QUELLLES PHARMACOTHERAPIES POUR NOS PATIENTS? Soirée RESAG Bordeaux - 25 janvier Dr Benoît FLEURY CHU de Bordeaux ANPAA 33

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1 QUELLLES PHARMACOTHERAPIES POUR NOS PATIENTS? Soirée RESAG Bordeaux - 25 janvier 2011 Dr Benoît FLEURY CHU de Bordeaux ANPAA 33

2 TRAITEMENTS DE L ALCOOL-DEPENDANCE Ils sont multiples Une prise en charge médico-psycho-sociale est indispensable (SFA, ANAES 2001 : 2ème conférence de consensus) La place des traitements médicamenteux reste très imprécise

3 LA PRISE EN CHARGE BIO-PSYCHO-SOCIALE (I) Indispensable, mais mal codifiée Etude MATCH (E.U.) : Aucune technique/ approche n est supérieure à une autre

4 LA PRISE EN CHARGE BIO-PSYCHO-SOCIALE (II) Est systématiquement instituée et décrite dans tous les essais cliniques. Elle comporte (par exemple COMBINE): «Medical management» : plusieurs sessions «Combined Behavioral Interevention (CBI)» : 1 à 20 sessions de 50 de TCC

5 Les compétences interpersonnelles facilitatrices (L. Nadeau, Rond-Point 2010, Montréal) 1. Mettre en mots ce qui se passe 2. Exprimer des émotions 3. Persuader 4. Donner de l espoir 5. Être chaleureux 6. Être empathique 7. Établir une alliance 8. Résoudre des problèmes Les cliniciens qui présentent ces compétences ont plus de succès Les patients ont une meilleure courbe de changement

6 L efficacité du traitement (L. Nadeau, Rond-Point 2010) «L évaluation que le patient fait de sa thérapie (qu elle soit psychothérapeutique médicamenteuse), de son efficacité et de relation avec le thérapeute, est importante» : Elle va évidemment conditionner ou non poursuite ou sa sa

7 L EFFICACITE DES TRAITEMENTS (L. Nadeau, Rond-Point 2010) Les recensions d écrits narratifs Les méta-analyses Les études avec groupes de contrôle Les études comparant différentes techniques

8 Traitements médicamenteux : généralités Il existe de multiples travaux concernant de nombreuses molécules. Il est certain que les approches typologiques et pharmacogénétiques dans une perspective de «matching», «c est-à-dire la recherche de la meilleure adaptation possible pour le traitement d un individu» vont probablement modifier largement nos attitudes thérapeutiques dans les années à venir (D. Barrucand, 1997 et T. Danel, 2001)

9 Quels objectifs thérapeutiques? Des variables liées à la consommation d alcool : Quantité d alcool consommée % de sujets abstinents Temps passé à la consommation Temps d abstinence Cotation de l amélioration des consommations d alcool Marqueur physiologique de la consommation Cotation de la sévérité des symptômes d alcoolisme % de sujets qui n ont pas de jours d abus d alcool (PSNHDDs = Percent Subjects with No Heavy Drinking Days)(4 Days) verres/j et 5 verres ) semble la meilleure mesure des essais cliniques (Litten, 2010).

10 Autres variables Autres fonctionnements psychologiques Fonctionnement social Santé physique Problèmes légaux/ arrestation Fonctionnement occupationnel % d emploi Echelle ASI 2 critères sont remarquablement absents dans les articles publiés : - la qualité de vie - la mesure par le patient lui-même de l amélioration obtenue (P. Gorwood, 2001)

11 Types de cotations Auto-questionnaires Épouse, ami(e), autres proches Dosage sanguin Personnel soignant Autres

12 BILAN INITIAL Il est essentiel! Diagnostic et typologie clinique de la dépendance La motivation du patient, et donc sa compliance, sont essentielles La présence de co-morbidités psychiatriques (comme les troubles anxieux ou dépressifs), pouvant jouer un rôle délétère sur le risque de rechute, sont essentiels à repérer et à prendre en compte.

13 Bases neurochimiques de la dépendance à l alcool (1) (Lejoyeux 2010) Une alcoolisation aiguë : diminue l activité des récepteurs glutamatergiques excitateurs et augmente le GABA : le consommateur éprouve, selon les cas, une réaction d apaisement ou d euphorie probablement «GABA-Dépendante» Lors de l alcoolisation chronique, les effets s inversent et l exposition à l alcool provoque une adaptation des systèmes de régulation: les récepteurs NMDA : NR1,NRAA, NRBB, qui ont été inhibés de manière répétée par l alcool, s autorégulent en augmentant leur seuil de stimulation. La consommation chronique d alcool réalise ainsi une «up régulation» des systèmes d excitation cérébrale et une «down-régulation» des systèmes d inhibition. Ainsi, en chronique, les voies neurobiologiques inhibitrices ont une activité réduite et les voies de l embrasement cérébral sont hyperactives. Cette hyper activité cérébrale est particulièrement nette au moment du sevrage où se produisent: Une stimulation des récepteurs NMDA acide N-métyl-D-aspartic; Une inhibition des récepteurs au GABA (principal neuromédiateur inhibiteur)

14 Bases neurochimiques de la dépendance à l alcool (2) L hyperactivité cérébrale peut aussi provoquer des rechutes alcooliques chez des dépendants sevrés en cours de traitement : après un certain temps de sevrage, ils éprouvent une envie d alcool irrépressible et une sensation de manque induites par l environnement. Ces formes conditionnées de sevrage peuvent déclencher chez eux une envie de boire et une rechute (sevrage «conditionné par l environnement»). Ces sevrages conditionnés sont probablement déterminés par une hyperactivité glutamatergique et en particulier par la stimulation des récepteurs NMDA et l inhibition du GABA. Le blocage des sevrages conditionnés par une molécule agissant en autres, sur l hyper-excitabilité cérébrale pourrait réduire le risque de rechute chez les dépendants sevrés.

15 Approches pharmacogénétiques Ooteman; Naassila, Daoust, 2009 Hypothèse de Matching : La Naltrexone exercerait principalement ses effets chez les patients caractérisés par des indicateurs génétiques des systèmes opioïde et dopaminergique. Alors que l Acamprosate exercerait principalement ses effets chez les patients caractérisés par des indicateurs génétiques des systèmes glutamatergiques et GABAergique.

16 ACAMPROSATE (AOTAL, CAMPRAL ) agoniste GABAERGIQUE dérivé de l Homotaurine. Au moment du sevrage, il réduit l activité glutamatergique en antagonisant les effets biologiques d excitation cérébrale par une action sur les récepteurs glutamatergiques et sur le GABA : cf prochaine dia L Acamprosate n est pas un antagoniste spécifique des récepteurs au NMDA. Il réduit cependant l hyperactivité de ces récepteurs au glutamate au moment du sevrage et induit ainsi potentiellement une protection neuronale. Lorsqu on donne de l Acamprosate une semaine avant le sevrage et pendant le sevrage, on constate une réduction de l excitation cérébrale particulièrement nette dans les zones pariétaux-temporal gauche et antérieur et postérieur droite. Le sevrage d alcool non protégé expose le cerveau du patient à un stress oxydatif. Ainsi, les principaux effets biologico-clinique de l Acamprosate apparaissent donc comme neuroprotecteurs au moment du sevrage, et à long terme, en réduisant le potentiel addictogène de l alcool, le risque de rechutes et la fréquence des réalcoolisations. L AMM de l Acamprosate recommande d introduire le traitement dès le premier jour du sevrage pour agir sur l envie de boire et l embrasement cérébral lors du sevrage. Le traitement sera maintenu même en cas de réalcoolisation pour favoriser le maintien du sevrage et réduire le risque d embrasement cérébral. (M.Lejoyeux 2010)

17 ACAMPROSATE ET SEVRAGE

18 Mécanisme d action de l Acamprosate L Acamprosate réagit avec la neurotransmission glutamatergique. Il semble probable que le mécanisme d action primaire soit une atténuation de la transmission glutamatergique par le biais d une activité antagoniste au niveau des récepteurs mglur5 pré ou post synaptiques et un effet régulateur allostérique au niveau des récepteurs NMDA. Ces actions modulent, plutôt qu elles ne bloquent, la neurotransmission médiée par les acides aminés excitateurs.

19 RESULTATS AOTAL (Aubin, 2010) 40% 36% 35% 30% 25% 27% 23% Placebo Aotal 20% 15% 13% 10% 5% 0% Abstinence à 6 mois Abstinence à 12 mois

20 ANTAGONISTES RECEPTEURS OPIOÏDES NALTREXONE (REVIA )(p.o. et injectable) NALMEFENE

21 NALTREXONE La Naltrexone est un antagoniste des opioïdes endogènes. Après 3 jours de traitement, elle réduit chez le sujet sain les effets de l alcool sur la stimulation, le craving, l euphorie («positive mood and enjoyment» (Ray et al., 2007) : elle atténue donc les effets récompensant de l alcool (craving positif) ressenti par les patients. 2 critères d évolution principaux ont été définis : Le nombre de patients ayant rechuté (patients ayant repris une consommation importante) Le nombre de patient ayant reconsommé de l alcool (au moins 1 verre) Par rapport au placebo, un traitement de courte durée (3 mois par Naltrexone) diminue significativement le taux de rechute. Un traitement à moyen terme n apporte pas de bénéfice significatif en terme de taux de rechute. En revanche, il a montré un bénéfice sur le délai de la première réalcoolisation et le craving. Un traitement court par la Naltrexone diminue le risque de rechute de 36 %.

22 NATLTREXONE : Résultats 80% 72% 70% 58% 60% 50% 41% Placebo Naltrexone 40% 30% 28% 20% 10% 0% abstinence à 3 mois Absence d'usage à risque à 3 mois

23 NALTREXONE : Caractéristiques des répondeurs (Soyka et Rösner, 2008) Meilleure réponse dans type II de Cloninger (âge précoce de début et facteurs génétiques et biologiques importants) ; Meilleure réponse chez le phénotype qui aime le goût sucré («sweet liking»); Meilleure réponse chez les porteurs d une ou 2 copies des allèles Asp40 du polymorphisme A118G du locus du gène du récepteur µ-opioïde (Anton 2008 (cf prochaine dia) ; Par ailleurs, la Naltrexone réduit la consommation d alcool de patients déments ( Read, 2010, à propos de 3 cas de 68 à 86 ans).

24 ANTON 2OO8 : récepteur opioïd µ (OPRM1)

25 Etude COMBINE (Anton, 2006) Est une étude randomisée, contrôlée ayant porté sur 1383 patients dépendants de l alcool. Protocole, 6 groupes de patients ont fait l objet d un suivi médical avec un traitement médicamenteux pendant 16 semaines : NALTREXONE(100mg/jour), ou CAMPROSATE (3g/jour) les deux, et ou 2 placébos, avec et sans une intervention comportementale combinée (combined béavioral intervention-cbi). Cinquième groupe n a reçu que le CDI que l CBI sans traitement médicamenteux. Le patients ont été suivis pendant 1 an. Les critères suivants ont été mesurés : % de jour d abstinence et délai d apparition du premier jour d abus d alcool. Résultat : les patients recevant un traitement avec NALTREXONE, CBI ou les 2 avaient de meilleurs résultats alors que l ACAMPROSATE n a pas fait preuve d efficacité, avec ou sans CBI. Aucune combinaison de produit de meilleur effet que la NALTREXONE ou la CBI seule en présence d un suivi médical

26 Etude COMBINE (Anton, 2006) Est une étude randomisée, contrôlée, ayant porté sur 1383 patients dépendants de l alcool. Protocole : 9 groupes de patients qui ont fait l objet d un suivi médical (MM) avec un traitement médicamenteux pendant 16 semaines : NALTREXONE(100mg/jour), CAMPROSATE (3g/jour), les deux, Et/ou 2 placebos, avec une intervention comportementale combinée (combined behavioral intervention-cbi) et sans une intervention comportementale combinée Neuvième groupe n a reçu que le CBI sans traitement médicamenteux. Le patients ont été suivis pendant 1 an. Les critères suivants ont été mesurés : - % de jour d abstinence et - délai d apparition du premier jour d abus d alcool. Résultats : les patients recevant un (MM) et traitement avec NALTREXONE, ou CBI ou les 2 avaient de meilleurs résultats, alors que l ACAMPROSATE n a pas fait preuve d efficacité, avec ou sans CBI. Aucune combinaison de produit de meilleur effet que la NALTREXONE ou la CBI seule en présence d un suivi médical

27 1383 Randomized 607 Assigned to Receive Medical Management (MM) +Medication (No CBI) 153 Placebo 152 Acamprosate 154 Naltrexone 619 Assigned to Recelve CBI + MM + Medication 157 Assigned to Recelve CBI Only (No Pills) 148 Acamprosate and Naltrexone 156 Placebo 151 Acamprosate ETUDE COMBINE 155 Naltrexone 157 Acampros ate and Naltrexone

28 NALTREXONE INJECTABLE : VIVITROL 2 études : 315 patients avec groupe contrôle et EM (Kranzler HR et al., 2004) : bonne tolérance pas de réduction de l abus mais augmente le nombre de jours d abstinence et double le nombre de patients restant abstinents après 12 semaines 627 patients pendant 6 mois (Garbutt et al., 2005) : (doses :190 mg/mois, 380 mg/mois ou placebo) : pas de différence entre placebo et 190 mg À 380 mg/mois: réduction de l abus d alcool, surtout chez les hommes

29 NALMEFENE Autre antagoniste des récepteurs opioïdes Demi-vie et temps de blocage du récepteur plus longs que Naltrexone 3 études : Mason et al : mieux que placebo - taux d abus - et pas de différence entre 20 et 80mg/j ; Anton et al., 2004 : pas de différence sur 12 semaines avec 5, 20 et 40 mg/j Karhuvaara et al., 2007 : effet positif dans une étude contrôlée en double aveugle contre placebo sur 403 patients (10 à 40 mg/j pendant 28 semaines). En 2010, aucune AMM dans le monde

30 Thérapies aversives et effet antabuse (I) Les thérapies aversives, méthodes comportementales de déconditionnement, associant alcoolisation contrôlée et stimulus aversif (électrique, comportemental ou chimique) administrés par le thérapeute ne sont plus utilisées. Le Disulfirame (TTD ) provoque un effet antabuse chez les patients qui consomment ensuite de l alcool. Cet effet est lié à l inhibition de l acétaldéhyde déshydrogénase et de l accumulation sanguine d acétaldéhyde qui en résulte. L étude la plus sérieuse (Fuller 1986) portant sur 605 hommes a montré une différence portant sur le nombre de jours d alcoolisation pendant les 12 mois de suivi (Paille, 2006)

31 Thérapies aversives et effet antabuse (I) Il existe une relation entre la compliance au traitement et l abstinence (car les patients ont tendance à arrêter le traitement lorsque l envie de boire devient très importante). C est la raison pour laquelle certains auteurs insistent sur la nécessité d une administration contrôlée du Disulfirame (par le médecin, l épouse )(Paille, 2006) Il semble que jusqu à présent, aucune étude indiscutable n ait réellement démontré une supériorité pharmacologique du Disulfirame par rapport au placebo. De récents travaux ont découvert un effet anti-craving du Disulfirame avec des effets sur la dépendance à la cocaïne et au jeu pathologique.

32 DISULFIRAME : RESULTATS 60% 56% 50% 40% 39% Contrôle Espéral 30% 20% 10% 0% succès

33 DISULFIRAME : EFFETS INDESIRABLES Effets neurologiques (polynévrite, névrite optique) Effets digestifs et hépatiques HTA, infarctus, AVC Dépression

34 TOPIRAMATE : EPITOMAX 2 larges études randomisées, contrôlées Posologie : début à 25mg/j pour atteindre 300mg/j en 8 semaines Agit en modulant le système DOPAMINE corticomésolimbique par : la facilitation de la fonction GABA, via un site nonbenzodaziépine sur le récepteurs GABAA ; Récepteurs l antagonisme de l activité glutamate au nivea u des récepteurs a-amino-3-hydroxy-5-méthylisoxazole-4proprionate et kainate (Johnson 2010).

35 LE GABA ET SES RECEPTEURS (Paille et Malet, SFA, 2010) L acide γ amino-butyrique (GABA) est le principal neurotransmetteur inhibiteur du SNC. Il semble intervenir dans de nombreux processus physiologiques comme le sommeil ou la mémoire. Il limite ou contrôle la surexcitation neuronale liée à la peur ou à l anxiété. Son rôle parait central dans les addictions. Le GABA peut en particulier inhiber l activité tonique dopaminergique dans l aire tegmentale ventrale et le noyau accumbens. Le GABA agit par 2 types de récepteurs différents GABA-A et GABA-B. Leurs rôles et leurs implications dans les addictions semblent distincts. Le récepteur GABA-A est le plus répandu. Il est formé de cinq sous unités, comprenant des sites de fixation, notamment pour les benzodiazépines, les barbituriques, ou l alcool. Son action est rapide en régulant l ouverture d un canal chlorique. Le récepteur GABA-B existe sous deux isoformes, encore mal connues. Son action, par l intermédiaire d une protéine G, est plus lente. Certains effets ont été mis en évidence, dans des contextes thérapeutiques : - effet spasmolytique certain, - effet anxiolytique possible, - effet addictolytique probable, notamment par une action anticraving.

36 BACLOFENE : LYORESAL (I) Agoniste du récepteur présynaptique (bicuculline-insensitive) GABAB Le baclofène est une ancienne molécule commercialisée depuis 1974 sous le nom de Liorésal. Il possède : - une action antispastique (point d impact médullaire). - une action antinociceptive Des travaux ont mis en évidence un effet anxiolytique AMM actuelle : Indications : contractures spastiques de la SEP, des affections médullaires, d origine cérébrale. La posologie recommandée est de 30 à 75 mg/jour en trois prises. En milieu hospitalier des posologies journalières de 100 à 120 mg peuvent être atteintes. L initiation et l arrêt d un traitement par baclofène doivent être progressifs. Il est recommandé de débuter à 15 mg par jour, puis d augmenter progressivement les doses pour limiter l effet sédatif.

37 BACLOFENE : LYORESAL (II) SEVRAGE Si quelques études très préliminaires évoquent une efficacité du baclofène pour prévenir voire traiter le syndrome de sevrage alcoolique ou des opiacés, il n y a guère d études solides sur ce point. Il convient, en particulier, de démontrer son apport par rapport aux benzodiazépines qui sont actuellement les produits de référence.

38 BACLOFENE : LYORESAL (III) PREVENTION DE LA RECHUTE Ont été publiés 6 études thérapeutiques :. 2 études non contrôlées ont porté sur 22 patients, traités par 30 mg de baclofène.. 1 suivi de cohorte a inclus 140 patients ayant des doses très variables de 20 à 330 mg de baclofène.. 2 études contrôlées ont analysé 112 patients. Au total, seulement 62 patients ont été traités par baclofène. Les 2 proviennent de la même équipe (Addolorato G). Elles ont utilisé une dose de 30 mg/j. Leur durée est courte durée = 4 et 12 semaines..quant à l étude chez des consommateurs excessifs non dépendants, elle a montré une assez bonne tolérance, y compris en présence d alcool, mais n a pas mis en évidence d effet sur le craving. On dispose encore de 3 cas cliniques qui ont utilisé des posologie beaucoup plus importantes (jusqu à 270 mg). La tolérance est globalement assez bonne. L augmentation des doses provoque, comme attendu, principalement des effets sédatifs marqués qui nécessitent une diminution de posologe pour être compatible avec une activité habituelle, ainsi qu une fatigue. De ce fait, il n est pas possible de conclure quant à l efficacité du baclofène dans la prévention de la rechute chez les patients alcoolo-dépendants. Si la tolérance semble avoir été globalement satisfaisante, des études sur de plus grandes populations sont là encore nécessaire pour préciser le rapport bénéfice/risque. Enfin, il n est pas possible de savoir s il existe des profils de patients répondeurs à ce traitement.

39 BACLOFENE : LYORESAL (IV) Etudes françaises Série du Dr R. de Beaurepaire : Augmentation progressive des doses jusque : Suppression de la consommation et de l envie de boire Arrêt dû à des effets indésirables 100 patients suivis à 3 mois Rémission : 50% Amélioration modérée : 34% Echec : 16% 61 patients suivis à 6 mois : Rémission: 53% Amélioration modérée : 16% Echec : 31%

40 Série du Dr R. de Beaurepaire (I)

41 BACLOFENE : LYORESAL (II) Contre-indications : il y en a très peu - hypersensibilité au produit ou au gluten - enfant de moins de 6 ans (forme pharmaceutique inadaptée) - grossesse (CI relative) Précautions d emploi : * Utilisation prudente chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques, ayant des antécédents d ulcère gastrique ou duodénal, de troubles psychiatriques, d états confusionnels, de dépression, d affection vasculaire cérébrale, d insuffisance respiratoire. * Chez les patients épileptiques, poursuivre le traitement anti-épileptique et renforcer la surveillance. * En cas d affections hépatiques ou de diabète, des contrôles réguliers des transaminases, des phosphatases alcalines ou de la glycémie sont. nécessaires

42 ONDANSETRON (ZOPHREN ) Johnson E.al., Prescription d ONDANSETRON (4 µg/kg 2 fois par jour ou placebo pendant 11 semaines) associée à une TCC standard. Comparaison entre différents individus selon leur génotype du gêne présentant des différences (gêne régulant le transporteur de la sérotonine (5HDT)) allélique. 3 sortes de génotypes : LL/LS/SS Les patients présentant un génotype LL ayant reçu de l Ondansetron ont un nombre moyen de verres consommés plus faible et un % plus élevé de jours d abstinence vs placebo Les Patients LL ont un meilleur résultat que les patients LS/SS.

43 ONDANSETRON (ZOPHREN )

44 Nom du médicament Systèmes de neurotransmission concerné Classe médicamenteuse Mécanisme d action proposé dans l alcoodépendance Acamprosate Glutamate, GABA Modulateur des récepteurs NMDA Réduit les effets déplaisants de et GABA l abstinence et le craving Calcium carbimide Inconnu Traitement antabuse Augmente les effets aversifs de l alcool par augmentation de l acétaldéhyde Disulfirame Dopamine? Traitement antabuse Augmente les effets aversifs de l alcool par augmentation de l acétaldéhyde Naltrexone Opiacé Antagoniste opiacé Réduit le plaisir, augmente les effets de l alcool, réduit le craving Tiapride Dopamine (antagoniste) Antagoniste dopaminergique Réduit le plaisir, augmente les effets de l alcool, réduit l anxiété Bromocriptine Dopamine (agoniste) Agoniste dopaminergique Buspirone Sérotonine (agoniste 5HT1) Anxiolytique Réduit les effets déplaisants de l abstinence Réduit l anxiété chez les alcooldépendants anxieux Carbamazépine Inconnu Normothymique, anticonvulsivant Réduit les effets déplaisants du sevrage et de l abstinence Acide gamma-hydroxybutyrique GABA Sédatif Réduit les effets déplaisants du sevrage et de l abstinence Nalmefene Opiacé Antagoniste opiacé Réduit le plaisir, augmente les effets de l alcool, réduit le craving Antidépresseur chez les patients déprimés anxieux Réduit la dépression et l anxiété associées à l alcoode de la sérotonine Antidépresseur Réduit dépression et l anxiété associé à l alcoolodépendance chez les déprimés Inhibiteur de la recapture de la sérotinine Tricycliques Sérononine, Noradénaline

45 Nom du médicament Systèmes de neurotransmission concerné Topiramate GABA/glutamate Valproate GABA/glutamate Ondansetron Récepteur 5-HT3 Nalmefene Récepteur Mu opicid Baclofen Récepteur GABA-B Gabapentin GABA/glutamate Duloxetine 5-HT; NE Prazosin Alpha-1 adrenergic Varenicline Nicotinic alpha-4 beta-2 Levetiracetam GABA/glutamate; synaptic vesicle glycoprotein 2A (SV2A) Pexacerfont CRF-1

46 PERSPECTIVES (Gunzerath, 2010) Améliorer les critères diagnostiques, tels que les biomarqueurs, pour un meilleur phénotypage des tableaux cliniques ; Identification plus précise des facteurs de risque ; Améliorer les marqueurs et critères évolutifs pour déterminer la sévérité de la maladie ; Mieux connaître les liens entre addictions et autres désordres cérébraux ; Mieux utiliser les variations génétiques dans les réponses aux médicaments ; Mieux connaître les mécanismes de changements comportementaux.

47 Traitements «atypiques» Électrodes intracérébrales? Ablation du «nucleus accumbens»? Vaccin = NON!

48 MERCI à : Dr Bertrand NALPAS (Nîmes) Pr AUBIN (Villejuif) Pr NAASSILA (Amiens) Mme BARBAZANGE (Bordeaux)