Au niveau du plasma, une compétition pour la

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1 Les interactions impliquant les protéines plasmatiques Plasma protein binding displacement interactions are no longer what they used to be A. Bousquet-Mélou*, P.L. Toutain* A. Bousquet-Mélou * Laboratoire de physiologie, pharmacologie, thérapeutique, École nationale vétérinaire, Toulouse. Au niveau du plasma, une compétition pour la liaison aux protéines plasmatiques provoque une augmentation de la fraction libre et par conséquent une augmentation de l effet : on entend et on lit encore régulièrement cette phrase lorsqu'il s'agit de donner une explication logique à des interactions médicamenteuses (IAM) avérées, comme lors d associations entre anticoagulants et anti-inflammatoires. Dans tous les cas, cette explication est fondée sur l observation de 2 faits concomitants, que l on peut illustrer par l exemple de l interaction entre la warfarine et la phénylbutazone (1, 2) : d un côté, l existence in vivo d une IAM responsable d une augmentation des effets anticoagulants en l occurrence et imposant des précautions d emploi ; de l autre, la démonstration in vitro et in vivo de l existence d un déplacement de la warfarine hors de ses sites de liaison en présence de phénylbutazone à l origine d une augmentation de sa fraction libre. S il est vrai que l augmentation des effets est la conséquence d une augmentation de la concentration libre (active) du médicament considéré, il est erroné de déduire des 2 faits précédents que cette augmentation est la conséquence de l élévation de la fraction libre faisant suite au déplacement par compétition. En réalité, dans la quasi-totalité des IAM d origine pharmacocinétique, un autre mécanisme concomitant du phénomène de déplacement par compétition est responsable de l augmentation des effets : il s agit pratiquement toujours d une inhibition du métabolisme ou d une inhibition de l excrétion (biliaire ou rénale) du médicament, qui provoque une diminution de sa clairance plasmatique à l origine de l augmentation des concentrations libres. Nous allons voir dans la suite de cet article les raisons pour lesquelles l altération de la liaison aux protéines plasmatiques n est pratiquement jamais la cause d IAM d origine pharmacocinétique, et dans le même temps, pourquoi la modification du métabolisme ou de l excrétion rénale en est le principal mécanisme. Définitions préliminaires Par définition, la fraction libre d un médicament () est donnée par la relation suivante : = C libre Eq. 1 où est la concentration plasmatique totale et C libre la concentration plasmatique libre du médicament. est donnée par la relation : = C libre + C liée Eq. 2 où C liée est la concentration liée aux protéines plasmatiques. Pour un médicament se fixant sur un seul type de sites, C liée est donnée par l équation suivante : C liée = B max C libre K D + C libre Eq. 3 où B max est la capacité de liaison maximale (proportionnelle à la concentration molaire de protéines de liaison) et K D est la constante de dissociation à l équilibre (l inverse de la constante d affinité, K A ). Lorsque l on incorpore l équation 3 dans l équation 2, et après factorisation, on obtient : 44 La Lettre du Pharmacologue Vol n 2 - avril-mai-juin 2012

2 Résumé Les interactions médicamenteuses n ont que très rarement pour origine un déplacement au niveau des protéines plasmatiques. L augmentation des concentrations libres qui conduit à des effets exacerbés est pratiquement toujours la conséquence d une diminution des capacités d élimination du médicament. Lorsqu une compétition sur les protéines plasmatiques se produit entre 2 médicaments, l augmentation de la fraction libre du médicament déplacé est associée à des concentrations totales à l équilibre diminuées et à des concentrations libres à l équilibre inchangées. Ce phénomène doit être pris en compte dans le cadre d un suivi thérapeutique par dosage sanguin des concentrations totales. Mots-clés Fraction libre Concentration libre Interactions médicamenteuses Albumine Clairance B = 1 + max C ( libre K D + C libre ) Eq. 4 Et, à partir des équations 1 et 4, est donnée par : K = D + C libre B max + K D + C libre Eq. 5 L équation 5 montre que est une fonction de la concentration libre, C libre, et des 2 paramètres caractérisant la liaison, B max et K D. In vivo, pour beaucoup de médicaments, la gamme des concentrations libres associées aux effets thérapeutiques est inférieure à K D (K D >> C libre ), et l équation 5 peut être simplifiée de la manière suivante : K D = B max + K D Eq. 6 Dans cette situation, qui correspond à une liaison aux protéines plasmatiques dite linéaire, est indépendante de C libre, au moins dans la gamme des concentrations utiles. Cette relation illustre le fait que tout phénomène responsable d une altération de intervient via la modification de B max et/ou de K D ; il s agit des facteurs modifiant les concentrations plasmatiques des protéines de liaison (albumine, α1-glycoprotéine acide) pour le paramètre B max ou des facteurs modifiant l affinité du médicament envers ses protéines de liaison pour K D. La situation de compétition entre un médicament et un agent déplaceur correspond à une diminution de l affinité apparente du médicament pour ses sites de liaison, qui se traduit par une augmentation de K D et, par conséquent, de (équation 6). L ajout d un déplaceur augmente toujours la fraction libre du déplacé, mais les conséquences de la modification de sur les concentrations totales ou libres ne sont pas univoques ; elles seront différentes selon les situations considérées : in vitro ou in vivo, et, dans ce dernier cas, selon les capacités d élimination du médicament, faibles ou fortes. Relations entre, et C libre Situation in vitro L influence d un déplacement par compétition au niveau de la liaison aux protéines plasmatiques sur les concentrations libres et totales de la molécule déplacée est décrite dans la figure 1, p. 46. Les relations entre, et C libre sont évidentes et intuitives dans le cas in vitro, et la surestimation du rôle du déplacement dans les IAM est directement liée à la transposition de la situation in vitro vers la situation in vivo, qui consiste à faire l hypothèse implicite que reste constante au cours du déplacement. Situation in vivo La liaison d un médicament aux protéines plasmatiques est une des composantes de sa cinétique qui peut moduler, à des degrés différents, les processus de biodisponibilité, de distribution et d élimination. Les données présentées dans ce chapitre s appuient sur les revues de référence publiées par M. Rowland et T.N. Tozer (3) et par J.P. Tillement et al. (4). Quels facteurs contrôlent les concentrations in vivo? Les 2 déterminants des concentrations plasmatiques à l équilibre d un analyte composé endogène ou xénobiotique sont ses vitesses d entrée et de sortie (élimination) du compartiment vasculaire (3-5). Par définition, la vitesse d élimination d un médicament (exprimée en quantité par unité de temps) est donnée par l équation suivante : Vitesse d élimination = Cl totale = Cl libre C libre Eq. 7 où Cl totale et Cl libre sont les clairances associées aux concentrations totales et libres dans le plasma. Lors d une administration répétée du médicament (ou d une persion), un état d équilibre est atteint lorsque la vitesse d élimination du médicament devient égale à la vitesse d entrée (ER) dans la circulation : Vitesse d élimination = ER Eq. 8 Cette vitesse d entrée dans l organisme correspond au taux de persion d une administration i.v. en continu, ou à la dose journalière d une administration répétée. Summary»» Drug-drug interactions caused by plasma protein displacements are very seldom. The increase in free drug concentrations responsible for increased effects is almost always due to the decrease of drug clearing capacities. When a competition at the plasma protein level occurs between 2 drugs, the increase in unbound fraction of the displaced drug is associated at equilibrium with decreased total concentrations and unchanged free concentrations. This phenomenon should be taken into account when interpreting changes in total concentrations during therapeutic drug monitoring. Keywords Unbound fraction Free concentration Drug-drug interactions Albumin Clearance La Lettre du Pharmacologue Vol n 2 - avril-mai-juin

3 Les interactions impliquant les protéines plasmatiques Déplacement in vitro Déplacement in vivo Clairance faible Les relations entre et les clairances seront différentes selon que le médicament est éliminé avec une clairance faible ou forte. 1,0 0,5 0,2 = 0,5 C SS, totale = constante C SS, libre = C SS, totale si alors C libre Ajout déplaceur = 0,75 C libre Temps C SS, libre = ER = constante Cl int = 0,2? Ajout déplaceur C SS, totale = 1 C SS, libre si alors = 0,4 Effet! C libre Temps Figure 1. Influence d un déplacement de la liaison par compétition au niveau des protéines plasmatiques sur les concentrations libres et totales de la molécule déplacée (1). Déplacement in vitro. L ajout d un déplaceur augmente la fraction libre du déplacé. Le système in vitro est fermé, et, par conséquent, la concentration totale est constante. Le déplacement produit une augmentation de la concentration libre. Déplacement in vivo (persion). L ajout d un déplaceur augmente la fraction libre du déplacé. Le système in vivo est ouvert ; les concentrations à l équilibre sont contrôlées par la clairance. La clairance du médicament est faible ; par conséquent, la clairance de la fraction libre est indépendante de. Il en résulte une concentration libre à l équilibre inchangée et une concentration totale à l équilibre diminuée. La combinaison des équations 7 et 8 indique que l état d équilibre s installe lorsque le niveau de concentration atteint (C SS ) produit une vitesse d élimination (C SS Cl) égale à la vitesse d entrée (ER). À l équilibre, les concentrations totale (C SS, totale ) et libre (C SS, libre ) sont déterminées par les relations suivantes : C SS, totale = ER Eq. 9 Cl totale C SS, libre = ER Eq. 10 Cl libre Ces relations indiquent que, in vivo, dans un système ouvert, les concentrations circulantes sont déterminées directement par la clairance. Il en résulte que des modifications de n auront de conséquences sur les concentrations à l équilibre qu à travers l influence de sur la clairance totale (Cl totale ) ou sur la clairance libre (Cl libre ). Rôle de la fraction libre dans les processus de clairance La clairance d un médicament par un organe dépend : des capacités intrinsèques du système épurateur (système enzymatique, filtration glomérulaire, sécrétion tubulaire, etc.) ; des facteurs qui déterminent l approvisionnement des systèmes épurateurs en substrat le débit sanguin qui irrigue l organe, la liaison aux protéines plasmatiques. La dépendance de la clairance vis-à-vis de ces facteurs est illustrée par le modèle classique de la clairance métabolique du foie : Cl H = Cl int + Cl int Eq. 11 où est le débit sanguin du foie et Cl int la clairance intrinsèque, reflet des capacités enzymatiques de l organe. Ce modèle décrivant la manière dont les capacités intrinsèques et les facteurs d approvisionnement déterminent une clairance est applicable à n importe quel organe épurateur (foie, reins, etc.). Médicaments caractérisés par une faible capacité d élimination Lorsque la capacité des systèmes épurateurs est faible par rapport à leur approvisionnement par le débit sanguin ( Cl int < ), la clairance peut être décrite comme il est indiqué dans les relations suivantes : Cl H, totale = Cl int Cl int + ( Cl int ) Cl H, libre = Cl H, totale Cl int Eq. 13 Eq. 12 L équation 12 indique que les systèmes épurateurs ne sont pas suffisamment puissants pour arracher les molécules de leur liaison aux protéines plasmatiques lors du passage dans l organe épurateur (foie, reins) ; les concentrations de médicament qui sont liées sont protégées temporairement des systèmes épurateurs. Pour les médicaments à coefficient d extraction faible, Cl libre est donc indépendante de, et Cl totale 46 La Lettre du Pharmacologue Vol n 2 - avril-mai-juin 2012

4 est proportionnelle à, quels que soient les mécanismes d élimination (3-5). La combinaison des équations 12 et 13 avec les équations 9 et 10 donne : ER C SS, totale = Eq. 14 Cl int C SS, libre = ER Cl int Eq. 15 Ces relations indiquent que, pour un médicament à faible capacité d élimination, C SS,libre est gouvernée uniquement par ER et Cl int, alors que C SS,totale est gouvernée par ER, Cl int et. Ainsi, des modifications de seront associées à des modifications en sens opposé des concentrations totales, alors que les concentrations libres à l équilibre resteront inchangées (figure 1). De plus, l équation 15 explique pourquoi la plupart des IAM ayant des répercussions cliniques sont celles qui touchent directement les capacités intrinsèques des systèmes épurateurs (transformations métaboliques ou sécrétions via des transporteurs), c est-àdire qui modifient Cl int. La figure 1 met en lumière un fait important en clinique : le déplacement du médicament consécutif à l ajout d un second médicament déplaceur a pour seule conséquence visible, lors d un suivi thérapeutique avec dosage sanguin, la diminution des concentrations totales mesurées. Il est nécessaire d attirer l attention sur ce phénomène, qui pourrait conduire, s il n est pas compris les concentrations libres sont dans le même temps inchangées, à augmenter de façon injustifiée la posologie et à risquer un surdosage. plasmatiques lors du passage dans l organe épurateur (foie, reins). Pour les médicaments à fort coefficient d extraction, Cl totale est indépendante de, et Cl libre est inversement proportionnelle à. La combinaison des équations 16 et 17 avec les équations 10 et 11 donne : C ss, totale = ER Eq. 18 ER C ss, libre = Eq. 19 Ces relations indiquent que, pour un médicament à forte capacité d élimination, C SS,totale est indépendante de, alors que C SS,libre est gouvernée par. Dans cette situation, des modifications de seront associées à des concentrations libres modifiées à l équilibre et à des concentrations totales à l équilibre inchangées. Ce cas de figure concerne une très faible minorité de médicaments. Cela est d autant plus vrai que l influence de sur la concentration libre via la clairance hépatique est annulée lorsque le médicament déplacé est administré par voie orale, car influence la biodisponibilité systémique d une manière qui compense l effet sur la clairance hépatique (figure 2) [2]. Faible coefficient d extraction Fort coefficient d extraction Voie intraveineuse Fort coefficient d extraction Voie orale Médicaments caractérisés par une forte capacité d élimination Lorsque les capacités des systèmes épurateurs sont supérieures à l approvisionnement de l organe par le débit sanguin ( Cl int > ), la clairance peut être décrite comme indiqué dans les relations suivantes : Concentration relative Cl Cl H, totale = Q int H ( ) + Cl Eq. 16 int C H, libre = Cl H, totale Eq. 17 L équation 16 indique que les systèmes épurateurs sont suffisamment puissants pour arracher les molécules de leurs sites de liaison aux protéines C D C D C D Figure 2. Variations des concentrations totales (grand rectangle) et des concentrations libres (rectangle plein) à l équilibre après déplacement, en fonction de la clairance (faible ou forte) et de la voie d administration (parentérale ou orale) du médicament déplacé. C : contrôle avant déplacement ; D : après déplacement (3). La Lettre du Pharmacologue Vol n 2 - avril-mai-juin

5 Les interactions impliquant les protéines plasmatiques Données expérimentales pour illustrer les développements théoriques Interactions impliquant les anticoagulants Warfarine et phénylbutazone (2, 6) Il s agit de l exemple historique qui a fait se propager l idée que le déplacement d une substance (ici la warfarine) par un anti-inflammatoire (la phénylbutazone) au niveau des protéines plasmatiques était responsable des effets accrus de cette substance. Si le déplacement de la warfarine par la phénylbutazone est bien réel, on sait depuis près de 30 ans que la phénylbutazone inhibe le métabolisme de l énantiomère le plus actif de la warfarine (la S-warfarine) et que l interaction est due à cet effet inhibiteur de la phénylbutazone et non à sa capacité à déplacer d autres substances. Warfarine et fibrates (7) L influence du clofibrate sur la pharmacocinétique de la warfarine a été étudiée expérimentalement (7). Parallèlement à la démonstration de la potentialisation de l effet anticoagulant de la warfarine attesté par une diminution du taux de prothrombine (augmentation de l INR), les évaluations expérimentales de la fraction libre et de la concentration totale de warfarine ont montré la concomitance d une augmentation de la première et d une diminution de la seconde, correspondant à l association [,, C libre ] prédite par la théorie dans le cas d un médicament à élimination restreinte (tableau, p. XX). Ainsi, les concentrations libres étant inchangées, il apparaît que l interaction clinique a probablement une origine pharmacodynamique. Interactions impliquant des antiépileptiques Valproate et aspirine (8) Il a été montré que l acide valproïque était capable d augmenter la fraction libre de la phénytoïne, mais aussi de diminuer sa clairance intrinsèque, ce qui est à l origine de l interaction entre les 2 substances. L acide salicylique pourrait avoir des effets similaires à ceux de l acide valproïque. De façon plus générale, une revue récente sur les associations impliquant des antiépileptiques montre clairement que, lorsqu une interaction clinique survient et que l on constate un déplacement de la liaison aux protéines plasmatiques, il y a toujours simultanément un phénomène d inhibition de la clairance qui se révèle être la seule cause de l interaction observée (8). Et cependant, l auteur écrit : The aspirin-valproate interaction illustrates the situation when a combination of plasma binding displacement and metabolic inhibition produces increases in the free concentration of a drug (valproate), ou encore : This combination [plasma binding displacement and metabolic inhibition] produces elevations in the free concentration of phenytoin. De telles phrases contribuent à maintenir une certaine ambiguïté en laissant croire qu une combinaison du déplacement des protéines plasmatiques et d une inhibition du métabolisme est responsable de l IAM. S il est vrai que les 2 phénomènes sont concomitants, l inhibition du métabolisme est la seule responsable de l élévation des concentrations libres à l origine des répercussions cliniques (voir équation 16), et ce phénomène aurait lieu même en l'absence de déplacement. Interactions impliquant des transporteurs Il existe de nombreuses IAM impliquant une compétition entre transporteurs. Cette compétition aboutit à des modifications des concentrations libres (augmentation ou diminution) lorsque les transporteurs sont directement impliqués dans les processus de biodisponibilité et/ou de clairance. L interaction entre le méthotrexate et les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) illustre ce phénomène, avec des transporteurs responsables d un des mécanismes d élimination rénale, la sécrétion tubulaire. La clairance du méthotrexate est faible (2 ml/mn/kg), ce qui signifie que les relations 13 et 14 s appliquent à son élimination rénale : la clairance de sa forme libre dépend uniquement des capacités intrinsèques de l organe (Cl int ), alors que la clairance de sa forme totale est gouvernée par la Cl int et par la fraction libre dans le plasma (). Dans l hypothèse où seules la filtration glomérulaire et la sécrétion tubulaire interviennent dans l élimination rénale du méthotrexate (c est-à-dire lorsqu on néglige la réabsorption), sa clairance peut être exprimée de la façon suivante : Vitesse d excrétion rénale CL R, totale = Eq. 20 Vitesse de filtration + Vitesse de sécrétion = 48 La Lettre du Pharmacologue Vol n 2 - avril-mai-juin 2012

6 C Cl libre DFG T R, totale = + max C libre Eq. 21 C K + 50 libre où la vitesse de filtration est le produit de la concentration plasmatique libre par le débit de filtration glomérulaire (DFG) ; la vitesse de sécrétion est décrite par une relation classiquement utilisée lorsque le processus implique un transporteur, T max étant la vitesse de sécrétion maximale (liée au nombre de transporteurs disponibles) et K 50, la concentration produisant la moitié du transport maximal (reflet de l affinité pour le site de liaison). On peut ainsi exprimer la clairance rénale de la concentration totale de la manière suivante : T ( max ) Cl R, totale = DFG + K 50 + C libre Eq. 22 DFG + T max ( K 50 ) L équation 22 montre également que la clairance intrinsèque est indépendante de la concentration libre dans la zone de linéarité de la cinétique (C libre << K 50 ). La clairance rénale de la forme libre est par ailleurs donnée par la relation suivante : Cl R, libre = DFG + T max K 50 ( ) Eq. 23 Dans cette situation, la clairance de la forme libre est indépendante de, ce qui indique que le déplacement du méthotrexate au niveau des protéines plasmatiques ne peut pas être la cause de l interaction. Dans le même temps, la compétition avec un déplaceur au niveau des transporteurs impliqués dans la sécrétion produit un déplacement du méthotrexate, qui se traduit par une augmentation du paramètre K 50 (voir, dans le chapitre Définitions préliminaires, la diminution de l affinité apparente en présence d un compétiteur). L équation 23 montre que la présence du compétiteur provoque une diminution de la clairance de la forme libre du méthotrexate, à l origine de l augmentation des concentrations libres et des effets. De nombreux travaux expérimentaux permettent aujourd hui de dire que l interaction entre méthotrexate et AINS repose sur une compétition au niveau du transporteur OAT3 au pôle basal de la cellule tubulaire rénale (9). Cas d un médicament à forte capacité d élimination Un cas de médicament à élimination forte : le propofol (10, 11) L association [,, C libre ] prédite par la théorie dans le cas d un médicament à élimination forte (clairance élevée) est illustrée par le cas du propofol utilisé en persion au cours de procédures de bypass cardiopulmonaire (tableau). Dans cette situation particulière, l augmentation de la fraction libre du propofol n est pas due à un déplacement, mais à la diminution de la concentration en protéines plasmatiques qui accompagne la circulation extracorporelle. Il a été démontré expérimentalement que ce phénomène était associé à une concentration totale à l équilibre inchangée et à une augmentation de la concentration libre (10, 11). Conclusion En définitive, le clinicien doit retenir que les IAM explicables par un phénomène de déplacement compétitif au niveau des protéines plasmatiques restent l exception. Ces interactions impliquent que soient réunies au moins 4 conditions fixation aux protéines plasmatiques supérieure à 90 %, administration par voie i.v., marge thérapeutique étroite et élimination par des mécanismes de clairance très efficaces, et, en pratique, la lidocaïne est le seul exemple de ce type de substances. En revanche, il n y a pas de risque pour la voie orale. Un algorithme de décision publié par P.E. Rolan (figure 3, p. 50) met en perspective l ensemble des conditions requises pour qu un déplacement à partir des protéines plasmatiques provoque une interaction cliniquement significative (12). On remarquera également que les exemples précités de médicaments capables de déplacer une autre substance (les déplaceurs) concernent des vieux Tableau. Effets d une altération de la liaison aux protéines plasmatiques sur les concentrations totale et libre. Situation Concentration indépendante de Concentration dépendante de In vitro C libre In vivo Clairance faible (très majoritaires) In vivo Clairance forte (très minoritaires) C libre C libre Variations La Lettre du Pharmacologue Vol n 2 - avril-mai-juin

7 Les interactions impliquant les protéines plasmatiques La molécule a-t-elle un taux de liaison supérieur à 90 %? La molécule a-t-elle un index thérapeutique étroit? La clairance de la molécule est-elle faible ou forte? Administration par voie i.v.? Forte Faible Interaction cliniquement significative peu probable Une augmentation transitoire de la concentration libre est-elle pertinente cliniquement? Interactions cliniquement significatives à envisager. À documenter Figure 3. Arbre décisionnel pour l estimation de la probabilité de survenue d interactions médicamenteuses causées par un déplacement à partir des protéines plasmatiques (12). médicaments, peu puissants, qui ne sont actifs qu à des concentrations molaires circulantes élevées (comme la phénylbutazone), ce qui explique leur capacité à saturer partiellement les protéines de liaison circulantes (presque toujours l albumine). De tels médicaments ne seraient probablement plus développés aujourd hui, car ils seraient éliminés dans un criblage primaire qui recherche des substances puissantes, c est-à-dire ayant une activité pour des concentrations de l ordre du nanomolaire (incapables de saturer l albumine). Il y a donc peu de chances de retrouver, avec des substances récemment mises sur le marché, la concomitance d un déplacement par compétition sur une protéine plasmatique (sans signification thérapeutique) et de l inhibition d un mécanisme de clairance (significatif sur le plan thérapeutique). La principale implication d un déplacement pour un clinicien sera l interprétation correcte d une concentration plasmatique totale qui serait diminuée à la suite d'un déplacement par un autre médicament, mais aussi par des analytes endogènes comme les acides gras ou l urée qui se fixent sur l albumine, alors que les concentrations libres sont toujours dans la marge thérapeutique. Avec une telle situation, un réajustement de la posologie pour retrouver les concentrations totales initiales conduirait à un surdosage du médicament par augmentation des concentrations libres ; cela explique tout l intérêt de réaliser le suivi plasmatique sur les concentrations libres et non sur les concentrations totales pour des médicaments comme la phénytoïne. Références bibliographiques 1. Aarons L. Kinetics of drug-drug interactions. Pharmacol Ther 1981;14: Benet LZ, Hoener BA. Changes in plasma protein binding have little clinical relevance. Clin Pharmacol Ther 2002;71: Rowland M, Tozer TN. Clinical pharmacokinetics: concepts and applications. 4th ed. Wolters Kluwer. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins, Tillement JP, Houin G, Zini R et al. Fixation des médicaments sur les protéines plasmatiques. In : Giroud JP, Mathé G, Meyniel G, dir. Pharmacologie clinique. Bases de la thérapeutique. Paris : Expansion Scientifique Française, 1988: Toutain PL, Bousquet-Mélou A. Free drug fraction vs free drug concentration: a matter of frequent consion. J Vet Pharmacol Ther 2002;25: McElnay JC. Drug interactions at plasma and tissue binding sites. In: D Arcy PF, McElnay JC, Welling PG (eds). Mechanisms of drug interactions. Berlin: Springer, 1996: Bjornsson TD, Meffin P, Swezey S, Blaschke TF. Clofibrate displaces warfarin from plasma proteins in man: an example of a pure displacement interaction. J Pharmacol Exp Ther 1979;210: Sandson NB, Marcucci C, Bourke DL, Smith-Lamacchia R. An interaction between aspirin and valproate: the relevance of plasma protein displacement drug-drug interactions. Am J Psychiatry 2006;163: Maeda A, Tsuruoka S, Ushijima K et al. Drug interaction between celecoxib and methotrexate in organic anion transporter 3-transfected renal cells and in rats in vivo. Eur J Pharmacol 2010;640: Hiraoka H, Yamamoto K, Okano N, Morita T, Goto F, Horiuchi R. Changes in drug plasma concentrations of an extensively bound and highly extracted drug, propofol, in response to altered plasma binding. Clin Pharmacol Ther 2004;75: Takizawa E, Hiraoka H, Takizawa D, Goto F. Changes in the effect of propofol in response to altered plasma protein binding during normothermic cardiopulmonary bypass. Br J Anaesth 2006;96: Rolan PE. Plasma protein binding displacement interactions why are they still regarded as clinically important? Br J Clin Pharmacol 1994;37: La Lettre du Pharmacologue Vol n 2 - avril-mai-juin 2012