas été définie. L OMS parle d «épidémie généralisée» lorsque le VIH affecte au moins 1 % de la population générale 70, mais nous considérons que le dépistage universel comporte sans doute encore des avantages substantiels dans les populations où la prévalence est inférieure à ce seuil. Au Niger, où la prévalence du VIH chez la population adulte était estimée à 0,8%, l infection par le VIH a été constatée chez 9 % des enfants qui ont été admis à l hôpital avec MAS 71. Une revue portant sur le VIH en cas de MAS en Afrique sub-saharienne a noté une prévalence de VIH chez les enfants atteints de MAS de allant de <5 12

14 % à> 50 % dans les études publiées 72. Le VIH a été associé à une mortalité presque 3 fois plus élevée au cours du traitement de la MAS. Il existe très peu de données publiées sur la prévalence du VIH chez les enfants atteints MAS en Inde, au Pakistan, au Bangladesh et ailleurs en Asie, mais en général, les taux d infection du VIH au sein de la population sont beaucoup plus faibles qu en Afrique sub-saharienne. Le ministère indien de la Santé et les directives de protection de la famille de 2011 précisent que le «dépistage du VIH est effectué après la séance de conseils (seulement en cas de soupçons, en fonction de l évolution, des signes cliniques et des symptômes)». Une série publiée en milieu hospitalier en milieu urbain à Mumbai a indiqué que 14 % des enfants admis souffrants de MAS étaient infectées par le VIH, bien que cela ne reflète probablement pas la plupart des contextes communautaires 73. Un avantage potentiel du dépistage universel du VIH dans un contexte de MAM ou de MAS sans complications est que le traitement est donné à un moment favorable étant donné que les enfants sévèrement malnutris commençant le traitement ARV accusent une mortalité plus élevée et une croissance ultérieure plus faible que les enfants non malnutris. Une étude menée en Ethiopie a identifié les principaux facteurs de risque de mortalité chez les enfants commençant le traitement ARV : émaciation sévère, immunosuppression sévère définie par la numération des CD4, anémie 74. Les données existantes suggèrent donc que les services de conseil et de test du VIH devraient être proposés systématiquement pour les cas de MAS avec complications dans toutes les régions et pour les cas de MAS sans complications et de MAM dans les régions à forte prévalence du VIH (> 1 % chez les femmes enceintes). En l absence de données sur le rapport coût-efficacité et sur les avantages cliniques d un service de dépistage du VIH dans la prise en charge en ambulatoire de la MAS dans les zones à faible prévalence du VIH, il n y a pas de seuil établi pour la prévalence du VIH pour proposer un dépistage universel. Tant que ces études ne sont pas faites, la politique dépendra des priorités de financement locales. La MAS affecte-t-elle la fiabilité des tests rapides dans les centres de traitement pour le VIH? Les tests rapides du VIH sont basés sur la détection d anticorps contre le VIH. Les enfants de moins de 18 mois peuvent avoir reçu des anticorps de leur mère infectée par le VIH, et le diagnostic de VIH chez eux est donc confirmé par des tests PCR qui détectent l acide nucléique viral dans les globules blancs. Souvent, le test PCR n est pas disponible immédiatement. Des résultats faux positifs et faux négatifs peuvent apparaître à l issue des tests rapides ainsi que des tests PCR. Aucune étude publiée ne compare la fiabilité des tests pour le VIH dans les centres de traitement entre les enfants souffrant de MAS et enfants bien nourris. De telles études seraient nécessaires. Est-ce que la malnutrition réduit le nombre de CD4? La malnutrition aiguë sévère est généralement associée à une augmentation de la mortalité due aux maladies infectieuses, ce qui signifie que les enfants atteints de MAS sont effectivement immunodéficients. Cependant, les mécanismes précis qui sous-tendent cette relation ne sont pas clairs. La dépression des réactions d hypersensibilité retardée en réponse à des tests cutanés à la tuberculine ou au candida compte parmi les anomalies les plus régulièrement signalées, ce qui suggère que les mécanismes immunitaires impliquant certains aspects de la fonction des cellules T sont touchés par la malnutrition (les cellules CD4 sont un sous-ensemble de cellules T). Par ailleurs, plusieurs études ont rapporté que le thymus, où les cellules T murissent et se développent, est affecté en cas de malnutrition pré- et post-natale

15 En ce qui concerne le nombre de cellules T, dans une étude menée en Zambie, le nombre de cellules CD4 chez les enfants non infectés par le VIH admis à l hôpital et souffrant de MAS était le même que dans le cas des enfants bien nourris 76. La même étude révèle que parmi les enfants infectés par le VIH et souffrant de MAS, le nombre de CD4 était très faible et a continué de baisser en dépit de la récupération nutritionnelle. Une étude menée en Ouganda suggère que le nombre de CD4 peut varier dans le cas de la malnutrition avec œdème 77, mais cela reste à confirmer. Ces résultats suggèrent que bien que la fonction des cellules T puisse être affectée, la malnutrition en soi ne réduit pas le nombre de cellules CD4 et un nombre peu élevé de CD4 ne sera pas corrigé par la réalimentation. Toutefois, il convient de noter que l apparition de la malnutrition devient plus probable en cas de faible nombre de CD4 en raison des besoins métaboliques accrus en cas de VIH non contrôlé, d anorexie, de malabsorption et d infections opportunistes, sans que la malnutrition soit nécessairement responsable du faible nombre de CD4. Par exemple, à Dar es-salaam, l émaciation parmi les enfants vivant avec le VIH a été le plus fortement associée à la diarrhée (odds ratio 22) 78. Quand le traitement ARV doit-il être démarré chez les enfants HIV+ souffrant de MAS n ayant jamais été traités? Cela dépend-il des complications éventuelles? D une façon générale, chez les nourrissons (atteints ou non de MAS), commencer un traitement ARV précoce est associé à une réduction par 4 de la mortalité 79,80. Ainsi, de nombreuses directives nationales recommandent que tous les enfants de moins de 18 mois, dont l infection par le VIH est confirmée, commencent le traitement ARV quel que soit le nombre de CD4 ou le stade clinique. La question importante est de savoir quand commencer le traitement ARV lorsque le VIH a été détecté dans le contexte de la MAS. Il n y a pas eu d essais cliniques sur le moment du début du traitement ARV chez les enfants infectés par le VIH souffrant de MAS. Les arguments en faveur d un début précoce (7 à 10 jours) après la phase de transition, lors de la phase de réhabilitation du traitement de la MAS invoquent principalement la nécessité de rétablir un état immunitaire déprimé potentiellement mortel, de réparer les tissus et ensuite d accélérer la croissance. Dans le cas de la MAS, on observe un effet potentiellement bénéfique se traduisant par une meilleure immunité à des maladies qui seraient autrement difficiles à traiter telles que le cryptosporidium, et éventuellement une réduction du risque de sepsis mortel. L amélioration de la croissance peut être due aux effets bénéfiques de l alimentation en cas de candidose œsophagienne, à une amélioration de l absorption en cas d infections parasitaires, à une réduction des besoins en nutriments due au contrôle de la réplication du VIH, et à une réduction des infections opportunistes et par là même de l inflammation. Il est clair que dans le cas des patients hautement immunodéficients commençant un traitement ARV, le risque de mortalité augmente dans les 3 premiers mois de traitement, c est à dire avant la récupération immunologique. Toutefois, ce risque est susceptible d être encore plus élevé si le traitement ARV n est pas commencé avant que l enfant devienne plus sévèrement malnutri, et la période de risque peut être prolongée. Dans les essais ARROW au Zimbabwe et en Ouganda, un enfant sur neuf à un stade avancé de VIH commençant un traitement ARV a été hospitalisé pour cause de MAS en moyenne un mois après le début du traitement, principalement en raison d infections sousjacentes 81. Les arguments à l encontre du traitement ARV précoce portent sur le stress métabolique potentiel avec une toxicité mitochondriale et hépatique. Cependant, il n existe pas de données sur la fréquence et la gravité de ces derniers chez les enfants atteints de MAS. On relève un petit nombre d observations de kwashiorkor peu de temps après le début du traitement ARV 81. Il peut s agir d une forme du syndrome 14

16 inflammatoire de la reconstitution immunitaire (IRIS, voir ci-dessous). On craint que l IRIS ne soit plus fréquent chez les enfants souffrant de MAS. Au Pérou, l IRIS chez les enfants a été associé à un stade plus avancé du VIH et constitue au moins un indicateur de malnutrition 82 mais cela n a pas été démontré à plus vaste échelle jusqu à présent et, surtout, le risque d IRIS (qui augmente chez les personnes les plus gravement immunodéprimées) peut être exacerbé en retardant le traitement ARV. Bien qu il n existe pas de données issues d essais cliniques, des données d observation suggèrent que l initiation précoce du traitement antirétroviral donne de meilleurs résultats. Au Malawi, les enfants recevant un traitement antirétroviral démarrant pendant les 21 premiers jours de traitement en alimentation thérapeutique ambulatoire avaient une probabilité de rétablissement nutritionnel plus élevée 83. Il convient de noter que, dans l interprétation des résultats de cette étude rétrospective, il n était pas possible de déceler les raisons pour lesquelles certains enfants ont commencé le traitement antirétroviral plus tard que d autres. Il est possible qu un essai clinique concluant ne voie jamais le jour étant donné que la tendance générale est à un traitement antirétroviral plus précoce. Il semble peu judicieux de commencer le traitement au cours de la phase de stabilisation des cas compliqués de MAS en raison des perturbations métaboliques et les interactions médicamenteuses potentielles (bien qu il existe peu de données publiées sur celles-ci). Une fois l appétit revenu après la stabilisation de la MAS avec ou sans complications (avec prise en charge ambulatoire), il semble judicieux de commencer le traitement antirétroviral dès qu on est en droit de supposer que les anomalies métaboliques ont été résolues, ce qui est indiqué par un retour de l appétit. Ceci est susceptible de varier d un enfant à l autre, selon le degré d anomalies et la réponse à l alimentation thérapeutique, et le moment où les parents ou les soignants reçoivent des conseils sur l utilisation du traitement antirétroviral. Une moyenne de 7 à 10 jours semble appropriée. La seule exception est que la diarrhée persistante impose la mise en route du traitement (voir ci-dessous). La MAS influence-t-elle le choix du traitement antirétroviral? Aucune recommandation spécifique ne détermine le choix des différentes combinaisons d ARV chez les enfants avec MAS. On constate notamment un manque de données sur la pharmacocinétique en cas de MAS. La MAS est susceptible d être associée à des changements dans l absorption des médicaments dus à la réduction de l acidité gastrique, une atrophie des villosités de l intestin grêle, la réduction des protéines plasmatiques auxquelles certains médicaments se lient, des modifications de la composition corporelle affectant la distribution, des changements éventuels de la barrière hématoencéphalique, et enfin des effets métaboliques qui peuvent affecter leur élimination. Selon les données limitées disponibles, une dose pour adultes fractionnée pour être adaptée aux enfants combinant stavudine, lamivudine et névirapine donne généralement lieu à un sous-dosage, comme révèle une étude réalisée au Malawi. Cela n a pas été associé à la malnutrition, mais aucun cas de MAS n était inclus 84. Dans d autres études, les marqueurs anthropométriques ont été associés à des concentrations de névirapine plasmatique altérée chez les enfants prenant des combinaisons à dose fixe : au Malawi et en Zambie, le retard de croissance a été associé à des niveaux inférieurs et l émaciation à des niveaux plus élevés 85. En Inde, des taux de névirapine inférieurs étaient également observés chez les enfants accusant un retard de croissance 86. Plusieurs études ont rapporté une croissance soutenue en réponse au traitement ARV, même si les enfants n ont généralement pas atteint un poids ou une taille normale pour leur âge. Surtout, des valeurs anthropométriques basses au départ sont associées à une altération de la croissance par la 15

17 suite Une mauvaise réaction au traitement antirétroviral ou une aggravation au niveau clinique peuvent être dues à des infections en cours ou être le résultat d un syndrome causé par hyperactivation des réactions inflammatoires se produisant lors de la reconstitution de l immunité (syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire ou IRIS). Dans les deux cas, les manifestations directes et indirectes de la tuberculose doivent être recherchées. Musoke et Fergusson ont récemment examiné les complications métaboliques à long terme liées au traitement ARV 91. Elles comprennent la lipodystrophie, la dyslipidémie, l acidose lactique, la résistance à l insuline et l ostéopénie. Cependant, il n y a presque pas de données concernant spécifiquement la MAS ou l utilisation d ATPE. Il s agit de domaines qui devraient faire l objet d études dans le futur. Y a-t-il des besoins particuliers en macro-ou micronutriments pour les enfants atteints de MAS et infectés par le VIH? Les récentes revues systématiques n ont pas identifié d éléments en faveur d un soutien nutritionnel pour les enfants infectés par le VIH qui diffèreraient de celui octroyé aux enfants non infectés par le VIH. Une revue Cochrane axée sur les interventions nutritionnelles en cas de VIH publié en 2007 a indiqué qu aucun essai portant sur la mortalité ou les critères de progression de la maladie n avait été mené. Un petit nombre d essais (huit) a démontré que la supplémentation en macronutriments augmentait l énergie et l apport en protéines, mais sans rapporter d effet sur le poids ou le nombre de CD4 92. En ce qui concerne la supplémentation en micronutriments, une autre revue Cochrane datant de 2010 comprenait huit essais impliquant des enfants. Elle a conclu que la vitamine A réduisait la mortalité toutes causes confondues et que le zinc réduisait la morbidité diarrhéique, comme pour les enfants non infectés par le VIH 93. Des données et des recommandations pour l utilisation de la vitamine A et du zinc sont fournies en détail plus loin dans ce document. Comment devrait-on utiliser les antibiotiques chez les enfants infectés par le VIH atteints de MAS? Les enfants infectés par le VIH et les nourrissons exposés au VIH reçoivent systématiquement une prophylaxie quotidienne au cotrimoxazole dans la plupart des programmes VIH. Le co-trimoxazole était à l origine administré comme prophylaxie contre la pneumonie à pneumocystis jiroveci (anciennement appelé pneumonie à pneumocystis carinii, ou PCP). Cependant, les essais chez les enfants africains et dans d autres populations ont montré que les résultats de la prophylaxie au cotrimoxazole induisaient une réduction importante (près de 50 %) de la mortalité toutes causes confondues, et ce presque totalement sans lien avec l incidence de la PCP. Étonnamment, cela s est produit malgré la forte prévalence de la résistance au cotrimoxazole affichée par la plupart des pathogènes 94. La prophylaxie au co-trimoxazole est également très efficace dans la prévention du paludisme, même dans les zones à forte prévalence de résistance aux médicaments, ce qui suggère que le co-trimoxazole peut avoir un effet positif sur l immunité de l hôte face à l infection ou fournir des conditions défavorables aux micro-organismes qui tentent de causer une infection, plutôt qu un simple effet antibiotique/antipaludique. Dans les contextes où le VIH est nouvellement identifié dans le cadre de la MAS, la prophylaxie au co-trimoxazole doit être entamée immédiatement. La dose habituelle est 120 mg/jour pour les nourrissons de moins de 6 mois et 240 mg/jour pour les enfants de 6 mois à 5 ans répartis en trois doses. Aucun autre essai d antibiotiques n a été mené pour le traitement des infections chez les enfants souffrant de MAS et infectés par le VIH. Toutefois, étant donné que les agents pathogènes observés chez les enfants qui prennent déjà du co-trimoxazole sont susceptibles d être résistants à celui-ci, il est recommandé d utiliser de l amoxicilline plutôt que du co-trimoxazole pour le traitement de routine de la MAS sans complications. Pour les cas compliqués de MAS, l ampicilline et la gentamicine 16

18 devraient être utilisés comme d habitude. Dans les deux cas, la prophylaxie habituelle au cotrimoxazole doit être poursuivie. Vu que les gènes codant la résistance aux différentes classes d antibiotiques sont souvent transférés entre les organismes à Gram négatif entériques, il apparaît comme nécessaire d administrer des antibiotiques de deuxième et troisième ligne ou encore d examiner l enfant à la recherche d une infection des voies urinaires ou autre, et ce sans tarder, chez les enfants souffrant d une infection grave ou d une fièvre persistante et dont l état ne s améliore pas. Comment la diarrhée associée au VIH devrait-elle être traitée? Les recommandations en cas de diarrhée aqueuse aiguë ne diffèrent pas chez les enfants souffrant de MAS en cas d infection par le VIH (voir ci-dessous). La diarrhée chronique est plus susceptible d être présente chez les enfants infectés par le VIH, ce qui peut être dû à une augmentation de la prévalence des parasitoses intestinales et de lésions de l intestin causées par le VIH lui-même. Comme indiqué ci-dessus, il semble que l utilisation systématique de métronidazole puisse être justifiée dans ce cas. Toutefois, l infection par le VIH est également associée à des agents pathogènes qui ne sont pas faciles à soigner. Des études en Zambie, en Ouganda, en Thaïlande et au Népal ont identifié le cryptosporidium et le microsporidia comme étant communs chez les enfants infectés par le VIH et ceux qui ne le sont pas souffrant de MAS et de diarrhée prolongée Dans un essai utilisant le médicament anti-parasitaire nitazoxinide, on a décelé des améliorations chez les enfants non infectés par le VIH en cas d infection par le cryptosporidium, mais aucune chez les enfants infectés par le VIH 99. Dans ce contexte, il est possible que les antirétroviraux, en particulier les régimes comprenant un inhibiteur de protéase, rétablissent l immunité aux parasites, y compris le cryptosporidium et les microsporides avec une bonne réponse clinique L infection au cytomégalovirus provoque également une diarrhée prolongée dans d autres contextes d immunodéficience mais n a pas été étudiée dans le cadre de la MAS et du VIH. En ce qui concerne l alimentation, les dommages de la paroi intestinale, l atrophie des villosités et la perte d enzymes de la bordure en brosse méritent d être examinées afin d envisager d autres modes de nutrition entérale. L intolérance au lactose était présente chez un quart des enfants atteints de MAS avec diarrhée étudiés à Mulago, en Ouganda 103. Une malabsorption d autres disaccharides et monosaccharides tels que le glucose est également possible. Les produits laitiers fermentés ont une concentration en lactose réduite et sont susceptibles d être moins chers que des aliments à base de soja ou élémentaires. Une comparaison d un régime alimentaire traditionnel à base de yaourt avec des préparations à base de soja au Pakistan a indiqué que la diarrhée s était s améliorée dans la plupart des cas, mais que la récupération nutritionnelle était meilleure dans le cas de formules à base de soja 104. À l inverse, dans une petite étude en Jamaïque, le gain de poids chez les enfants ayant reçu une solution de protéines de soja a été inférieure que dans le cas d aliments à base de lait de vache 105.Toutefois, c était probablement dû à une concentration inférieure de zinc et une concentration supérieure de phytates (composant anti-nutritionnel) dans les aliments à base de soja. Le coût est souvent un facteur limitant quand il s agit d envisager des aliments de substitution, tels que les préparations à base de soja. Des études menées dans les années 1980 au Mexique et en Bolivie se sont penchées sur les régimes à base de poulet dans le cas des enfants malnutris souffrant de diarrhée prolongée. Ces régimes semblent donner des résultats similaires à ceux obtenus avec des solutions à base de soja hydrolysé ou de lactalbumine 106,107. Plus récemment, une étude en Zambie a comparé une alimentation élémentaire (Neocate ) à une alimentation à base de lait écrémé et de lait de soja (mais pas F100, malheureusement) chez les enfants atteints de MAS et souffrant de diarrhée persistante 108. Bien que la fréquence de la diarrhée soit similaire entre les groupes, le gain de poids était supérieur chez les patients soignés au moyen de la diète élémentaire par rapport à la solution nutritionnelle standard. 17

19 Cependant, le coût des aliments élémentaires empêche la généralisation de leur utilisation. Des recherches plus poussées sont nécessaires pour déterminer si des solutions locales ou moins coûteuses sont viables et si de nouvelles approches telles que la supplémentation en enzymes pancréatiques peut être utile. Le passage rapide à l ATPE peut être efficace, mais aucun essai clinique n a porté sur ce sujet. En résumé, chez les enfants souffrant de diarrhée associée au VIH et atteints de MAS, la diarrhée aqueuse aiguë doit être prise en charge comme chez les enfants non infectés par le VIH. Pour les enfants atteints de diarrhée persistante, l utilisation systématique du métronidazole (étudiée en détail ci-dessus) et l initiation précoce d un traitement ARV peuvent s avérer bénéfiques. Le passage rapide à l ATPE et l utilisation de lait fermenté ou à de préparations à base de soja peuvent aussi présenter des avantages. Le VIH provoque-t-il l anorexie? Comment devrait-elle être gérée? L infection par le VIH provoque des perturbations métaboliques qui débouchent sur l anorexie. Celles-ci peuvent être aggravées par des infections gastro-intestinales, les effets secondaires de médicaments et de la difficulté à avaler. La prise en charge médicale consiste à identifier et à traiter les infections opportunistes et à commencer le traitement ARV au moment approprié (voir ci-dessus). La prise en charge nutritionnelle vise à suivre le protocole normal pour la MAS, mais une sonde nasogastrique sera plus souvent nécessaire. Après cela, les doses d aliments devront probablement être plus petites et plus fréquentes. La difficulté à avaler peut être causée par la candidose œsophagienne. Elle devrait être traitée avec du fluconazole par voie orale plutôt que par la nystatine, qui est efficace pour la candidose buccale plutôt qu œsophagienne 109. L herpès simplex et les aphtes représentent d autres causes de maux de bouche ou de difficulté à avaler. Quels sont les conseils en termes d allaitement maternel exclusif pour les mères vivant avec le VIH? Les directives actuelles (de 2012) de l OMS permettent aux mères infectées par le VIH d allaiter exclusivement pendant 6 mois et de poursuivre l allaitement dans le cadre d une alimentation complémentaire au moins jusqu à 12 mois, avec très peu de risque de transmission du VIH. Des études marquantes récentes ont clairement montré que les antirétroviraux donnés aux mères qui allaitent ou comme prophylaxie administrée aux nourrissons jusqu à 6 semaines après que l allaitement soit interrompu, sont associés à de très faibles risques de la transmission du VIH Des tests menés en Inde, en Zambie et ailleurs ont confirmé que les nourrissons de mères infectées par le VIH nourris avec des préparations pour nourrisson avaient une mortalité plus élevée que ceux nourris au sein dans le cadre d un plan de prévention de la transmission mère-enfant (PTME) Les préparations pour nourrissons ou les autres formes d alimentation de remplacement ne peuvent donc pas être recommandés pour les populations pauvres dans de tels contextes. On peut trouver dans les pays en développement des personnes plus nanties ayant accès à l eau potable et à d autres ressources et pour lesquelles l alimentation de substitution ne comporte pas de risque significatif, comme dans les pays développés, 116, mais cela ne représente pas la norme. Ressources supplémentaires: Le manuel du Réseau africain de soins aux enfants touchés par le VIH/SIDA (ANECCA) est disponible pour téléchargement à l adresse:

20 Le paludisme Le paludisme est une maladie fébrile commune dans de nombreuses régions tropicales. La prévalence du paludisme chez les enfants atteints de MAS dépend de l intensité de la transmission locale du paludisme, et peut varier de zéro à 40 % comme observé au Mozambique en Les caractéristiques cliniques majeures incluent la fièvre, l hypoglycémie, l anémie, l acidose métabolique donnant lieu à une respiration acidosique profonde, des convulsions et des troubles de la conscience (paludisme cérébral). Des études en milieu hospitalier et communautaire ont donné des résultats contradictoires, rapportant que la malnutrition aiguë ou chronique était tour à tour une protection contre le paludisme ou un facteur de risque. Un examen détaillé de cette question dépasse le cadre de ce document, qui se concentre sur la prise en charge du paludisme dans le cadre de la MAS. Il est clair que la malnutrition aiguë est un facteur de risque de mortalité indépendant chez les enfants admis à l hôpital pour paludisme grave 118, 119. Est-ce que la sensibilité ou la spécificité des tests de diagnostic du paludisme est différente chez les enfants atteints de MAS? Le diagnostic clinique de paludisme grave n est pas fiable parce que les signes et les symptômes du paludisme se chevauchent avec ceux d autres maladies fébriles communes telles que la pneumonie, la méningite et la septicémie. Les directives actuelles ne recommandent pas de traitement antipaludéen systématique chez les enfants atteints de MAS. Le diagnostic se fait par examen microscopique de frottis sanguin ou par tests de diagnostic rapide (TDR) qui détectent les antigènes parasitaires. La sensibilité de ces deux types de test s améliore avec l augmentation de la densité du parasite dans le sang. La microscopie peut détecter la densité des parasites du paludisme à une concentration aussi faible que 5 à 10 parasites/µl de sang, mais cela dépend fortement de la compétence et de l expérience du laborantin, du soin apporté à la préparation de la lame et de l examen d un nombre de champs suffisant avec un fort grossissement. Dans la pratique, les faux positifs sont fréquents En général, les TDR à base de protéine 2 riche en histidine de Plasmodium falciparum (PfHRP2) sont plus sensibles que les TDR à base de lactate déshydrogénase (LDH). Pour valider un TDR, l OMS exige un score minimal de détection de 50 % pour une présence de 200 parasites/µl de P. falciparum. Traiter un enfant fébrile pour un paludisme présumé sans avoir effectué de test du paludisme (ou pire, avec un résultat faux positif) comporte un risque significatif car le traitement de la vraie cause de la maladie peut se retrouver écarté D autre part, dans les zones de forte transmission, les enfants peuvent aussi présenter une parasitémie intercurrente, et avoir une autre cause de la maladie devant également être traitée 124. Des évaluations approfondies de la sensibilité et de la spécificité des tests diagnostiques rapides et de leur efficacité dans différents contextes de soins de santé ont été entreprises 125,126, mais aucune n a spécifiquement testé leur performance diagnostique en lien avec la MAS. Est-ce que la prise en charge du paludisme grave ou non grave diffère dans le cas d un enfant atteint de MAS? Le traitement par voie orale du paludisme à falciparum au moyen de médicaments à base d artémisinine est recommandé dans la plupart des régions, tandis que la quinine ou l artésunate intraveineux sont recommandés pour le paludisme grave. Les médicaments à base d artémisinine agissent très rapidement et ont peu d effets secondaires, voire aucun. Un petit nombre de cas de véritable résistance ont été signalés à la frontière Thaïlande-Cambodge et au Myanmar, mais des observations faites ailleurs d une durée prolongée de l élimination des parasites suggèrent qu une résistance peut se développer à terme. Aucune étude n a comparé les résultats du traitement avec ces 19

21 médicaments entre les enfants atteints de MAS d une part et ceux non atteints de MAS d autre part. Très peu d études sur la pharmacocinétique, la toxicité ou l efficacité des antipaludiques ont inclus des enfants atteints de MAS. Une étude en Ouganda a examiné l efficacité de deux traitements à base d artémisinine, dihydroartémisinine-pipéraquine (DP) et l artéméther-luméfantrine (AL), selon le statut nutritionnel. Les deux médicaments ont éliminé les parasites chez > 99 % des enfants âgés de 4 à 12 mois avant le 3 e jour dans toutes les catégories d état nutritionnel étudiées, mais aucun enfant atteint de MAS n a été inclus 127. La quinine mérite d être étudiée, car c est souvent le seul médicament disponible pour soigner le paludisme grave et il est doté d un index thérapeutique étroit (une faible différence entre les doses thérapeutique et toxique). Trois études portant sur la MAS ont été publiées. Dans le cas de six enfants nigérians atteints de kwashiorkor, la quinine orale avait une absorption plus lente, une concentration maximale plus faible et une élimination plus lente que chez les enfants bien nourris, mais aucune altération spécifique du dosage n a été recommandée 128. Au Niger, parmi une vingtaine d enfants souffrant de malnutrition (au moins deux z-score poids-pour-âge, taille-pour-âge ou poids-pour-taille <-2 ), avec et sans paludisme cérébral, le volume de distribution de la quinine par voie intraveineuse et la clairance totale du plasma étaient réduits par rapport ceux des enfants bien nourris, mais les profils pharmacocinétiques indiquaient efficacité et non toxicité dans les deux cas, suggérant qu aucune modification de la posologie n est nécessaire 129. Différents résultats ont été rapportés parmi huit enfants gabonais «globalement malnutris» selon le rapport entre le périmètre brachial et la circonférence de la tête et sous traitement par quinine intramusculaire 130. Le volume de la distribution et les concentrations plasmatiques de quinine libre ne différaient pas entre les enfants souffrant de malnutrition aiguë et les enfants bien nourris. Cependant, l élimination du médicament était significativement plus rapide et les concentrations à 12 heures plus faibles chez les enfants souffrant de malnutrition par rapport aux sujets témoins. Les auteurs ont recommandé un programme de dosage plus fréquent (toutes les 8 heures) pour les enfants souffrant de malnutrition. Le paludisme est associé à l hypoglycémie par lui même et, indirectement, en raison du fait que la quinine intraveineuse peut provoquer une hyperinsulinémie. Les conseils actuels en matière de MAS invitent à maintenir la glycémie à 3 mmol/l ou plus ou, lorsque la glycémie ne peut être mesurée, à soigner en cas de symptômes, et à prévenir en donnant régulièrement des aliments. La quinine par voie intraveineuse doit être perfusée dans une solution de glucose à 5 % 6. La quinine est également associée à d autres effets toxiques majeurs y compris la perte de l ouïe et des effets cardiaques. Dans l ensemble, aucune recommandation spécifique ne peut être faite en ce qui concerne l utilisation de la quinine chez les enfants atteints de MAS sur la base des études pharmacocinétiques décrites ci-dessus. Cependant, il faut reconnaître que l OMS recommande maintenant l artésunate parentéral notamment pour le traitement du paludisme grave chez les enfants. L artésunate entraîne une élimination plus rapide des parasites et une réduction de la mortalité, ne présente aucun des problèmes de toxicité caractéristiques de la quinine et devrait être le traitement de choix chez les enfants atteints de paludisme grave et de MAS 131. Le traitement du paludisme par sulfadoxine-pyriméthamine (SP) parmi les réfugiés rwandais au Zaïre (actuelle République Démocratique du Congo) a suggéré que l échec du traitement était plus fréquent chez les enfants souffrant de malnutrition (kwashiorkor ou poids-pour-taille <80 % de la médiane de référence). Les enfants malnutris présentent des quantités initiales plus élevées et une élimination plus lente des parasites 132. Il est difficile de savoir si ces enfants ont reçu une supplémentation en acide 20

22 folique, et son effet potentiel sur l échec du traitement, étant donné que le mécanisme d action du SP est de bloquer les voies du métabolisme des folates dans le parasite. L efficacité du traitement préventif intermittent à la sulfadoxinepyriméthamine (TPI-SP) chez le nourrisson peut être moins efficace dans le cas des enfants malnutris. Dans une étude menée au Ghana, l efficacité protectrice du TPI-SP a diminué de moitié chez les enfants «souffrant de malnutrition», qui avaient un ou plusieurs z-score poids-pour-âge, taille-pour-âge ou poids-pour-taille inférieur à D autres preuves de diminution de l effet prophylactique des antipaludéens chez les enfants malnutris (ne souffrant pas de MAS) provient de l étude sur la DP et l AL décrite ci-dessus. Parmi les enfants qui avaient reçu de la DP (et n étaient pas sous traitement par prophylaxie par co-trimoxazole pour une infection VIH), de nouveaux épisodes de parasitémie étaient plus fréquents chez les enfants malnutris que chez les enfants non malnutris 127. L artésunate est plus efficace et plus sûr que la quinine, et devrait être le traitement du paludisme sévère indiqué en cas de MAS 134. L artéméther-luméfantrine est sûre et très efficace pour le paludisme simple chez les enfants. Les deux sont recommandés dans les directives de l OMS pour le traitement du paludisme (2010), qui remplacent les conseils donnés en 2005 dans le Livre de Poche de l OMS 135. Il est à noter que ni l artéméther ni la luméfantrine n agissent sur le métabolisme des folates et ne sont donc pas influencées par l administration concomitante de folate. La prise en charge de la déshydratation, l acidose métabolique (donnant lieu à une respiration profonde et difficile) et le choc métabolique n ont pas été spécifiquement étudiés chez les enfants souffrant de MAS et de paludisme. Les recommandations actuelles de l OMS indiquent de prendre en charge l équilibre des fluides comme décrit dans la section sur la diarrhée. L anémie sévère est une caractéristique commune du paludisme grave, en particulier chez les jeunes enfants. Des essais cliniques ont testé le seuil de transfusion sanguine chez les enfants souffrant de MAS et de paludisme. Encore une fois, des indications spécifiques pour les transfusions en cas de MAS figurent dans les directives de l OMS : transfusion chez les enfants avec un taux d hémoglobine <4 g/dl ou à 4 à 6g/dl s il y a détresse respiratoire à l admission 6. Pneumonie Un certain nombre d études observationnelles ont montré que les enfants souffrant de MAS pouvaient présenter des signes radiologiques de pneumonie sans présenter l un ou la totalité des caractéristiques cliniques typiques de la pneumonie que prennent en compte les cliniciens (et telles que définies par l OMS et d autres) 136,137. Ceci est extrêmement important pour la compréhension de l épidémiologie de ces deux conditions, mais à l heure actuelle, cela n a pas d impact majeur pour leur prise en charge. Comme cela a été dit dans la section sur les antibiotiques ci-dessus, tous les enfants souffrant de MAS devraient recevoir des antibiotiques : si leur état est suffisamment bon pour être pris en charge en soins externes (à savoir «MAS sans complications», sans indication, par exemple, d une infection sousjacente comme la pneumonie), ils devraient recevoir des antibiotiques à large spectre par voie orale (habituellement de l amoxicilline). S ils requièrent une hospitalisation, ils devraient être traités à l ampicilline et la gentamicine par voie intraveineuse (IV). Cette stratégie est presque identique à celle préconisée par les directives de l OMS pour la pneumonie chez les enfants non malnutris qui en cas de pneumonie «très sévère» reçoivent de l ampicilline et de la gentamicine par IV pendant cinq jours, puis passent à l amoxicilline ou, si la pneumonie n est pas sévère, reçoivent des antibiotiques à large spectre par voie orale à la maison

23 Par conséquent, chez les enfants souffrant de MAS qui sont hospitalisés, cela revient au même de commencer le traitement antibiotique qu ils aient une pneumonie radiologique ou non (bien que le traitement de la pneumonie très sévère, définie cliniquement, préconise des antibiotiques par voie intraveineuse pendant cinq jours alors que le traitement de la MAS suppose une prise d ampicilline de courte durée, voir ci-dessous). Pour les enfants qui sont traités en ambulatoire, il est théoriquement possible que certains puissent souffrir d une pneumonie «latente» (sans manifestation clinique) - mais ils seraient traités comme des enfants ayant une pneumonie dont l état est suffisamment bon pour qu ils soient soignés à la maison. En effet, l observation selon laquelle les enfants atteints de MAS peuvent présenter des anomalies radiologiques sans autres caractéristiques de la pneumonie peut faire penser davantage à la tuberculose qui provoque souvent des changements radiographiques au niveau pulmonaire (mais probablement rarement par consolidation lobaire) sans souffrance marquée, plutôt qu à la pneumonie bactérienne occulte. Nous recommandons que les enfants souffrant de MAS présentant une radiographie pulmonaire anormale en l absence de pneumonie clinique (par exemple, sans fréquence respiratoire élevée ni détresse respiratoire) soient soigneusement testés pour tuberculose avec si possible une radiographie de suivi une fois en convalescence. Nous avons constaté que l aspiration d aliments laitiers pouvait se produire chez des enfants hospitalisés pour MAS, en particulier parmi ceux qui sont atteints de paralysie cérébrale ou d autres troubles de la déglutition. Les cliniciens doivent être conscients de cette complication et assurer la sécurité des enfants lors de la déglutition lors de la prescription de F-75 ou F-100. Il faut notamment rester vigilant en ce qui concerne le risque de fausse route (qui peut être silencieuse) en cas de détérioration soudaine, en particulier lors des repas. La pneumonie par aspiration peut exiger des antibiotiques à spectre plus large que dans le cas de la pneumonie contractée dans la communauté (ou à l hôpital), et on utilise habituellement la ceftriaxone et le métronidazole. Nous recommandons cela plutôt que le chloramphénicol, qui est suggéré dans le Livre de Poche de l OMS de 2005, en raison de i) l élimination lente et la toxicité potentielle accrue du chloramphénicol en cas de MAS en raison de la réduction de la conjugaison hépatique et ii) la nécessité d antibiotiques à large spectre et actif sur les germes anaérobie. Diarrhée aqueuse aiguë Comment évaluer l état nutritionnel en cas de diarrhée aqueuse aiguë? La diarrhée aqueuse aiguë (DAA) se réfère à la présence d au moins trois selles liquides ou anormalement molles dans les 24 heures précédant l examen. Lors de l évaluation initiale d un enfant souffrant de DAA, les deux questions clés qui ont une incidence directe sur la prise en charge de l enfant sont i) l enfant est-il déshydraté?, et ii) l enfant est-il malnutri? Évaluer l état nutritionnel dans le cadre de la diarrhée est compliqué par le fait que la MAS et la déshydratation sévère partagent certaines caractéristiques cliniques, et que la déshydratation altère directement les indices anthropométriques comme le poids, le poids-pour-taille/longueur et le périmètre brachial. La diarrhée aqueuse est extrêmement fréquente chez les enfants souffrant de MAS à leur première consultation 138, et est souvent accompagnée d un certain degré de déshydratation 139,140. Il est important de déterminer quels enfants atteints de diarrhée souffrent aussi de malnutrition parce que la prise en charge initiale est différente. Les différents critères anthropométriques pour évaluer la MAS sont affectés par la déshydratation à des degrés divers: Z-scores poids-pour-taille/longueur : Les enfants qui ont la diarrhée et qui sont déshydratés pèsent moins que la normale en raison de leur déficit hydrique. 22

24 Dans une petite étude portant sur des enfants atteints de gastro-entérite au Rwanda, le pourcentage de gain de poids moyen de la première visite à la sortie était de 4,8 %, et près d un tiers des enfants avaient pris plus de 10 % 141. Dans une étude menée au Bangladesh auprès d enfants initialement diagnostiqués comme souffrant de malnutrition sévère avec choléra, le gain de poids moyen durant les 24 premières heures d hospitalisation était de 11 % 142. Ces gains de poids considérables dans des groupes d enfants atteints de maladies diarrhéiques non présélectionnés sur la base de la déshydratation clinique indiquent que la perte de poids est très courante en cas de DAA, ainsi, l utilisation de seuils anthropométriques dépendant du poids est susceptible d être problématique. Périmètre brachial : Vu que le PB reflète à la fois la masse de tissu gras et maigre dans le bras, il peut lui aussi être affecté par la déshydratation, qui conduit à une perte d eau du tissu maigre. Dans les zones rurales du Kenya, les enfants admis à l hôpital présentant toutes les caractéristiques de la déshydratation (80 % d entre eux avaient la diarrhée) ont eu une augmentation moyenne du PB de 1,0 mm dans les premières 48 heures suivant l admission, et une augmentation de 2,9 % du poids corporel; cela revient à une augmentation du PB de 0,4 mm pour chaque 1 % de poids pris. Cela signifie que 19 % des enfants initialement diagnostiqués comme atteints de MAS sur la base du périmètre brachial avaient un PB «non sévère» après la réhydratation. Le taux de classifications erronées était semblable à celui du poids-pour-taille : 21 % des enfants diagnostiqués comme atteints de MAS sur la base du poids-pour-taille avaient été classés comme atteints de malnutrition non sévère après la réhydratation 143. Cependant, dans les cas de MAM accompagnée de déshydratation, le PB s avère dans l ensemble plus fiable, car il a donné lieu à moins de mauvaises classifications erronées Exemple : Un garçon de quatorze mois se présente après avoir eu de la DAA et une faible production d urine dans les dernières 24 heures, sans boire beaucoup - il est maintenant léthargique et totalement incapable de boire. Il est examiné par un clinicien qui constate qu il est gravement déshydraté et présente des symptômes de choc, et - sévèrement malnutri (sur la base du Z-score poids-taille = -3,16). Conformément aux directives de l OMS, l enfant reçoit deux bolus de fluides par IV à raison de 15 ml/kg au cours des deux premières heures (il réagit bien), puis une SRO par sonde nasogastrique la nuit (à raison de 10 ml/kg/heure) pendant 8 heures, suivie de F-75 pour le couvrir les besoins nutritionnels de base (OMS, 2005). Dans la matinée, l enfant va beaucoup mieux et n est plus déshydraté. Il a reçu au total 120 ml/kg de fluides de réhydratation suivie par un un début de renutrition. Son anthropométrie a évolué comme ci-dessous : le poids à la présentation était de 11 % plus bas que son poids après réhydratation et le poids-pour-longueur suggère qu il n était pas en malnutrition aiguë. Son périmètre brachial indiquait encore qu il souffrait de MAM, il a donc été renvoyé à un programme d alimentation supplémentaire à sa sortie. avant - réanimation Poids (kg) 7,6 8,5 Longueur (cm) 79,3 79,3 PB 11,6 12,2 z-score Poids-pour-âge -1,77-0,73 z-score Longueur-pour-âge 1,07 v 1,07 z score Poids-pour-longueur -3,16-1,69 après - réanimation Évaluer l état nutritionnel des enfants souffrant de diarrhée et accusant des signes de déshydratation est donc extrêmement difficile, et il se peut que même en utilisant les meilleures mesures, 1 enfant sur 23

25 5 soit classé à tort comme souffrant de MAS seulement à cause de la déshydratation. Actuellement, il n existe pas suffisamment d éléments pour suggérer une évaluation anthropométrique plutôt qu une autre. La plupart des études ont été réalisées en milieu hospitalier et axées sur un spectre de maladies plus sévères. On manque d informations pour éclairer la pratique en milieu non hospitalier. Cependant, il est important de reconnaître que les données factuelles étayant la quasi-totalité des stratégies pour la prise en charge des enfants malnutris sont fondées sur une définition de cas basée sur l anthropométrie à l admission, et non sur des mesures «corrigées suite à la réhydratation». Par conséquent, alors que refaire les mesures anthropométriques des enfants qui ont la diarrhée dans les premiers jours suivant l admission ou l inscription à un programme nutritionnel semble être la bonne marche à suivre, il semble peu judicieux de partir du principe que les enfants dont l anthropométrie reprend rapidement sont des «erreurs de classification» et de les renvoyer chez eux en mettant fin à leur prise en charge nutritionnelle. La diarrhée est très fréquente chez les enfants souffrant de malnutrition aiguë, ainsi, ce problème d erreur de classification n a généralement pas été pris en compte dans les études évaluant le pronostic ou le traitement des enfants atteints de MAS. Il serait utile d aborder cette question en suivant l évolution d enfants mal classés, ou en examinant leur transfert rapide vers une alimentation supplémentaire (sur une base de suivi anthropométrique), mais cela n est sans doute pas une priorité de santé publique. Comment l état d hydratation doit être évalué? Évaluer l état des enfants sévèrement malnutris en termes d hydratation est extrêmement difficile, parce que toutes les caractéristiques de déshydratation sévère définies par l OMS (léthargie/perte de connaissance, yeux enfoncés, pli cutané retardé, l enfant boit mal) peuvent également être des symptômes de la MAS 6. D une façon générale, nous considérons les signes cliniques sont d une utilité limitée pour évaluer l hydratation chez les enfants atteints de MAS, même si une évaluation clinique minutieuse est essentielle pour identifier les enfants souffrant de déshydratation associés à des signes de choc (voir ci-dessous). Lors de la première visite ou quand l enfant est référé, une anamnèse de la consommation et des pertes est importante, et les parents ou soignants peuvent être mis à contribution pour décrire toute modification flagrante et récente, par exemple un enfoncement des yeux apparu récemment. Chez les enfants ayant des antécédents évocateurs de déshydratation (par exemple la DAA), il convient de supposer une déshydratation au moins partielle et de traiter avec prudence par réhydratation par voie orale. Il est essentiel de surveiller attentivement les enfants pendant ce temps, car la réaction aux fluides peut indiquer si la déshydratation est ou était présente initialement. Il faut soigneusement réévaluer les enfants dont l état clinique se détériore lorsqu on leur administre du liquide de réhydratation et leur donner seulement des doses d entretien. La «réévaluation» est essentielle ici et le retour aux doses de fluides d entretien ne devrait jamais être considéré comme une fin en soi, mais faire partie d un processus et d une stratégie visant à essayer de déterminer la gestion optimale des liquides pour chaque enfant. Pour les enfants hospitalisés en centre de soins, le fait d observer les tendances ou les changements marqués du poids (avec une balance adaptée, et en utilisant toujours la même) s avère particulièrement utile pour détecter une réapparition de la déshydratation, voire la survenue d une surhydratation. Quand les liquides intraveineux sont-ils nécessaires chez les enfants atteints de MAS et souffrant de DAA? Lorsqu il s agit d évaluer la nécessité d administrer des fluides IV, il est important d être en mesure de distinguer clairement entre déshydratation et choc. Chez les adultes, environ 1/3 de l eau totale du corps est extracellulaire, et 2/3 intracellulaire. Au sein du fluide extracellulaire, environ 1/5 est intravasculaire (c.-à-d. plasma) et 4/5 est interstitiel. Si un adulte fait don d un litre de sang, son volume intravasculaire diminue, mais après une heure ou deux, il sera revenu à la normale parce que des signaux physiques, chimiques et hormonaux déclencheront sa reconstitution à partir des autres 24

26 compartiments de fluide. L adulte n aura pas été «déshydraté», car la déshydratation implique une réduction de l eau corporelle totale et 1 litre est une petite quantité (pour les adultes) dans un tel contexte, mais il aurait eu une diminution transitoire du secteur intravasculaire. Si les enfants se déshydratent en raison de pertes élevées et/ou d un apport hydrique insuffisant, le volume intravasculaire est maintenu malgré la baisse de volume d eau corporelle totale, car les fluides sont transférés à la fois des espaces intra et extracellulaires. A terme, ils peuvent être tellement déshydratés que le volume intravasculaire ne peut être maintenu, et des signes de choc vont apparaitre. La réaction physiologique normale à une déplétion du volume intravasculaire est l augmentation du rythme cardiaque et la diminution de la circulation périphérique afin de préserver la pression artérielle et d optimiser les flux vers les organes vitaux. On appelle parfois cela choc compensé. A la fin, ces mécanismes de compensation disparaissent (par exemple, parce que le cœur pompe si vite qu il ne peut pas se remplir correctement entre les battements), et le choc devient «décompensé» avec une baisse de la pression artérielle. Le moyen le plus rapide de fournir des fluides dans le compartiment intravasculaire est par voie intraveineuse, et celle-ci est recommandée en cas de choc décompensé (c est à dire avec une pression artérielle basse) 6. Toutefois, en état de choc compensé ou de déshydratation sans choc, les différences physiologiques entre l administration IV et entérale de fluide sont moins évidentes. Dans ce cas, lors de l administration de fluide aux enfants par voie intraveineuse, le liquide et les électrolytes perfusés sont transportés dans le corps par la circulation sanguine et quittent l espace intravasculaire par diffusion/osmose vers les tissus déshydratés. Lors de l administration de fluide par voie entérale, exactement le même processus se produit. Le liquide est absorbé à travers la surface de l épithélium intestinal vers le sang, puis transporté à l intérieur du corps et fourni aux tissus déshydratés. Par conséquent, l avantage de d administration par voie intraveineuse est la vitesse avec laquelle le fluide pénètre dans l espace intravasculaire, mais l inconvénient est que là où il n y a pas (ou peu) de diminution du secteur intravasculaire, l administration par voie intraveineuse risque de provoquer une surcharge, ce qui fatigue le cœur. D autre part, l absorption par l intestin est plus lente et soumise à un certain contrôle homéostatique, et comporte (probablement) moins de risque de provoquer une surcharge du secteur intravasculaire. Par conséquent, l OMS recommande une réhydratation orale/nasogastrique (NG) à moins qu il y ait choc décompensé (par exemple, des signes de choc, plus coma ou léthargie, indiquant potentiellement une perfusion cérébrale altérée) 6. Quel type de fluide et quelle vitesse sont recommandés pour une utilisation orale ou IV? Les enfants atteints de MAS ont un déficit en potassium et une concentration de sodium (principalement intracellulaire) trop élevée dans l ensemble du corps, et par conséquent la réhydratation par solutions de sodium de niveau normal/élevé est considérée comme dangereuse Le ReSoMal (solution de réhydratation pour malnutrition) a été développé pour être utilisé en cas de MAS : il a une faible teneur en sodium et des concentrations plus élevées de potassium, de magnésium, de zinc et de cuivre que la solution de réhydratation orale standard (SRO). Les données liées à l efficacité des différentes solutions de réhydratation orale utilisables en cas de MAS avec diarrhée aiguë ont fait partie des sujets évalués dans le cadre d une récente revue systématique des options de traitement de la MAS 147. Trois essais ont été identifiés comparant des solutions de réhydratation orale à concentrations plus faibles en sodium à des solutions SRO conventionnelles Les trois études précèdent un changement dans la formulation des SRO résultant en une réduction de la teneur en sodium et de l osmolarité. Le tableau 1 montre les concentrations de sodium et de potassium et l osmolarité des solutions de réhydratation faibles en sodium utilisées dans chacun des trois essais : l ancienne SRO «originale» (comparateur dans les trois essais), avec les solutions SRO et ReSoMal actuelles. Dans l essai d Alam et al (2000), la 25

27 solution à faible teneur en sodium était dans l absolu identique aux SRO actuelles, et était comparée à ce qui est maintenant considéré comme une SRO à teneur en sodium bien trop élevée 150. L étude n indique donc aucunement laquelle des options actuellement disponibles est la plus appropriée. Dutta et al (2001) ont comparé une option qui est intermédiaire entre les SRO actuelles et ReSoMal, à une SRO à haute teneur en sodium, or les résultats ne présentent pas vraiment d intérêt quand il s agit de départager les options actuelles en cas de MAS 149. Seuls Alam et al (2003) ont évalué les SRO à faible teneur en sodium actuellement disponibles 148. Il est important de noter que bien que le ReSoMal figure dans les directives de l OMS et la plupart des directives nationales, et qu il soit administré à des milliers d enfants souffrant de malnutrition dans le monde chaque jour, le seul essai le testant directement étudiait un échantillon de 130 personnes. Alam Dutta Alam SRO SRO (2000) 150 (2001) 149 (2003) 148 ReSoMal originale actuelle Sodium (mmol/l) Potassium (mmol/l) Osmolarité (mosm/l) Taille de l échantillon (MAS) Alam (2000) et Dutta (2001) ont tous deux montré que leurs solutions de réhydratation à concentration plus faible en sodium étaient associées à une réduction de la durée de la diarrhée et de la fréquence des épisodes. Dans la seule étude comparant le ReSoMal à la SRO (Alam, 2003), aucune différence n a été observée chez les enfants réhydratés au bout de 12 heures. Le volume des selles, la production d urine, l apport hydrique, l apport calorique issus des aliments supplémentaires, la durée de la diarrhée et le gain de poids avant la sortie sont rapportées comme étant «similaires entre les groupes» 148. L étude a signalé la fréquence du passage à un état de «sur-hydratation», définie comme > 5 % de gain de poids après la correction de la déshydratation à tout moment pendant la période d étude, avec l un des symptômes suivants : œdème périorbitaire/visage bouffi, augmentation du rythme cardiaque (> 160/m), ou une augmentation de la respiration (> 60/min) : moins d enfants sont devenus «sur-hydratés» dans le groupe ReSoMal que le groupe SRO. La différence n était pas significative (4,6 % versus 12,3 %, p = 0,20), mais l étude ne visait pas à évaluer ce résultat. Surtout, alors que le ReSoMal a été associé à la correction rapide de l hypokaliémie à l admission en soins, il a été associée à l hyponatrémie (29 % contre 10 % après 48 heures, p = 0,017) ; un enfant ayant même eu des convulsions dues à l hyponatrémie 148. Toutefois, près de 30 % des enfants inclus dans cette étude avait un choléra, et la fréquence des selles (et, sans doute, le volume total de selles) étaient très élevés : la fréquence moyenne des selles dans les 24 heures précédant le début du suivi était de 12,5 et 14 par 24 heures dans les groupes ReSoMal et ORS respectivement. L enfant qui a eu une hyponatrémie clinique n avait pas le choléra, mais présentait un volume de selles très élevé (18 g/kg/h pendant les 24 premières heures, ce qui équivaut à 432g/kg au total - près de la moitié de son poids corporel), et recevait du ReSoMal à raison de 528 ml/kg dans la même période. Le ReSoMal n est pas recommandé pour les enfants souffrant de MAS susceptibles d avoir contracté le choléra ou faisant de la diarrhée aqueuse «abondante», en raison de la nécessité de faire face aux pertes de sodium par les selles. Au lieu de cela, l OMS recommande la solution SRO standard pour les enfants souffrant de MAS avec pertes abondantes. Une difficulté importante liée à la mise en pratique concrète de cette recommandation est l incertitude quant à ce qui constitue une diarrhée «abondante», et il serait utile que les décideurs fournissent des conseils à ce sujet et prennent des mesures pour s assurer que les différentes indications pour les SRO et le ReSoMal soient bien visibles et comprises par les cliniciens sur le terrain. En outre, il est important de noter que le ReSoMal ne doit être utilisé qu en milieu hospitalier. Les formules de réhydratation sont conçues pour le traitement et non pas pour la 26

28 prévention de la déshydratation, et si les enfants souffrant de MAS en ont besoin, ils doivent également d être admis à l hôpital. Par conséquent, les données très limitées sur l utilisation du ReSoMal ne fournissent aucune preuve de l amélioration de l efficacité quant à la réhydratation. Le ReSoMal corrige le faible taux de potassium plasmatique plus rapidement que les SRO, mais il a été associé à un risque important d hyponatrémie prolongée, même si cela s est produit lors de son utilisation dans une situation clinique dans laquelle il aurait pu être contre-indiqué. Ainsi, nous estimons que les données factuelles sont insuffisantes pour privilégier l utilisation du ReSoMal aux SRO à osmolarité réduite standard chez les enfants malnutris. Nous considérons qu il s agit d un des domaines nécessitant des données d essais cliniques opérationnelles et pragmatiques à grande échelle comparant le ReSoMal avec des SRO à osmolarité réduite standard avec ajout de potassium. Si les options s avèrent équivalentes, cela permettrait une simplification substantielle des directives, ce qui serait un véritable avantage pour les travailleurs de la santé de base. Il n y a pas de données d essais sur lesquelles fonder des recommandations pour les quantités de solutions de réhydratation par voie orale à donner chez les enfants souffrant de MAS, et il faudrait se baser sur les facteurs opérationnels pour décider de la solution la plus appropriée dans différents contextes. Notre pratique est conforme aux recommandations de l OMS en soulignant la nécessité d une réévaluation clinique fréquente. Pour les enfants souffrant de MAS et présentant des signes de choc, la seule étude examinant les choix de fluides n a pas trouvé de différences significatives entre les solutions au lactate de Ringer et la solution diluée de moitié de Darrow avec dextrose à 5 %, mais une mortalité extrêmement élevée a été observée dans les deux groupes 151. Aucune étude n a été réalisée sur les différents débits ou volumes de perfusion. Les chercheurs de cette étude ont suggéré que la pratique actuelle de l OMS est sans doute excessivement prudente et que des volumes et des débits plus élevés sont nécessaires. Davantage de données d observation et qui soient, dans l idéal, issues d essais cliniques sont nécessaires de toute urgence. Il est important de noter que tandis que les enfants atteints de kwashiorkor ne sont pas «déshydratés» (en termes de réduction d eau corporelle totale), ils peuvent très bien avoir une diminution du secteur intravasculaire ce qui souligne la nécessité d évaluer séparément les symptômes cliniques de déshydratation et de choc. Des études portant sur des mesures physiologiques non invasives peuvent être utiles pour définir les caractéristiques cliniques de choc chez les enfants souffrant de MAS. Il est à noter que les descriptions de choc «débutant» et «établi» figurant dans le manuel de l OMS de 1999 sur la prise en charge de la malnutrition sévère diffèrent sensiblement des définitions plus objectives de choc, y compris pour les enfants souffrant de MAS, dans le Livre de Poche de 2005 de l OMS. Le récent essai FEAST qui a reçu une large publicité, a évalué l utilisation de fluides par bolus chez les enfants africains présentant des symptômes de choc par rapport à celle de fluides d entretien par IV, en excluant expressément les enfants souffrant de MAS et ceux souffrant de DAA 152. Bien qu il n y ait donc aucune incidence directe sur la prise en charge des enfants atteints de l une de ces affections, le fait que les résultats aient été surprenants pour la plupart des commentateurs souligne l importance d effectuer des essais cliniques portant sur des questions difficiles en matière de soins intensifs lorsque l opinion des experts diverge. 27

29 Des antibiotiques différents sont-ils indiqués pour la prise en charge des enfants atteints de MAS avec DAA? Bien que la diarrhée soit très fréquente en cas de MAS, elle peut aussi être sévère et prolongée, difficile à gérer, et imprévisible 138. Nous avons comme pratique d admettre en milieu hospitalier les enfants atteints de MAS compliquée par la diarrhée, et de leur administrer des antibiotiques par voie intraveineuse. Lorsque la prise en charge en milieu hospitalier n est pas possible ou pas souhaitable, des antibiotiques oraux doivent toujours être fournis en raison du risque de mortalité auquel sont soumis les enfants souffrant de MAS pris en charge au niveau communautaire (voir la section sur les antibiotiques ci-dessus). Si l on soupçonne un choléra, un traitement antibiotique accélère la guérison parmi les patients modérément ou gravement malades : toute une variété de traitements antibiotiques peuvent être utilisés, mais la plupart des institutions (y compris l OMS et le Centers for Disease Control, États-Unis) recommande l érythromycine comme traitement de première ligne chez les enfants 153. Dans le cas de la diarrhée sanglante, de la fluoroquinolone (ou d autres médicaments, selon les sensibilités locales) devrait être administrée pour prévenir les bactéries du genre Shigella. La supplémentation en zinc est-elle nécessaire dans le cadre de la prise en charge des enfants atteints de MAS avec DAA? L OMS recommande de donner des suppléments de zinc par voie orale aux enfants souffrant de DAA à une dose de 10 mg/jour pendant 10 jours (si moins de 6 mois) ou 20 mg/jour pendant jours (si plus de 6 mois), bien que plusieurs des essais sur lesquels cette recommandation est basée excluent les enfants sévèrement malnutris. La dose optimale de zinc pour les enfants atteints de MAS n est pas clairement définie on recommande souvent 2-4 mg/kg/jour (y compris l OMS), le Groupe consultatif international sur le zinc recommande 10 mg par jour, et diverses stratégies de dosage ont été utilisées dans le cadre d essais 154,155. Surtout, un essai contrôlé randomisé au Bangladesh a révélé que les stratégies de supplémentation à plus forte dose (6,0 mg/kg/jour par rapport à 1,5 mg/kg/jour) étaient associées à une surmortalité (risk ratio de 4,53) 156. Les aliments thérapeutiques contiennent ce qui suit: F-75: 2,0 mg de zinc par 100 ml F-100: 2,3 mg zinc par 100 ml ATPE: mg de zinc par 100 g (équivalent à 545 ml de F-100, donc équivalent 2,0-2,6 mg/100 ml) Les enfants bénéficiant des apports recommandés d aliments thérapeutiques conformes aux spécifications de l OMS ingèrent toujours du zinc 2-3 mg/kg/jour, et la plupart des enfants approchent ou dépassent la dose quotidienne recommandée de 20 mg pour les enfants souffrant de diarrhée. Par exemple, un enfant pesant six kilogrammes recevant 130 ml/kg/jour de F-75 recevra un total de zinc de 15,6 mg par jour. Même si la biodisponibilité du zinc peut être modifiée par l administration concomitante d autres oligo-éléments, nous ne considérons pas que ce soit bénéfique d administrer du zinc aux enfants souffrant de MAS en plus du zinc apporté au cours de la réhabilitation nutritionnelle normale, et le danger potentiel associé à des doses élevées indique clairement qu elles doivent être déconseillées. Sepsis Quelles sont les caractéristiques du sepsis en cas de MAS? La terminologie appliquée aux infections graves est confuse et souvent contradictoire. Des termes tels que «sepsis», «septicémie» et «bactériémie» peuvent tous être appliqués à un enfant atteint d une infection du sang prouvée, mais en fait, ils indiquent des choses très différentes. Une conférence de 28

30 consensus sur la définition des termes et des syndromes a mené, dans une certaine mesure, à l établissement d un cadre de référence unifié pour les centres de référence, et bien que tous les éléments ne soient pas appropriés ou pertinents pour les situations où la MAS est commune, ils introduisent des concepts importants. Le terme «sepsis» est défini comme la présence du syndrome de réponse inflammatoire systémique (SIRS) avec infection avérée ou présumée 157. La présence de SIRS est établie sur la base d anomalies de deux parmi quatre critères : la température, la fréquence cardiaque, la fréquence respiratoire et le nombre de leucocytes (dont l un doit être la température anormale ou le nombre de leucocytes). Le «sepsis sévère» fait référence au sepsis accompagné d un dysfonctionnement organique (chez les enfants malnutris, généralement respiratoire ou neurologique), et le «choc septique» indique le sepsis accompagné d un dysfonctionnement organique cardiovasculaire (pouvant être défini, selon le Livre de Poche de 2005 de l OMS, par la froideur des mains et un long temps de remplissage capillaire (plus de 3 secondes) et un pouls faible et rapide). La «bactériémie» indique la présence d une hémoculture positive, et la «septicémie» n est sans doute pas un terme utile. Le sepsis étant un diagnostic syndromique, les critères cliniques seront les mêmes indépendamment de la présence de MAS, avec comme réserve que la MAS est un facteur de risque de bactériémie suffisamment important pour qu une maladie bactérienne invasive puisse être presque toujours soupçonnée 158. Les directives sur les soins d urgence en cas de MAS doivent s inscrire dans les cadres de référence établis pour les cliniciens qui travaillent sur le terrain dans les contextes où la MAS est commune. Cela signifie que la terminologie doit refléter la pratique courante comme l illustrent les lignes directrices ETAT (Emergency Triage and Treatment - triage et traitement d urgence), et la terminologie idiosyncrasique pour les enfants atteints de MAS doit être évitée autant que possible. Si ces termes doivent être intégrés dans les versions ultérieures des directives nationales et internationales, nous suggérons une modification importante à savoir inclure la bradycardie ainsi que la tachycardie comme caractéristiques de l IRIS, vu qu au Kenya ces aspects faisaient l objet d erreurs constantes de diagnostic chez les enfants atteints de MAS, et la bradycardie est reconnue chez les jeunes enfants comme étant une caractéristique de l infection systémique. Cela peut s appliquer pour la MAS, où les réserves fonctionnelles sont tout aussi limitées 13. Quels sont les soins d urgence pour choc septique chez des enfants atteints de MAS? Tous les enfants souffrant de MAS et de sepsis nécessitent une hospitalisation, des antibiotiques parentéraux à large spectre (voir discussion sur les antibiotiques ci-dessus), et une évaluation clinique minutieuse - en particulier pour évaluer des caractéristiques de choc septique. Au-delà, il n existe aucune donnée provenant d essais cliniques rigoureux pour guider le traitement. Les soins de soutien devraient consister à garder l enfant au chaud, lui fournir de l oxygène (pour maintenir les saturations supérieures à 90 %, ou empiriquement si la surveillance de la saturation n est pas disponible), et effectuer un suivi attentif de la glycémie. L OMS recommande l administration immédiate de 10 % de dextrose soit en bolus par voie orale de 50 ml (25 ml pour les nourrissons de moins de 6 mois) ou IV en bolus de 5 ml/kg chez les enfants atteints de MAS présentant des caractéristiques de choc 6. Les principales décisions en matière de prise en charge des enfants ayant un choc septique sont la quantité de liquide à donner, la rapidité de l administration de celui-ci et quel type de liquide utiliser. Ces décisions sont extrêmement difficiles à prendre dans le cadre de la MAS, et sont sujettes à controverse. La plupart des autorités recommandent la réanimation liquidienne à un rythme plus lent que celui recommandé pour les enfants non atteints de malnutrition, avec des solutions relativement hypotoniques, en évitant la voie IV si possible. La justification de cette approche est que les signes cliniques évoquant la déplétion du volume en cas de MAS peuvent être la conséquence d une «réduction adaptée» de l état cardio-vasculaire, avec une atrophie du myocarde, un faible débit 29

31 systolique et une fréquence cardiaque extrêmement sensible à la surcharge de volume. Mais, il a également été suggéré le contraire et que les directives actuelles ne sont pas suffisantes pour corriger les déficits volumiques sous-jacents 151. En Ouganda, la mortalité chez les enfants atteints de MAS s est avérée en large partie associée à l administration de perfusions IV ou aux transfusions sanguines, et ces enfants étaient sans doute les plus gravement malades de la cohorte étudiée. Toutefois, la mise en œuvre des recommandations de l OMS visant à restreindre les perfusions et transfusions n a pas entraîné de réduction globale de la mortalité 159, 160. Les études hémodynamiques détaillées par des approches non invasives (par exemple avec échocardiogramme) fourniront des renseignements importants et utiles pour faire progresser ce débat. Une étude récente sur le sujet menée en Egypte a constaté que les enfants souffrant de malnutrition avaient des niveaux élevés des troponines T (un marqueur des dommages liés aux myocytes cardiaques) et une dysfonction systolique ventriculaire gauche par rapport au groupe témoin, mais on ignore combien d entre eux souffraient d une infection ou d un sepsis, et la réaction à l administration de fluides n a pas été étudiée 161. En attendant d autres études afin de fournir des éléments en faveur des avantages d une autre stratégie par rapport aux directives de l OMS actuelles, il semble raisonnable d appliquer celles-ci par défaut. Les directives mettent l accent sur l administration de fluides par voie orale ou nasogastrique si possible. Lorsque des fluides IV sont utilisés, c est à raison de 15 ml/kg pendant plus d une heure plutôt que par un «bolus» rapide. Concernant l utilisation des fluides IV«d entretien», le groupe donnant le meilleur résultat dans les essais FEAST n a pas été étudié dans le cas des enfants souffrant de MAS. Il est important de reconnaître qu une seule directive ne peut pas résoudre à elle seule la physiopathologie complexe et les contributions variables des différents agents étiologiques ainsi que les degrés divers de dysfonctionnement métabolique ou cardiovasculaire chez les enfants atteints de MAS. Ainsi, une directive ne peut remplacer des réévaluations fréquentes par un clinicien expérimenté. Il convient également de noter que l objectif essentiel de la prise en charge communautaire ou intégrée de la malnutrition aiguë est la reconnaissance et le traitement précoces de la MAS et des infections associées afin d éviter des complications graves. Rougeole La rougeole est très contagieuse et les épidémies peuvent survenir dans des populations où moins de 10 % de la population est susceptible de la contracter 162. Bien que la mortalité globale de la rougeole soit en baisse, les grandes épidémies en Afrique sub-saharienne et la lente mise en œuvre des stratégies optimales de vaccination en Inde ont fait que la rougeole a causé encore environ décès en ,164. Le lien épidémiologique entre la mortalité par rougeole et la malnutrition, en particulier la carence en vitamine A, est bien connu 1.De récents travaux sur des modèles animaux ont commencé à démêler les mécanismes potentiels, avec la découverte que les métabolites de la vitamine A étaient fondamentaux dans la génération des fonctions immunitaires des effecteurs de type Th1 165/166. Les corrélations cliniques et immunologiques de la carence ou de la supplémentation en vitamine A sont extrêmement complexes et encore en cours d exploration par plusieurs groupes de recherche. Un résumé complet de l état actuel de la recherche a été publié

32 Comment les enfants atteints de MAS et de rougeole devraient-ils être traités? Tous les enfants atteints de rougeole qui souffrent aussi de MAS doivent être traités comme des cas de rougeole grave et compliquée selon les directives de l OMS, et nécessitent une hospitalisation 6. Outre les soins de soutien standard, le traitement spécifique contre la rougeole comporte une supplémentation en vitamine A (SVA): UI (enfants <6 mois), UI (6-11 mois), UI (12 mois ou plus) une fois par jour pendant deux jours, et une troisième dose après 2 semaines (au jour 15) 6. Une vaccination contre la rougeole sera effectuée (voir ci-dessous). Les complications oculaires ou orales doivent être traitées conformément aux directives standard (tétracycline ou pommade/gouttes oculaires au chloramphénicol et gouttes d atropine en cas d ulcération de la cornée, des bains de bouche réguliers d eau salée en plus de solutions à 0,25 % de violet de gentiane appliquées directement sur les ulcères douloureux dans la bouche, et antibiotiques systémiques (benzylpénicilline et métronidazole) si complications très sévères) 6. Ces recommandations sont basées sur des données résumées dans une étude Cochrane récemment mise à jour, dans le cadre de laquelle une méta-analyse a été effectuée sur trois essais comparant deux doses de UI à une dose témoin (placebo ou soins de routine sans vitamine A) pour le traitement de cas de rougeole suffisamment graves pour nécessiter l hospitalisation 168. Le ratio de risque de mortalité était de 0,4 avec SVA (IC 95 % 0,19, 0,87, p = 0,02) et l effet a été particulièrement marqué chez les enfants de moins de deux ans. Parmi les études incluses dans la méta-analyse, Coutsoudis et al ont rapporté qu aucun participant ne souffrait de MAS, tandis que Hussey et al ont rapporté que 38 % des participants avaient des z-scores poids-pour-taille en dessous du 5 e percentile (équivalent z-score -1,64), mais aucun cas de MAS n a été signalé Seuls Barclay et al ont inclus des enfants souffrant probablement de MAS : 25 (14 %) avaient un poids-pour-âge <60 % (marasme selon la classification Wellcome), mais pas d enfants atteints de kwashiorkor 171. À elle seule, cette étude n a pas montré de réduction statistiquement significative de la mortalité avec SVA (p = 0,13), mais une nouvelle analyse des données publiées suggère que l effet positif de la supplémentation chez les enfants bien nourris peut avoir été partiellement obscurci par l inclusion d enfants souffrant de MAS. Parmi les 25 enfants souffrant de marasme, davantage ont reçu de la vitamine A que de la solution témoin (17 et 8, respectivement); 4/17 (24 %) sont décédés dans le groupe SVA, et 3/8 (38 %) dans le groupe placebo (p = 0,64). Ces 7 décès représentaient 39 % de la mortalité totale dans le cadre de l essai. Si les enfants atteints de MAS sont exclus de l analyse, l effet protecteur de la SVA chez les enfants non malnutris devient plus proche du seuil de signification statistique (2,8 % versus 10,7 %, p = 0,066) 171. Par conséquent, si les données en faveur de la SVA sont suffisantes pour le traitement de la rougeole chez les enfants bien nourris, il y a un manque de données provenant d essais cliniques chez les enfants souffrant de MAS, et au moins une étude suggère que son effet bénéfique pourrait être moindre. Ceci est important, parce que la sécurité et l efficacité ne serait-ce que d une dose de vitamine A chez les enfants atteints MAS a été remise en question - en particulier pour les cas de kwashiorkor, qui n étaient pas du tout représentés dans les études sur l efficacité de la SVA en cas de rougeole. Les directives de l OMS de 2003 et 2005 recommandaient de donner une dose thérapeutique unique de vitamine A (dosage ci-dessus) à tous les enfants atteints de MAS le jour 1, suivie par une faible dose quotidienne (dans le cadre de l enrichissement en micronutriments des aliments thérapeutiques - chaque sachet d ATPE contient du rétinol de l ordre de 3000 UI, par exemple) 2,6. Cependant, dans une étude menée au Sénégal, une analyse par sous-groupe comparant des doses thérapeutiques de SVA simples à des doses physiologiques quotidiennes a constaté que les enfants atteints de malnutrition œdémateuse affichaient une mortalité plus élevée avec la dose élevée ( UI vs 5000 UI/jour) (odds ratio 0,21, p = 0,049) 172. Une étude antérieure par le même groupe a révélé que la SVA à faible dose par jour diminuait le risque de diarrhée nosocomiale sévère chez les enfants souffrant d œdème 31

33 par rapport à la dose élevée 173. Des directives nationales (par exemple, au Kenya ou dans de nombreux pays d Afrique occidentale) recommandent maintenant de ne pas administrer de SVA à l admission à l hôpital ou au démarrage des soins ambulatoires chez les enfants qui présentent des œdèmes sauf en cas de symptômes cliniques de carence en vitamine A ou d épidémie active de rougeole 174. Les révisions apportées aux directives de l OMS en se sont basées sur ces données et la recommandation de prescription systématique de hautes doses de vitamine A a été retirée, sauf dans des cas d épidémie de rougeole en cours ou en l absence de la fourniture d aliments thérapeutiques conformes aux spécifications de l OMS. D autres essais sur la prise en charge de la rougeole seront difficiles à réaliser avec le déclin de la rougeole dans la plupart des régions en raison de l augmentation de la couverture vaccinale, et avec un profil épidémiologique des foyers intermittents plutôt qu une transmission endémique. En l absence de données fiables spécifiques sur l effet de la SVA en cas de rougeole compliquée par la MAS, il convient donc probablement de fournir des suppléments selon les mêmes principes que pour les enfants bien nourris. Enfin, alors que la fourniture d antibiotiques à large spectre doit être systématique chez tous les enfants atteints de MAS nécessitant une admission en centre de soins, il est à noter qu on dispose également d éléments probants qui justifient un traitement antibiotique pour la prise en charge spécifique de la rougeole afin de prévenir la pneumonie (qui ne se limite pas aux des enfants souffrant de malnutrition): Un récent essai comparatif randomisé de grande qualité en Guinée-Bissau a constaté une réduction de la pneumonie et/ou de la conjonctivite chez les enfants atteints de rougeole recevant pendant 7 jours une prophylaxie au co-trimoxazole comparé au groupe recevant un placebo, ce qui suggère que les antibiotiques à large spectre devraient probablement être systématiques pour tous les enfants atteints de rougeole devant être hospitalisés 175,176. Les enfants atteints de SAM devraient-ils recevoir une vaccination contre la rougeole au cours de la réhabilitation nutritionnelle? Les directives de l OMS suggèrent l administration systématique du vaccin contre la rougeole (VR) pour les enfants souffrant de MAS dans les circonstances suivantes 6 : Âge : <6 mois : Âge : 6-9 mois : Âge : > 9 mois : pas de recommandation pour la vaccination. vacciner si l enfant n est pas déjà immunisé. vacciner si l enfant n est pas déjà immunisé, ou vacciner s il a été immunisé à moins de 9 mois d âge. Dans tous les cas, ne pas vacciner si l enfant est en état de choc. Lorsque la vaccination est recommandée, elle devrait être faite lors de l admission en centre de soins, avec une deuxième dose à la sortie. La raison invoquée est que la dose d admission est destinée à «soulager la gravité en période d incubation de la rougeole et protéger partiellement contre la rougeole nosocomiale», et on ne s attend pas à fournir une réponse anticorps protectrice définitive et de longue durée, alors que la dose administrée après une période de réhabilitation nutritionnelle est considérée comme plus susceptible de fournir une réponse anticorps protectrice 174,177. Chez les enfants traités en ambulatoire, la dose initiale peut être omise (car ils ne sont pas admis en centre de soins) et une seule vaccination doit être administrée après une réhabilitation nutritionnelle d un mois. 32

34 Les preuves en faveur de cette approche s avèrent insuffisantes. Dans un examen systématique des interactions entre l état nutritionnel et la réponse vaccinale chez les enfants, un certain nombre d études ont été menées évaluant la réponse à la vaccination contre la rougeole en cas de MAS 178. Bien que quelques études semblent montrer une acquisition réduite ou retardée des taux d anticorps protecteurs (titres), surtout en présence de kwashiorkor, les auteurs ont constaté que «... dans l ensemble, les études [d observation] n ont montré aucun lien entre la malnutrition et la réponse immunitaire à la VR. Les enfants atteints de kwashiorkor, de marasme ou de [malnutrition] à différents degrés définie par le poids-pour-âge avaient tous des taux de séroconversion élevés à l égard du vaccin» 178. Par conséquent, la suggestion selon laquelle la vaccination tardive est plus susceptible de provoquer des titres protecteurs n est pas étayée par les données disponibles. En outre, nous avons été incapables de trouver la moindre preuve à l appui de l utilité de la dose à l admission visant à réduire la gravité de la rougeole «en période d incubation» ou à prévenir la rougeole nosocomiale chez les enfants hospitalisés. Cela dit, pour le moment, nous considérons l approche actuelle comme étant dans une large mesure raisonnable. L efficacité réduite ou très variable de la VR a été démontrée dans toute une série de contextes à faible niveaux de ressources où la malnutrition est commune, ce qui pourrait en partie être dû à des facteurs programmatiques L OMS recommande d administrer deux doses de VR à tous les enfants, la durée minimale entre les vaccinations devant être de 1 mois 182. Au moins une des vaccinations doit être administrée après 9 mois, vu que l efficacité (en termes d acquisition des niveaux d anticorps protecteurs) est la plus importante à partir de ce moment-là. Les directives de l OMS peuvent être résumées comme suit: 33

35 Image : schéma de vaccination contre la rougeole pour les enfants atteints de MAS hospitalisés ou pris en charge par la communauté. Cet arbre de décision a été élaboré par les auteurs et reflète les directives actuelles de l OMS 6. Dans tous les cas, la preuve écrite d une vaccination préalable est requise autrement, on part du principe que l enfant n a pas été vacciné et doit donc l être. Pour les patients ambulatoires, il n existe aucune preuve attestant qu une vaccination précoce compromet la création de réponses d anticorps protecteurs, et dans notre contexte, les cas d abandon (et, a fortiori, la fuite du patient de l hôpital) sont un problème commun qui justifie d autant plus de faire les interventions dès que possible. Ainsi, exactement le même schéma pourrait également s appliquer aux enfants atteints de MAS hospitalisés (l évaluation initiale doit être faite lors de l admission à l hôpital) ou en soins externes (l évaluation initiale doit être faite à l inscription). Les enfants malnutris sont souvent socialement marginalisés et difficiles à suivre, et, souvent (presque toujours), «glissent à travers les mailles du filet» des systèmes de santé publics. Lorsque les systèmes efficaces sont en place et susceptibles d assurer l administration d une deuxième dose de VR, on pourrait tenter d augmenter l écart de temps entre les doses, mais nous somme d avis que l administration d une deuxième dose au cours de la réhabilitation nutritionnelle constitue une option pragmatique et raisonnable. 34

36 Bien que précis et reflétant bien les orientations actuelles de l OMS, l arbre de décision ci-dessus est assez complexe, peut-être trop. Il pourrait être rationalisé en recommandant simplement l administration de VR à l admission (à l hôpital ou en soins ambulatoires) avec une deuxième dose à la fin du traitement indépendamment de l âge et du statut vaccinal. Une telle approche signifie que certains enfants souffrant de MAS pourraient finir par recevoir deux doses avant d atteindre l âge de 9 mois, mais il est important de noter que même s il est justifié de retarder la vaccination contre la rougeole jusqu à 9 mois, car cela donne des niveaux d anticorps protecteurs optimaux, certains ont fait valoir qu elle devrait être fournie plus tôt. Une étude récente fait état de ces arguments, qui sont (partiellement) basés sur le fait que la vaccination contre la rougeole semble améliorer la survie par des mécanismes qui ne sont pas uniquement liés à la prévention de la rougeole 183. Les auteurs concluent que «fournir la VR à l âge de 4,5 mois... puis à 9 mois d âge peut améliorer de manière significative la survie des enfants.» C est un débat extrêmement important et ce même si l incidence de la rougeole diminue, et c est un domaine dont il faut surveiller les développements possibles dans les années à venir. Infection des voies urinaires L infection des voies urinaires (IVU) est une infection fréquente parmi les enfants non atteints de MAS, affectant les filles plus que les garçons. L IVU peut conduire à des lésions cicatricielles au niveau rénal, à une infection rénale aiguë produisant une atteinte rénale, et peut agir aussi comme un point de départ d un sepsis systémique. Les symptômes cliniques de l IVU incluent la fièvre, l hématurie, des urines sentant très fortement, l augmentation de la fréquence de la miction, l incontinence urinaire, de la douleur au niveau de l abdomen ou du dos et une miction douloureuse. Dans certains cas, la fièvre peut être le seul symptôme. Cependant, on ne sait pas si la fièvre en tant que réaction à l IVU est différente chez un enfant atteint de MAS. Les symptômes sont généralement absents à l examen mais l infection de la vessie (cystite) peut provoquer une sensibilité sus-pubienne et l infection rénale (pyélonéphrite) peut provoquer une sensibilité dans les flancs. Les directives pédiatriques aux Etats-Unis et en Europe recommandent que tous les enfants âgés de moins de 24 mois avec une fièvre de 38 C ou plus et aucun autre foyer d infection évident, aient des examens pour détecter une infection urinaire. Comment l IVU est-elle diagnostiquée? Le diagnostic d infection urinaire chez un enfant présentant des symptômes ou des signes est fait de façon idéale par coloration de Gram et par culture d un échantillon d urine prélevé par aspiration suspubienne ou d un cathéter inséré dans le but de recueillir l échantillon. Un «prélèvement propre» est ensuite le meilleur type de prélèvement si les méthodes ci-dessus ne sont pas disponibles. Il est effectué en recueillant l urine mi-jet. Tous ces éléments peuvent être difficiles à recueillir avant que les antibiotiques ne soient administrés, surtout quand un enfant est déshydraté. Les dispositifs de culture d urine fiables ne sont généralement pas disponibles dans la plupart des contextes où la MAS est traitée et le diagnostic repose sur l examen microscopique (> 10 leucocytes par champ à fort grossissement ou coloration de Gram pour les bactéries) ou sur le test de bandelette urinaire. Une étude récente a indiqué que les tests par bandelettes positifs pour l estérase leucocytaire ou pour les nitrites avaient une sensibilité et une spécificité pour la bactériurie confirmée bactériologiquement de 88 % et 79 % respectivement contre 88 % et 92 % pour la microscopie urinaire pour les leucocytes et 91 % et 96 % pour la microscopie avec coloration de Gram pour visualiser les bactéries 184. La fiabilité des bandelettes urinaires n a pas été testée spécifiquement chez les enfants atteints de MAS dont la réaction des globules blancs à l infection peut différer des enfants bien nourris. Les résultats ont été contradictoires à ce sujet. Dans une étude menée en Inde sur 57 enfants atteints de MAS, des leucocytes ont été détectés sur microscopie chez tous ceux qui avaient la bactériurie 185. Au Nigeria, les 35

37 deux tiers des enfants atteints de MAS et de bactéries détectées dans les urines avaient moins de 5 leucocytes par millimètre cube 186. Quelle est la fréquence de l IVU chez les enfants atteints MAS? L IVU est plus fréquente chez les enfants malnutris que les enfants non malnutris, et le risque d infection urinaire augmente au fur et à mesure de la gravité de la malnutrition 185. La plupart des études sur les enfants souffrant de MAS ont été menées auprès d enfants traités dans des établissements hospitaliers dans des centres de référence, et ont révélé une grande prévalence de l infection urinaire, allant de 11 % au Nigeria 186, 17 % en Gambie 15, 23 % à 42 % en Afrique du Sud (taux le plus élevé chez les enfants infectés par le VIH et chez ceux atteints de kwashiorkor marasmique) à 24 % au Kenya 190, environ 30 % en Inde, au Bangladesh, en Turquie et en Ouganda 77,185,191 et 37% en Ethiopie 192. Dans ces études, les signes cliniques spécifiques aux IVU étaient rares. Au Kenya, une bandelette positive a pu être associée à une augmentation de la mortalité 190. Dans les études d autopsie, entre 15 % et 71 % des enfants atteints de MAS décédés présentaient des signes d infection rénale : abcès ou pyélonéphrite 193, 194. Quelles bactéries pathogènes provoquent l IVU chez les enfants atteints de MAS? Les causes bactériennes principales de l IVU semblent être similaires à celles observées chez les enfants bien nourris, notamment E. coli et les espèces de klebsielles. Les espèces proteus, enterobacteriaceae et pseudomonas ont également été signalées. Plusieurs études ont rapporté une forte prévalence de la résistance des micro-organismes responsables de l IVU aux antibiotiques couramment utilisés chez les enfants atteints de MAS. Les résultats sont très susceptibles d être biaisés étant donné qu ils ont été obtenus dans les centres de référence et aussi par l utilisation d antibiotiques avant l échantillonnage (non évaluée par mesure des antimicrobiens urinaires dans ces études), ce qui «filtrerait» les résultats positifs en faveur des bactéries résistantes. Au Kenya, 93 % et 43 % des isolats urinaires étaient résistants au co-trimoxazole et à la gentamicine respectivement 190. En Turquie, 82 % des isolats d E. coli étaient résistants au co-trimoxazole, mais tous étaient sensibles à la gentamicine 191. Au Nigeria, 77 % et 23 % des isolats urinaires étaient résistants au co-trimoxazole et à la gentamicine respectivement 186. Fait important, seulement 23 % et 27 % étaient sensibles à l amoxicilline-acide clavulanique et au céfuroxime respectivement. En Gambie, la sensibilité des isolats bactériens de l urine et du sang a été étudiée ensemble 14. Aucun des isolats d E. coli n était sensible au co-trimoxazole ou à l ampicilline, tous étaient sensibles à la gentamicine, la nitrofurantoïne, la ciprofloxacine et aux céphalosporines de 2 e et 3 e génération. Il n y a pas eu d études sur l issue du traitement de l IVU en fonction de la résistance in vitro en cas de MAS. Nous ne disposons pas de données publiées sur la tuberculose ou sur les infections fongiques génito-urinaires chez les enfants atteints de MAS, mais ceci devrait être envisagé en cas d IVU persistante et d exposition connue à la tuberculose. Les enfants atteints de MAS devraient-ils être systématiquement examinés pour IVU et quel traitement doit être administré? Aucun essai randomisé sur les stratégies diagnostiques ou les différents traitements de l IVU n a été mené sur les enfants atteints de MAS. Compte tenu de la forte prévalence des infections urinaires chez les enfants atteints de MAS avec complications et de son association avec la mortalité, il serait prudent à notre avis de tester et de traiter tous les enfants admis pour MAS avec complications à l aide d une bandelette réactive urinaire ou de la microscopie. Cependant, il faut reconnaître que les antibiotiques à large spectre de routine recommandés en cas de MAS avec complications (ampicilline et gentamicine pendant 7 jours) seraient censés couvrir les organismes causant l IVU les plus fréquents acquis dans la communauté, à condition qu il n y ait pas un niveau local élevé de résistance à la gentamicine. Ainsi, 36

38 la nécessité de tester systématiquement à l admission dépend en partie des profils de résistance locaux (souvent non connus), et en partie des ressources. La capacité à cultiver les échantillons d urine offre la possibilité d adapter le traitement de façon individuelle (surtout si les tests de sensibilité sont disponibles), mais ce n est généralement pas possible et ce procédé peut ne pas révéler tous les agents pathogènes en cause. Si une maladie fébrile chez un enfant atteint de MAS ne s améliore pas après 48 heures d antibiotiques par voie intraveineuse, nous recommandons qu un test urinaire soit effectué. Lorsqu une infection urinaire a été identifiée par bandelette ou microscopie à l admission dans une zone où la résistance antimicrobienne aux agents de première ligne est confirmée, ou après 48 heures d antibiotiques de première ligne, un antibiotique spécifiquement destiné aux organismes à Gram négatif devrait être ajouté tel que la céphalosporine, la ciprofloxacine, la nitrofurantoïne ou l acide nalidixique. Dans un programme de traitement ambulatoire, les enfants souffrant de MAS et ayant une forte fièvre doivent être examinés et admis en hôpital comme souffrant de MAS avec complications. Aucune étude publiée sur l IVU ne s est penchée sur les enfants répondant à des critères MAS sans complications. Ainsi, les données existantes ne suggèrent pas qu il est nécessaire de tester chaque enfant atteint de MAS sans complications pour l IVU, cependant, nous recommandons de tester régulièrement les enfants fébriles, dans le même esprit que les tests systématiques pour le paludisme (dans les zones d endémie), y compris chez les patients ambulatoires. Là où une résistance a été observée et que les tests d urine suggèrent une IVU, l un des antibiotiques mentionnés ci-dessus doit être ajouté, ou bien l enfant doit être hospitalisé. Quels autres tests devraient idéalement être effectués chez un enfant atteint de MAS et d IVU? Pour les enfants âgés de 6 à 60 mois, aucun autre test n est recommandé en cas d infection urinaire si l enfant répond bien au traitement. Les enfants atteints d IVU récurrentes ou persistantes doivent absolument être réexaminés par un spécialiste pour déceler des anomalies anatomiques, des lésions ou une infection persistante. La mesure de l urée plasmatique ou de la créatinine est essentielle afin d identifier une insuffisance rénale. Les éventuels examens supplémentaires dépendront des ressources, mais devraient idéalement comporter une échographie abdominale pour identifier les anomalies structurelles. Lorsque les ressources sont disponibles, on peut envisager une cystographie mictionnelle et/ou un scan avec l acide dimercaptosuccinique (DMSA) comme marqueur dans un centre tertiaire. Compte tenu de la forte prévalence des infections urinaires chez les enfants souffrant de MAS rapportée dans la littérature publiée et des inquiétudes quant à la résistance aux antimicrobiens, les études utilisant des méthodes microbiologiques normalisées doivent être plus répandues. Des études sont notamment nécessaires pour établir la prévalence de l infection urinaire dans les programmes de soins ambulatoires, pour étudier la réponse au traitement et pour examiner la fonction rénale à long terme chez des enfants atteints de MAS et recevant les antibiotiques de première ligne actuellement prescrits dans le cadre du traitement. L évaluation de la performance des bandelettes urinaires et de la microscopie par rapport à la référence que sont la coloration de Gram et la culture d urine est aussi importante. L IVU ne semble pas faire l objet d un grand intérêt dans les directives de l OMS de

39 Infections nosocomiales En raison de leur durée d hospitalisation, de leur prédisposition accrue aux infections et de l exposition à d autres enfants atteints d infections transmissibles, les enfants atteints de MAS traités dans les établissements hospitaliers sont soumis à un risque élevé d infections nosocomiales. En Tanzanie, 49 % des enfants souffrant de malnutrition sévère ont développé une nouvelle infection pendant leur hospitalisation, le plus souvent une septicémie et l IVU 195. Les organismes responsables ont été retrouvés sur des serviettes, des lits et dans les éviers. En Australie, chez les enfants aborigènes pris en charge pour malnutrition, les infections nosocomiales sont apparues chez 38 % des patients 196. Au Kenya, la bactériémie nosocomiale était deux fois plus fréquente chez les enfants avec un très faible poids-pour-âge 25. Dans cette étude, les bactériémies nosocomiales ont été associées à un taux de létalité de 53 %. Dans une autre étude menée en Afrique du Sud, la malnutrition s est également révélée le principal facteur de risque pour les infections nosocomiales 197. Certaines de ces études sont difficiles à interpréter étant donné que les symptômes d une nouvelle infection peuvent se chevaucher avec ceux de la diarrhée suite à la réalimentation, ceux de la pneumonie d aspiration et avec les symptômes qui apparaissent en raison de la reconstitution immunitaire. Dans un programme de MSF au Niger, le portage de bactéries entériques de spectre étendu productrices de β-lactamase a augmenté de 31 % à > 90 % chez les enfants traités pour MAS dans un centre d alimentation thérapeutique qui utilise de la ceftriaxone 5. Dans l ensemble, ces études indiquent qu un niveau élevé de contrôle des infections dans les établissements hospitaliers de prise en charge de la MAS est indispensable, y compris le lavage des mains des patients, des parents et du personnel, la lessive, et l isolement des patients souffrant de maladies potentiellement infectieuses (par exemple la diarrhée aqueuse aiguë) des autres patients. L utilisation des thermomètres rectaux devrait être découragée. La politique d utilisation d antibiotiques susceptibles d induire rapidement une résistance aux antimicrobiens d importance clinique, comme la ceftriaxone, doit faire l objet d un examen attentif. Une moindre exposition aux infections nosocomiales constitue un avantage important des soins ambulatoires entraînant une réduction de la durée de l hospitalisation ; le fait est reconnu dans la révision de 2013 du manuel de l OMS sur la prise en charge de la MAS. Helminthes transmis par le sol Les helminthes transmis par le sol (HTS) sont des vers parasites qui causent des infections intestinales. Ils comprennent les ascarides lombricoïdes, les espèces d ankylostome (Ancylostoma duodenale, Ancylostoma ceylanicum et Necator americanus) et le trichocéphale (Trichuris thichiura). L infection par HTS s est extrêmement courante dans de nombreuses régions du monde. Elle peut être asymptomatique, ou peut entraîner des symptômes gastro-intestinaux dus à la présence de vers dans la lumière intestinale, ou encore tout une série de symptômes distaux selon les espèces impliquées. Tous les HTS peuvent contribuer à la dénutrition en consommant les nutriments dans l intestin, en entretenant une inflammation chronique et en entraînant une malabsorption. Ils sont une cause importante d anémie chronique. Les stratégies de contrôle des HTS sont liées à l amélioration de l assainissement et à l administration de masse de médicaments anti-helminthes à l échelle de la population ; leur efficacité en termes de croissance est assez limitée et variable et cela a fait l objet de discussions détaillées ailleurs

40 Quels médicaments devrait-on utiliser pour traiter les helminthes transmis par le sol chez les enfants atteints de MAS et quand doit-on les leur administrer? Pour la prise en charge des helminthiases chez les enfants atteints de MAS, l OMS recommande un traitement par mébendazole 100 mg deux fois par jour pendant trois jours en cas de preuves d infestation, ou la prescription systématique de mébendazole en l absence de signes cliniques/de laboratoire dans les régions où l infestation est très répandue. L administration pourra être différée jusqu à la stabilisation si l on craint que l enfant vomisse les médicaments 6. Une telle approche est basée sur des données très limitées, et devrait sans doute faire l objet d une mise à jour : un examen systématique de l efficacité des médicaments utilisés dans le cadre de l administration massive de médicaments à dose unique a constaté que bien que l albendazole et le mébendazole étaient très efficaces contre les ascaris, ils l étaient moins contre l ankylostome et le trichocéphale, l albendazole étant légèrement plus performant que le mebendazole 201. Un essai contrôlé randomisé mené chez des enfants plus âgés et des adultes en Chine a révélé que bien qu un régime de trois jours de l un ou l autre des deux médicaments était plus efficace qu une dose unique, l albendazole était significativement plus efficace que le mebendazole dans la lutte contre l ankylostome, les deux médicaments se défendant tous deux aussi bien contre l ascaris et tous deux aussi mal contre le trichocéphale 202. Le traitement de plus longue durée à l albendazole est particulièrement intéressant car c est aussi un traitement efficace contre la giardiase 203. À notre connaissance, il n y a pas de grandes différences entre l albendazole et le mébendazole en termes de résistance, d effets secondaires ou de coûts, et il serait peut-être temps d envisager de ne plus utiliser le mébendazole. Comme toujours, ceci devrait dans l idéal être étayé par des données issues d essais cliniques, ce qui est loin d être le cas au sein de la population qui nous intéresse. Nous suggérons un vaste essai impliquant différents schémas thérapeutiques et des résultats biologiques normalisés et un court suivi : cela pourrait être mis en œuvre relativement rapidement et à faible coût dans une région où la malnutrition aiguë et les helminthiases sont hautement co-endémiques. En ce qui a trait à la question plus fondamentale de savoir si un traitement empirique est justifié en l absence d indications cliniques ou de laboratoire claires, un essai pragmatique qui doit commencer au Malawi en janvier 2013 fera la lumière sur sa valeur en termes de prise en charge de la MAS, en comparant une dose unique d albendazole à un placebo et aux procédés de prise en charge standards actuels (NCT ). Infections de la peau Les enfants atteints de MAS ont souvent des zones d érosion de la peau ou des lésions cutanées qui semble être liées aux carences en zinc ou autres micronutriments qui sont comblées par l alimentation thérapeutique. C est particulièrement le cas du kwashiorkor, où une dermatose caractéristique est perçue sur les points de pression, des zones d œdème et autour du périnée. En plus de générer inconfort et douleur, ces dermatoses ouvrent potentiellement la porte aux micro-organismes pathogènes comme les bactéries et les espèces de Candida. Une maladie sévère de la peau est une complication qui peut nécessiter une hospitalisation. Comment les enfants atteints de MAS et présentant des symptômes d une infection de la peau et des tissus mous doivent-ils être traités? Les infections cutanées prennent diverses formes: a) Elles peuvent être superficielles et localisées à la surface de la peau en tant que telle (impétigo). b) Elles peuvent être localisées mais affecter la peau et les tissus mous en provoquant de la fièvre, un gonflement et un érythème diffus, pouvant conduire à une infection des structures plus profondes, ce qui peut être très grave. 39

41 c) Elles peuvent être invasives, avec des caractéristiques d infection systémique et de dissémination hématogène de l organisme causal aux parties distales comme les os ou les méninges. Les infections localisées peuvent conduire directement à la maladie invasive et tous les signes visibles de l infection de la peau ou des tissus mous tels que la rougeur, l enflure ou la fièvre dans le cadre de la MAS doivent être considérés comme MAS avec complications et soignés à l hôpital au moyen d antibiotiques par voie intraveineuse. Dans ce cas, de la pénicilline résistante à la pénicillinase (comme la cloxacilline) devrait être administrée en plus de l ampicilline et de la gentamicine afin d assurer une bonne couverture contre le staphylocoque doré. Il est important de les administrer en plus de l ampicilline, non pas à sa place, car la cloxacilline n a pas la même activité contre les microorganismes Gram négatifs que l ampicilline. Ceux-ci devraient également être considérés comme des agents pathogènes potentiels, notamment lorsque les lésions cutanées se produisent dans une partie de la peau recouverte par la couche. Vu que l infection invasive résultant des lésions cutanées de la peau peut se produire même sans symptômes cliniques d infection de la peau ou des tissus mous (p. ex. des parties touchées précises), nous administrons de la cloxacilline comme antibiotique de première ligne supplémentaire en cas de lésions cutanées et si l enfant semble particulièrement malade. Sinon, il convient de surveiller la réponse au traitement à l ampicilline et la gentamicine, puis de passer à la ceftriaxone (qui agit efficacement contre le staph. doré), si nécessaire. La seule condition est qu en cas de très forte suspicion clinique d infection au staph. doré (ou d hémoculture positive), la cloxacilline s avère une arme antimicrobienne plus efficace que la ceftriaxone. Quels soins doit-on appliquer sur les zones présentant des lésions cutanées? Il est essentiel de soigner attentivement les plaies ou des zones de lésions cutanées à la fois pour favoriser leur guérison et pour prévenir le développement de complications infectieuses. Le schéma décrit par l OMS comprend les éléments suivants : Solution de permanganate de potassium (0,01 %) : bains quotidiens. Violet de gentiane ou nystatine en pommade : appliquer sur les plaies. Garder l endroit propre et sec en utilisant des crèmes protectrices (zinc et onguent d huile de ricin, ou vaseline ou tulle gras (bandages imprégnés d huile de paraffine)) et en omettant les couches 6. Aucun essai clinique ne permet d évaluer adéquatement l efficacité d un tel régime, et il est fort probable que le niveau de soins prodigués par les soignants ou le personnel infirmier ou médical soit plus important que les détails précis caractérisant les agents utilisés. Cela dit, si le permanganate de potassium est utilisé à la fois pour ses propriétés astringentes (asséchantes) et antiseptiques et assure une antisepsie contre toute une série de micro-organismes, le violet de gentiane et la nystatine agissent principalement contre les bactéries Gram+ et les levures (respectivement) 204. Théoriquement, un agent antiseptique qui agit aussi contre les bactéries Gram- serait préférable, surtout lorsqu il est question du périnée. Ces agents comprennent la chlorhexidine, la polyvidone iodée et la sulfadiazine d argent. Lorsque la candidose locale est suspectée, une crème antifongique topique telle que la nystatine devrait être appliquée. Lors de l application des crèmes, il est essentiel d observer une hygiène rigoureuse des mains. Si possible, des pots de crème individuels doivent être utilisés pour chaque patient (idéalement fermés avec un distributeur à pompe) : l utilisation de pots communs comporte un risque, pourtant facile à éviter, de propagation de microorganismes résistants chez ces patients vulnérables. Envoyez vos questions et vos commentaires via le forum PCMA (CMAM Forum) : ou [email protected] 40

42 Ressources supplémentaires sur la pharmacologie en cas de MAS La pharmacologie des médicaments antipaludiques en cas de MAS est examinée à l annexe 3 des dernières directives de l OMS sur le traitement du paludisme : Les facteurs physiologiques qui affectent la distribution des médicaments en lien à la malnutrition sont examinés ici : Un examen systématique de la pharmacocinétique de la malnutrition est publié ici : References 1. Black RE, Allen LH, Bhutta ZA, et al. Maternal and child undernutrition: global and regional exposures and health consequences. Lancet. 2008;371(9608): WHO, UNICEF, WFP, UN System Standing Committee on Nutrition. Joint Statement on the Community-Based Management of Severe Acute Malnutrition Alcoba G, Kerac M, Breysse S, Salpeteur C, Galetto-Lacour A, Briend A, Gervaix A. Do children with uncomplicated severe acute malnutrition need antibiotics? A systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2013;8(1):e Trehan I, Goldbach HS, LaGrone LN, Meuli GJ, Wang RJ, Maleta KM, Manary MJ. Antibiotics as part of the management of severe acute malnutrition. N Engl J Med. 2013;368(5): Woerther PL, Angebault C, Jacquier H, et al. Massive increase, spread, and exchange of extended spectrum beta-lactamase-encoding genes among intestinal Enterobacteriaceae in hospitalized children with severe acute malnutrition in Niger. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. 2011;53(7): WHO. Pocket book of hospital care for children Ghoshal U, Ghoshal UC, Ranjan P, Naik SR, Ayyagari A. Spectrum and antibiotic sensitivity of bacteria contaminating the upper gut in patients with malabsorption syndrome from the tropics. BMC gastroenterology. 2003;3:9. 8. Quigley EM, Quera R. Small intestinal bacterial overgrowth: roles of antibiotics, prebiotics, and probiotics. Gastroenterology. 2006;130(2 Suppl 1):S Bolme P, Eriksson M, Paalzow L, Stintzing G, Zerihun G, Woldemariam T. Malnutrition and pharmacokinetics of penicillin in Ethiopian children. Pharmacology & toxicology. 1995;76(4): Zerihun G, Ashton M, Eriksson M. Oral absorption of amoxicillin in Ethiopian children with respiratory symptoms and different nutritional status. Acta paediatrica Scandinavica. 1991;80(10): Ciliberto MA, Sandige H, Ndekha MJ, et al. Comparison of home-based therapy with readyto-use therapeutic food with standard therapy in the treatment of malnourished Malawian children: a controlled, clinical effectiveness trial. The American journal of clinical nutrition. 2005;81(4): Collins S, Sadler K, Dent N, et al. Key issues in the success of community-based management of severe malnutrition. Food and nutrition bulletin. 2006;27(3 Suppl):S Maitland K, Berkley JA, Shebbe M, Peshu N, English M, Newton CR. Children with severe malnutrition: can those at highest risk of death be identified with the WHO protocol? PLoS medicine. 2006;3(12):e Okomo UA, Garba D, Fombah AE, et al. Bacterial Isolates and Antibiotic Sensitivity among Gambian Children with Severe Acute Malnutrition. International journal of pediatrics. 2011;2011:

43 15. Babirekere-Iriso E, Musoke P, Kekitiinwa A. Bacteraemia in severely malnourished children in an HIV-endemic setting. Annals of tropical paediatrics. 2006;26(4): Abrha A, Abdissa A, Beyene G, Getahun G, Girma T. Bacteraemia among severely malnourished children in jimma university hospital, ethiopia. Ethiopian journal of health sciences. 2011;21(3): Noorani N, Macharia WM, Oyatsi D, Revathi G. Bacterial isolates in severely malnourished children at Kenyatta National Hospital, Nairobi. East African medical journal. 2005;82(7): Thame M, Stephen C, Wilks R, Forrester TE. The appropriateness of the current antibiotic empiric therapy based on the bacteria isolated from severely malnourished Jamaican children. The West Indian medical journal. 2001;50(2): Christie CD, Heikens GT, Golden MH. Coagulase-negative staphylococcal bacteremia in severely malnourished Jamaican children. The Pediatric infectious disease journal. 1992;11(12): Cheung GY, Otto M. Understanding the significance of Staphylococcus epidermidis bacteremia in babies and children. Current opinion in infectious diseases. 2010;23(3): Deen J, von Seidlein L, Andersen F, Elle N, White NJ, Lubell Y. Community-acquired bacterial bloodstream infections in developing countries in south and southeast Asia: a systematic review. The Lancet infectious diseases. 2012;12(6): Lazzerini M, Tickell D. Antibiotics in severely malnourished children: systematic review of efficacy, safety and pharmacokinetics. Bulletin of the World Health Organization. 2011;89(8): Reed RP, Wegerhoff FO, Rothberg AD. Bacteraemia in malnourished rural African children. Annals of tropical paediatrics. 1996;16(1): Thuo N, Ungphakorn W, Karisa J, et al. Dosing regimens of oral ciprofloxacin for children with severe malnutrition: a population pharmacokinetic study with Monte Carlo simulation. The Journal of antimicrobial chemotherapy. 2011;66(10): Aiken AM, Mturi N, Njuguna P, et al. Risk and causes of paediatric hospital-acquired bacteraemia in Kilifi District Hospital, Kenya: a prospective cohort study. Lancet. 2011;378(9808): Moisi JC, Gatakaa H, Berkley JA, et al. Excess child mortality after discharge from hospital in Kilifi, Kenya: a retrospective cohort analysis. Bulletin of the World Health Organization. 2011;89(10): , 732A. 27. Kerac M, Bunn J, Seal A, et al. Probiotics and prebiotics for severe acute malnutrition (PRONUT study): a double-blind efficacy randomised controlled trial in Malawi. Lancet 2009;374(9684): Sullivan PB, Marsh MN, Phillips MB, et al. Prevalence and treatment of giardiasis in chronic diarrhoea and malnutrition. Archives of disease in childhood. 1991;66(3): Ignatius R, Gahutu JB, Klotz C, et al. High prevalence of Giardia duodenalis Assemblage B infection and association with underweight in Rwandan children. PLoS neglected tropical diseases. 2012;6(6):e Goto R, Mascie-Taylor CG, Lunn PG. Impact of intestinal permeability, inflammation status and parasitic infections on infant growth faltering in rural Bangladesh. The British journal of nutrition. 2009;101(10): Goto R, Mascie-Taylor CG, Lunn PG. Impact of anti-giardia and anthelminthic treatment on infant growth and intestinal permeability in rural Bangladesh: a randomised double-blind controlled study. Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene. 2009;103(5): Bures J, Cyrany J, Kohoutova D, et al. Small intestinal bacterial overgrowth syndrome. World journal of gastroenterology : WJG. Jun ;16(24): Omoike IU, Abiodun PO. Upper small intestinal microflora in diarrhea and malnutrition in Nigerian children. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. 1989;9(3):

44 34. Heyworth B, Brown J. Jejunal microflora in malnourished Gambian children. Archives of disease in childhood. 1975;50(1): Gracey MS. Nutrition, bacteria and the gut. British Medical Bulletin. 1981;37(1): Trehan I, Shulman RJ, Ou CN, Maleta K, Manary MJ. A randomized, double-blind, placebocontrolled trial of rifaximin, a nonabsorbable antibiotic, in the treatment of tropical enteropathy. The American journal of gastroenterology. 2009;104(9): Bouhnik Y, Alain S, Attar A, et al. Bacterial populations contaminating the upper gut in patients with small intestinal bacterial overgrowth syndrome. The American journal of gastroenterology. 1999;94(5): Sakaguchi S, Saito M, Tsuji H, et al. Bacterial rrna-targeted reverse transcription-pcr used to identify pathogens responsible for fever with neutropenia. Journal of clinical microbiology. 2010;48(5): Enwonwu CO, Falkler WA, Jr., Phillips RS. Noma (cancrum oris). Lancet. 2006;368(9530): Sadjjadi SM, Alborzi AW, Mostovfi H. Comparative clinical trial of mebendazole and metronidazole in giardiasis of children. Journal of tropical pediatrics. 2001;47(3): Lares-Asseff I, Cravioto J, Santiago P, Perez-Ortiz B. A new dosing regimen for metronidazole in malnourished children. Scandinavian journal of infectious diseases. 1993;25(1): LiverTox, Clinical and Research Information on Drug Induced Liver Injury Kofoed PE, Ursing J, Rodrigues A, Rombo L. Paracetamol versus placebo in treatment of non-severe malaria in children in Guinea-Bissau: a randomized controlled trial. Malaria Journal. 2011;10: Brandts CH, Ndjave M, Graninger W, Kremsner PG. Effect of paracetamol on parasite clearance time in Plasmodium falciparum malaria. Lancet. 1997;350(9079): Mehta S, Nain CK, Yadav D, Sharma B, Mathur VS. Disposition of acetaminophen in children with protein calorie malnutrition. International journal of clinical pharmacology, therapy, and toxicology. 1985;23(6): Chiappini E, Principi N, Longhi R, et al. Management of fever in children: summary of the Italian Pediatric Society guidelines. Clinical therapeutics. 2009;31(8): Russell FM, Shann F, Curtis N, Mulholland K. Evidence on the use of paracetamol in febrile children. Bulletin of the World Health Organization. 2003;81(5): Schaaf HS, Marais BJ, Whitelaw A, et al. Culture-confirmed childhood tuberculosis in Cape Town, South Africa: a review of 596 cases. BMC infectious diseases. 2007;7: Newton SM, Brent AJ, Anderson S, Whittaker E, Kampmann B. Paediatric tuberculosis. The Lancet infectious diseases. 2008;8(8): Ling DI, Zwerling AA, Steingart KR, Pai M. Immune-based diagnostics for TB in children: what is the evidence? Paediatric respiratory reviews. 2011;12(1): Pearce EC, Woodward JF, Nyandiko WM, Vreeman RC, Ayaya SO. A systematic review of clinical diagnostic systems used in the diagnosis of tuberculosis in children. AIDS research and treatment. 2012;2012: WHO. Guidance for national tuberculosis programmes on the management of tuberculosis in children, Prentice A. Vitamin D deficiency: a global perspective. Nutrition reviews. 2008;66(10 Suppl 2):S Martineau AR, Nhamoyebonde S, Oni T, et al. Reciprocal seasonal variation in vitamin D status and tuberculosis notifications in Cape Town, South Africa. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2011;108(47): Martineau AR, Wilkinson KA, Newton SM, et al. IFN-gamma- and TNF-independent vitamin D-inducible human suppression of mycobacteria: the role of cathelicidin LL-37. J Immunol. 2007;178(11): Battersby AJ, Kampmann B, Burl S. Vitamin D in early childhood and the effect on immunity to Mycobacterium tuberculosis. Clinical & developmental immunology. 2012;2012:

45 57. Smythe PM, Brereton-Stiles GG, Grace HJ, et al. Thymolymphatic deficiency and depression of cell-mediated immunity in protein-calorie malnutrition. Lancet. 1971;2(7731): Harland PS. Tuberculin reactions in malnourished children. Lancet. 1965;2(7415): Thomas TA, Mondal D, Noor Z, et al. Malnutrition and helminth infection affect performance of an interferon gamma-release assay. Pediatrics. Dec 2010;126(6):e Mandalakas AM, Detjen AK, Hesseling AC, Benedetti A, Menzies D. Interferon-gamma release assays and childhood tuberculosis: systematic review and meta-analysis. The international journal of tuberculosis and lung disease : the official journal of the International Union against Tuberculosis and Lung Disease. 2011;15(8): Rose MV, Kimaro G, Nissen TN, et al. QuantiFERON(R)-TB gold in-tube performance for diagnosing active tuberculosis in children and adults in a high burden setting. PloS one. 2012;7(7):e Liebeschuetz S, Bamber S, Ewer K, Deeks J, Pathan AA, Lalvani A. Diagnosis of tuberculosis in South African children with a T-cell-based assay: a prospective cohort study. Lancet. 2004;364(9452): van der Watt JJ, Harrison TB, Benatar M, Heckmann JM. Polyneuropathy, anti-tuberculosis treatment and the role of pyridoxine in the HIV/AIDS era: a systematic review. The international journal of tuberculosis and lung disease : the official journal of the International Union against Tuberculosis and Lung Disease. 2011;15(6): Pellock JM, Howell J, Kendig EL, Jr., Baker H. Pyridoxine deficiency in children treated with isoniazid. Chest. 1985;87(5): Cilliers K, Labadarios D, Schaaf HS, et al. Pyridoxal-5-phosphate plasma concentrations in children receiving tuberculosis chemotherapy including isoniazid. Acta Paediatr. 2010;99(5): Hathcock JN. Vitamins and minerals: efficacy and safety. The American journal of clinical nutrition. 1997;66(2): Heikens GT, Bunn J, Amadi B, et al. Case management of HIV-infected severely malnourished children: challenges in the area of highest prevalence. Lancet. 2008;371(9620): Trehan I, O'Hare BA, Phiri A, Heikens GT. Challenges in the Management of HIV-Infected Malnourished Children in Sub-Saharan Africa. AIDS research and treatment. 2012;2012: Bahwere P, Piwoz E, Joshua MC, Sadler K, Grobler-Tanner CH, Guerrero S, Collins S. Uptake of HIV testing and outcomes within a Community-based Therapeutic Care (CTC) programme to treat severe acute malnutrition in Malawi: a descriptive study. BMC Infect Dis. 2008;8: WHO. Second Generation Surveillance for HIV/AIDS Madec Y, Germanaud D, Moya-Alvarez V, et al. HIV prevalence and impact on renutrition in children hospitalised for severe malnutrition in Niger: an argument for more systematic screening. PloS one. 2011;6(7):e Fergusson P, Tomkins A. HIV prevalence and mortality among children undergoing treatment for severe acute malnutrition in sub-saharan Africa: a systematic review and meta-analysis. Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene. 2009;103(6): Karande S, Bhalke S, Kelkar A, Ahuja S, Kulkarni M, Mathur M. Utility of clinically-directed selective screening to diagnose HIV infection in hospitalized children in Bombay, India. Journal of tropical pediatrics. 2002;48(3): Taye B, Shiferaw S, Enquselassie F. The impact of malnutrition in survival of HIV infected children after initiation of antiretroviral treatment (ART). Ethiopian medical journal. 2010;48(1): Savino W, Dardenne M, Velloso LA, Dayse Silva-Barbosa S. The thymus is a common target in malnutrition and infection. The British journal of nutrition. 2007;98 Suppl 1:S Hughes SM, Amadi B, Mwiya M, et al. CD4 counts decline despite nutritional recovery in HIV-infected Zambian children with severe malnutrition. Pediatrics. 2009;123(2):e

46 77. Bachou H, Tylleskar T, Downing R, Tumwine JK. Severe malnutrition with and without HIV- 1 infection in hospitalised children in Kampala, Uganda: differences in clinical features, haematological findings and CD4+ cell counts. Nutrition journal. 2006;5: Sunguya BF, Poudel KC, Otsuka K, et al. Undernutrition among HIV-positive children in Dar es Salaam, Tanzania: antiretroviral therapy alone is not enough. BMC public health. 2011;11: Prendergast AJ, Penazzato M, Cotton M, et al. Treatment of young children with HIV infection: using evidence to inform policymakers. PLoS medicine. 2012;9(7):e Violari A, Cotton MF, Gibb DM, et al. Early antiretroviral therapy and mortality among HIVinfected infants. The New England journal of medicine.2008;359(21): Prendergast A, Bwakura-Dangarembizi MF, Cook AD, et al. Hospitalization for severe malnutrition among HIV-infected children starting antiretroviral therapy. Aids. 2011;25(7): Wang ME, Castillo ME, Montano SM, Zunt JR. Immune reconstitution inflammatory syndrome in human immunodeficiency virus-infected children in Peru. The Pediatric infectious disease journal. 2009;28(10): Kim MH, Cox C, Dave A, et al. Prompt initiation of ART With therapeutic food is associated with improved outcomes in HIV-infected Malawian children with malnutrition. Journal of acquired immune deficiency syndromes. 2012;59(2): Pollock L, Else L, Poerksen G, et al. Pharmacokinetics of nevirapine in HIV-infected children with and without malnutrition receiving divided adult fixed-dose combination tablets. The Journal of antimicrobial chemotherapy. 2009;64(6): Ellis JC, L'Homme R F, Ewings FM, et al. Nevirapine concentrations in HIV-infected children treated with divided fixed-dose combination antiretroviral tablets in Malawi and Zambia. Antiviral therapy. 2007;12(2): Swaminathan S, Ramachandran G, Agibothu Kupparam HK, et al. Factors influencing plasma nevirapine levels: a study in HIV-infected children on generic antiretroviral treatment in India. J Antimicrob Chemother. 2011;66(6): Weigel R, Phiri S, Chiputula F, et al. Growth response to antiretroviral treatment in HIVinfected children: a cohort study from Lilongwe, Malawi. Tropical Medicine & International Health. 2010;15(8): Aurpibul L, Puthanakit T, Taecharoenkul S, Sirisanthana T, Sirisanthana V. Reversal of growth failure in HIV-infected Thai children treated with non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor-based antiretroviral therapy. AIDS patient care and STDs. 2009;23(12): Sutcliffe CG, van Dijk JH, Munsanje B, et al. Weight and height z-scores improve after initiating ART among HIV-infected children in rural Zambia: a cohort study. BMC infectious diseases. 2011;11: Bandyopadhyay A, Bhattacharyya S. Effect of pre-existing malnutrition on growth parameters in HIV-infected children commencing antiretroviral therapy. Annals of tropical paediatrics. 2008;28(4): Musoke PM, Fergusson P. Severe malnutrition and metabolic complications of HIV-infected children in the antiretroviral era: clinical care and management in resource-limited settings. The American journal of clinical nutrition. 2011;94(6):1716S-1720S. 92. Mahlungulu S, Grobler LA, Visser ME, Volmink J. Nutritional interventions for reducing morbidity and mortality in people with HIV. Cochrane database of systematic reviews. 2007(3):CD Irlam JH, Visser MM, Rollins NN, Siegfried N. Micronutrient supplementation in children and adults with HIV infection. Cochrane database of systematic reviews. 2010(12):CD Chintu C, Bhat GJ, Walker AS, et al. Co-trimoxazole as prophylaxis against opportunistic infections in HIV-infected Zambian children (CHAP): a double-blind randomised placebocontrolled trial. Lancet. 2004;364(9448): Mukhopadhyay C, Wilson G, Pradhan D, Shivananda PG. Intestinal protozoal infestation profile in persistent diarrhea in children below age 5 years in western Nepal. The Southeast Asian journal of tropical medicine and public health. 2007;38(1):

47 96. Wanachiwanawin D, Chokephaibulkit K, Lertlaituan P, Ongrotchanakun J, Chinabut P, Thakerngpol K. Intestinal microsporidiosis in HIV-infected children with diarrhea. The Southeast Asian journal of tropical medicine and public health. 2002;33(2): Amadi B, Kelly P, Mwiya M, et al. Intestinal and systemic infection, HIV, and mortality in Zambian children with persistent diarrhea and malnutrition. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. 2001;32(5): Mor SM, Tzipori S. Cryptosporidiosis in children in Sub-Saharan Africa: a lingering challenge. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. 2008;47(7): Amadi B, Mwiya M, Musuku J, et al. Effect of nitazoxanide on morbidity and mortality in Zambian children with cryptosporidiosis: a randomised controlled trial. Lancet. Nov ;360(9343): Maggi P, Larocca AM, Quarto M, et al. Effect of antiretroviral therapy on cryptosporidiosis and microsporidiosis in patients infected with human immunodeficiency virus type 1. European journal of clinical microbiology & infectious diseases : official publication of the European Society of Clinical Microbiology. 2000;19(3): Carr A, Marriott D, Field A, Vasak E, Cooper DA. Treatment of HIV-1-associated microsporidiosis and cryptosporidiosis with combination antiretroviral therapy. Lancet. Jan ;351(9098): Foudraine NA, Weverling GJ, van Gool T, et al. Improvement of chronic diarrhoea in patients with advanced HIV-1 infection during potent antiretroviral therapy. Aids. 1998;12(1): Nyeko R, Kalyesubula I, Mworozi E, Bachou H. Lactose intolerance among severely malnourished children with diarrhoea admitted to the nutrition unit, Mulago hospital, Uganda. BMC pediatrics. 2010;10: Nizami SQ, Bhutta ZA, Molla AM. Efficacy of traditional rice-lentil-yogurt diet, lactose free milk protein-based formula and soy protein formula in management of secondary lactose intolerance with acute childhood diarrhoea. Journal of tropical pediatrics. 1996;42(3): Golden BE, Golden MH. Plasma zinc, rate of weight gain, and the energy cost of tissue deposition in children recovering from severe malnutrition on a cow's milk or soya protein based diet. The American journal of clinical nutrition. 1981;34(5): Godard C, Bustos M, Munoz M, Nussle D. Value of a chicken-based formula for refeeding of children with protracted diarrhea and malnutrition in a developing country. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. 1989;9(4): Nurko S, Garcia-Aranda JA, Fishbein E, Perez-Zuniga MI. Successful use of a chicken-based diet for the treatment of severely malnourished children with persistent diarrhea: a prospective, randomized study. The Journal of pediatrics. 1997;131(3): Amadi B, Mwiya M, Chomba E, et al. Improved nutritional recovery on an elemental diet in Zambian children with persistent diarrhoea and malnutrition. Journal of tropical pediatrics. 2005;51(1): Marchisio P, Principi N. Treatment of oropharyngeal candidiasis in HIV-infected children with oral fluconazole. Multicentre Study Group [corrected]. European journal of clinical microbiology & infectious diseases : official publication of the European Society of Clinical Microbiology. 1994;13(4): Kumwenda NI, Hoover DR, Mofenson LM, et al. Extended antiretroviral prophylaxis to reduce breast-milk HIV-1 transmission. The New England journal of medicine. 2008;359(2): Coovadia HM, Brown ER, Fowler MG, et al. Efficacy and safety of an extended nevirapine regimen in infant children of breastfeeding mothers with HIV-1 infection for prevention of postnatal HIV-1 transmission (HPTN 046): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2012;379(9812): Chasela CS, Hudgens MG, Jamieson DJ, et al. Maternal or infant antiretroviral drugs to reduce HIV-1 transmission. The New England journal of medicine. 2010;362(24): Kesho Bora Study Group, de Vincenzi I. Triple antiretroviral compared with zidovudine and single-dose nevirapine prophylaxis during pregnancy and breastfeeding for prevention of mother-to-child transmission of HIV-1 (Kesho Bora study): a randomised controlled trial. The Lancet Infectious Diseases. 2011;11(3):

48 114. Fox MP, Brooks D, Kuhn L, et al. Reduced mortality associated with breast-feeding-acquired HIV infection and breast-feeding among HIV-infected children in Zambia. Journal of acquired immune deficiency syndromes. 2008;48(1): Alvarez-Uria G, Midde M, Pakam R, Bachu L, Naik PK. Effect of Formula Feeding and Breastfeeding on Child Growth, Infant Mortality, and HIV Transmission in Children Born to HIV-Infected Pregnant Women Who Received Triple Antiretroviral Therapy in a Resource- Limited Setting: Data from an HIV Cohort Study in India. ISRN pediatrics. 2012;2012: Becquet R, Bequet L, Ekouevi DK, et al. Two-year morbidity-mortality and alternatives to prolonged breast-feeding among children born to HIV-infected mothers in Cote d'ivoire. PLoS medicine. 2007;4(1):e Cartmell E, Natalal H, Francois I, Ferreira MH, Grahnquist L. Nutritional and clinical status of children admitted to the malnutrition ward, Maputo central hospital: a comparison of data from 2001 and Journal of tropical pediatrics. 2005;51(2): Berkley JA, Bejon P, Mwangi T, et al. HIV infection, malnutrition, and invasive bacterial infection among children with severe malaria. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. 2009;49(3): von Seidlein L, Olaosebikan R, Hendriksen IC, et al. Predicting the clinical outcome of severe falciparum malaria in african children: findings from a large randomized trial. Clinical Infectious Diseases 2012;54(8): Leslie T, Mikhail A, Mayan I, et al. Overdiagnosis and mistreatment of malaria among febrile patients at primary healthcare level in Afghanistan: observational study. Bmj. 2012;345:e Kahama-Maro J, D'Acremont V, Mtasiwa D, Genton B, Lengeler C. Low quality of routine microscopy for malaria at different levels of the health system in Dar es Salaam. Malaria journal. 2011;10: Gwer S, Newton CR, Berkley JA. Over-diagnosis and co-morbidity of severe malaria in African children: a guide for clinicians. The American journal of tropical medicine and hygiene. 2007;77(6 Suppl): Reyburn H, Mbakilwa H, Mwangi R, et al. Rapid diagnostic tests compared with malaria microscopy for guiding outpatient treatment of febrile illness in Tanzania: randomised trial. Bmj. 2007;334(7590): Graz B, Willcox M, Szeless T, Rougemont A. "Test and treat" or presumptive treatment for malaria in high transmission situations? A reflection on the latest WHO guidelines. Malaria journal. 2011;10: Murray CK, Gasser RA, Jr., Magill AJ, Miller RS. Update on rapid diagnostic testing for malaria. Clinical microbiology reviews. 2008;21(1): Abba K, Deeks JJ, Olliaro P, et al. Rapid diagnostic tests for diagnosing uncomplicated P. falciparum malaria in endemic countries. Cochrane database of systematic reviews. 2011(7):CD Verret WJ, Arinaitwe E, Wanzira H, et al. Effect of nutritional status on response to treatment with artemisinin-based combination therapy in young Ugandan children with malaria. Antimicrobial agents and chemotherapy. 2011;55(6): Salako LA, Sowunmi A, Akinbami FO. Pharmacokinetics of quinine in African children suffering from kwashiorkor. British journal of clinical pharmacology. 1989;28(2): Pussard E, Barennes H, Daouda H, et al. Quinine disposition in globally malnourished children with cerebral malaria. Clinical pharmacology and therapeutics. 1999;65(5): Treluyer JM, Roux A, Mugnier C, Flouvat B, Lagardere B. Metabolism of quinine in children with global malnutrition. Pediatric research. 1996;40(4): Dondorp AM, Fanello CI, Hendriksen IC, et al. Artesunate versus quinine in the treatment of severe falciparum malaria in African children (AQUAMAT): an open-label, randomised trial. Lancet. 2010;376(9753): Wolday D, Kibreab T, Bukenya D, Hodes R. Sensitivity of Plasmodium falciparum in vivo to chloroquine and pyrimethamine-sulfadoxine in Rwandan patients in a refugee camp in Zaire. Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene. 1995;89(6):

49 133. Danquah I, Dietz E, Zanger P, et al. Reduced efficacy of intermittent preventive treatment of malaria in malnourished children. Antimicrobial agents and chemotherapy. 2009;53(5): Dondorp AM, Fanello CI, Hendriksen IC, Gomes E, Seni A, et al. Artesunate versus quinine in the treatment of severe falciparum malaria in African children (AQUAMAT): an openlabel, randomised trial. Lancet. 2010;376(9753): WHO. Guidelines for the treatment of malaria, second edition Chisti MJ, Ahmed T, Faruque AS, Abdus Salam M. Clinical and laboratory features of radiologic pneumonia in severely malnourished infants attending an urban diarrhea treatment center in Bangladesh. The Pediatric infectious disease journal. 2010;29(2): Chisti MJ, Tebruegge M, La Vincente S, Graham SM, Duke T. Pneumonia in severely malnourished children in developing countries - mortality risk, aetiology and validity of WHO clinical signs: a systematic review. Tropical medicine & international health. 2009;14(10): Talbert A, Thuo N, Karisa J, et al. Diarrhoea complicating severe acute malnutrition in Kenyan children: a prospective descriptive study of risk factors and outcome. PloS one. 2012;7(6):e Weisz A, Meuli G, Thakwalakwa C, Trehan I, Maleta K, Manary M. The duration of diarrhea and fever is associated with growth faltering in rural Malawian children aged 6-18 months. Nutrition journal. 2011;10(1): Moore SR, Lima AA, Conaway MR, Schorling JB, Soares AM, Guerrant RL. Early childhood diarrhoea and helminthiases associate with long-term linear growth faltering. International journal of epidemiology. 2001;30(6): Pringle K, Shah SP, Umulisa I, et al. Comparing the accuracy of the three popular clinical dehydration scales in children with diarrhea. International journal of emergency medicine. 2011;4: Alam NH, Islam S, Sattar S, Monira S, Desjeux JF. Safety of rapid intravenous rehydration and comparative efficacy of 3 oral rehydration solutions in the treatment of severely malnourished children with dehydrating cholera. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. 2009;48(3): Mwangome MK, Fegan G, Prentice AM, Berkley JA. Are diagnostic criteria for acute malnutrition affected by hydration status in hospitalized children? A repeated measures study. Nutrition journal. 2011;10: Golden MH. The development of concepts of malnutrition. The Journal of nutrition. Jul 2002;132(7):2117S-2122S Patrick J. Death during recovery from severe malnutrition and its possible relationship to sodium pump activity in the leucocyte. British medical journal. 1977;1(6068): Schofield C, Ashworth A. Severe malnutrition in children: high case-fatality rates can be reduced. Africa health. 1997;19(6): Picot J, Hartwell D, Harris P, Mendes D, Clegg AJ, Takeda A. The effectiveness of interventions to treat severe acute malnutrition in young children: a systematic review. Health Technol Assess. 2012;16(19): Alam NH, Hamadani JD, Dewan N, Fuchs GJ. Efficacy and safety of a modified oral rehydration solution (ReSoMaL) in the treatment of severely malnourished children with watery diarrhea. The Journal of pediatrics. 2003;143(5): Dutta P, Mitra U, Manna B, et al. Double blind, randomised controlled clinical trial of hypoosmolar oral rehydration salt solution in dehydrating acute diarrhoea in severely malnourished (marasmic) children. Archives of disease in childhood. 2001;84(3): Alam S, Afzal K, Maheshwari M, Shukla I. Controlled trial of hypo-osmalar versus World Health Organization oral rehydration solution. Indian pediatrics. 2000;37(9): Akech SO, Karisa J, Nakamya P, Boga M, Maitland K. Phase II trial of isotonic fluid resuscitation in Kenyan children with severe malnutrition and hypovolaemia. BMC pediatrics. 2010;10: Maitland K, Kiguli S, Opoka RO, et al. Mortality after fluid bolus in African children with severe infection. The New England journal of medicine. 2011;364(26):

50 153. CDC. Recommendations for the use of antibiotics for the treatment of cholera Lazzerini M, Ronfani L. Oral zinc for treating diarrhoea in children. Cochrane Database Syst Rev. 2012;6:CD IZINCG. Developing Zinc Intervention Programmes Doherty CP, Sarkar MA, Shakur MS, Ling SC, Elton RA, Cutting WA. Zinc and rehabilitation from severe protein-energy malnutrition: higher-dose regimens are associated with increased mortality. The American journal of clinical nutrition. 1998;68(3): Goldstein B, Giroir B, Randolph A. International pediatric sepsis consensus conference: definitions for sepsis and organ dysfunction in pediatrics. Pediatric critical care medicine. 2005;6(1): Berkley JA, Lowe BS, Mwangi I, et al. Bacteremia among children admitted to a rural hospital in Kenya. The New England journal of medicine.2005;352(1): Bachou H, Tumwine JK, Mwadime RK, Tylleskar T. Risk factors in hospital deaths in severely malnourished children in Kampala, Uganda. BMC pediatrics. 2006;6: Bachou H, Tumwine JK, Mwadime RK, Ahmed T, Tylleskar T. Reduction of unnecessary transfusion and intravenous fluids in severely malnourished children is not enough to reduce mortality. Annals of tropical paediatrics. 2008;28(1): Faddan NH, Sayh KI, Shams H, Badrawy H. Myocardial dysfunction in malnourished children. Annals of pediatric cardiology. 2010;3(2): Gay NJ. The theory of measles elimination: implications for the design of elimination strategies. The Journal of infectious diseases. 2004;189 Suppl 1:S Simons E, Ferrari M, Fricks J, et al. Assessment of the 2010 global measles mortality reduction goal: results from a model of surveillance data. Lancet. 2012;379(9832): Moss WJ, Griffin DE. Measles. Lancet. 2012;379(9811): Pino-Lagos K, Guo Y, Brown C, et al. A retinoic acid-dependent checkpoint in the development of CD4+ T cell-mediated immunity. The Journal of experimental medicine. 2011;208(9): Hall JA, Cannons JL, Grainger JR, et al. Essential role for retinoic acid in the promotion of CD4(+) T cell effector responses via retinoic acid receptor alpha. Immunity. 2011;34(3): Benn CS. Combining vitamin A and vaccines: convenience or conflict? Danish medical journal. 2012;59(1):B Yang HM MM, Wan C.. Vitamin A for treating measles in children. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 4. Art. No.: CD Coutsoudis A, Broughton M, Coovadia HM. Vitamin A supplementation reduces measles morbidity in young African children: a randomized, placebo-controlled, double-blind trial. The American journal of clinical nutrition. 1991;54(5): Hussey GD, Klein M. A randomized, controlled trial of vitamin A in children with severe measles. The New England journal of medicine. 1990;323(3): Barclay AJ, Foster A, Sommer A. Vitamin A supplements and mortality related to measles: a randomised clinical trial. Br Med J (Clin Res Ed). 1987;294(6567): Donnen P, Sylla A, Dramaix M, Sall G, Kuakuvi N, Hennart P. Effect of daily low dose of vitamin A compared with single high dose on morbidity and mortality of hospitalized mainly malnourished children in senegal: a randomized controlled clinical trial. European journal of clinical nutrition. 2007;61(12): Donnen P, Dramaix M, Brasseur D, Bitwe R, Vertongen F, Hennart P. Randomized placebocontrolled clinical trial of the effect of a single high dose or daily low doses of vitamin A on the morbidity of hospitalized, malnourished children. The American journal of clinical nutrition. 1998;68(6): Ministry of Health Republic of Kenya. National Guideline for Integrated Management of Acute Malnutrition Available at Garly ML, Bale C, Martins CL, et al. Prophylactic antibiotics to prevent pneumonia and other complications after measles: community based randomised double blind placebo controlled trial in Guinea-Bissau. BMJ. 2006;333(7581):

51 176. Kabra SK, Lodha R, Hilton DJ. Antibiotics for preventing complications in children with measles. Cochrane database of systematic reviews. 2008(3):CD Health E-FMo. Protocol for the management of severe Acute Malnutrition Savy M, Edmond K, Fine PE, et al. Landscape analysis of interactions between nutrition and vaccine responses in children. The Journal of nutrition. 2009;139(11):2154S-2218S Kurubi J, Vince J, Ripa P, Tefuarani N, Riddell M, Duke T. Immune response to measles vaccine in 6 month old infants in Papua New Guinea. Tropical medicine & international health : TM & IH. Feb 2009;14(2): Talley L, Salama P. Short report: assessing field vaccine efficacy for measles in famineaffected rural Ethiopia. The American journal of tropical medicine and hygiene. 2003;68(5): Mahomva AI, Moyo IM, Mbengeranwa LO. Evaluation of a measles vaccine efficacy during a measles outbreak in Mbare, City of Harare Zimbabwe. The Central African journal of medicine. 1997;43(9): WHO position on measles vaccines. Vaccine. 2009;27(52): Aaby P, Martins CL, Garly ML, Rodrigues A, Benn CS, Whittle H. The optimal age of measles immunisation in low-income countries: a secondary analysis of the assumptions underlying the current policy. BMJ open. 2012;2(4) Williams GJ, Macaskill P, Chan SF, Turner RM, Hodson E, Craig JC. Absolute and relative accuracy of rapid urine tests for urinary tract infection in children: a meta-analysis. The Lancet infectious diseases. 2010;10(4): Bagga A, Tripathi P, Jatana V, et al. Bacteriuria and urinary tract infections in malnourished children. Pediatric nephrology. 2003;18(4): Rabasa AI, Shattima D. Urinary tract infection in severely malnourished children at the University of Maiduguri Teaching Hospital. Journal of tropical pediatrics. 2002;48(6): Jeena PM, Coovadia HM, Adhikari M. A prospective study of bacteriuria and pyuria in catheter specimens from hospitalized children, Durban, South Africa. Annals of tropical paediatrics. 1995;15(2): Kala UK, Jacobs DW. Evaluation of urinary tract infection in malnourished black children. Annals of tropical paediatrics. 1992;12(1): Reed RP, Wegerhoff FO. Urinary tract infection in malnourished rural African children. Annals of tropical paediatrics. 1995;15(1): Thuo N, Ohuma E, Karisa J, Talbert A, Berkley JA, Maitland K. The prognostic value of dipstick urinalysis in children admitted to hospital with severe malnutrition. Archives of disease in childhood. 2010;95(6): Caksen H, Cesur Y, Uner A, et al. Urinary tract infection and antibiotic susceptibility in malnourished children. International urology and nephrology. 2000;32(2): Shimeles D, Lulseged S. Clinical profile and pattern of infection in Ethiopian children with severe protein-energy malnutrition. East African medical journal. 1994;71(4): Campbell JA. The morbid anatomy of infantile malnutrition in Cape Town. Archives of disease in childhood. 1956;31(158): Stirling GA. Renal pathology in malnourished infants. Archives of disease in childhood. 1962;37: Isaack H, Mbise RL, Hirji KF. Nosocomial bacterial infections among children with severe protein energy malnutrition. East African medical journal. 1992;69(8): Russell BJ, White AV, Newbury J, Hattch C, Thurley J, Chang AB. Evaluation of hospitalisation for indigenous children with malnutrition living in central Australia. The Australian journal of rural health. 2004;12(5): Cotton MF, Berkowitz FE, Berkowitz Z, Becker PJ, Heney C. Nosocomial infections in black South African children. The Pediatric infectious disease journal. 1989;8(10): Bethony J, Brooker S, Albonico M, et al. Soil-transmitted helminth infections: ascariasis, trichuriasis, and hookworm. Lancet. 2006;367(9521): Smith JL, Brooker S. Impact of hookworm infection and deworming on anaemia in nonpregnant populations: a systematic review. Tropical medicine & international health : TM & IH. Jul 2010;15(7):

52 200. Ziegelbauer K, Speich B, Mausezahl D, Bos R, Keiser J, Utzinger J. Effect of sanitation on soil-transmitted helminth infection: systematic review and meta-analysis. PLoS medicine. 2012;9(1):e Keiser J, Utzinger J. Efficacy of current drugs against soil-transmitted helminth infections: systematic review and meta-analysis. JAMA : the journal of the American Medical Association. 2008;299(16): Steinmann P, Utzinger J, Du ZW, et al. Efficacy of single-dose and triple-dose albendazole and mebendazole against soil-transmitted helminths and Taenia spp.: a randomized controlled trial. PloS one. 2011;6(9):e Granados CE, Reveiz L, Uribe LG, Criollo CP. Drugs for treating giardiasis. Cochrane Database Syst Rev. 2012;12:CD Long SS, Pickering LK, Prober CG eds. Pediatric Infectious Diseases. Churchill Livingstone