Puberté normale et pathologique.

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1 Puberté normale et pathologique

2 GnRH LH FSH Ovaires Testicules

3 GnRH LH/FSH Fetus Enfance Puberté 1-2 ans 4-9 ans Inhibition centrale Puberté Première ovulation

4 Développement prématuré isolé des seins (Prémature thélarche)

5 figure 2 INHIBITEURS STIMULATEURS GABA NPY Mélatonine Opioïdes Glutamate + NEURONES à GnRH en RESEAU + Noradrénaline GENERATEUR de PULSATIONS + TGFa GnRH

6 FACTEURS GENETIQUES FACTEURS ENVIRONNEMENTAUX 50-75%? %?

7 Puberté chez les filles

8 Développement pubertaire normal : filles S ± 1.1 ans S ± 1.1 ans S ± 1.1 ans S ± 1.7 ans Ménarche 13.5 ± 1.1 ans P ± 1.2 ans P ± 1.1 ans P ± 1.1 ans P ± 1.2 ans Marshall & Tanner 69

9 thélarche ménarche

10 thélarche ménarche

11 Age de la ménarche

12 Effets nutritionnels Prénataux faible poids de naissance => puberté plus précoce

13 P Gluckman, M Hanson Mol Cell Endocrinol 2006

14 Effets nutritionnels Postnataux - poids élevé à l âge de 8 ans - gain rapide d IMC entre 2 et 8 ans => puberté plus précoce - poids faible => puberté plus tardive

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16 MAIS avance non constante..

17 Puberté chez les garçons : volume testiculaire > 3ml

18 Développement pubertaire normal : garçons G ± 1.1 ans G ± 1.1 ans G ± 1.0 ans G ± 1.1 ans P ± 1.1 ans P ± 1.0 ans P ± 1.1 ans P ± 1.1 ans Marshall & Tanner 69

19 Bundak Eur J Pediatr 2006 N= 1112

20 Pitteloud N et al JCEM 2002; 87: 152

21 Rose B 6 mois : pilosité pubienne 10 mois : métrorragies + S2 1 an : test LHRH: LH 11 -> 81 UI/L, FSH 5 ->16 UI/L estradiol : 22 pg/ml Hypothèses?

22 Léa, 8 ans Seins depuis environ 6 mois Pas de métrorragies Pas de tâches cutanées Absence de pilosité

23 Démarche: diagnostique (mécanisme, cause précise) retentissement (maturation osseuse, psychologique) thérapeutique

24 Quand explorer? Filles Seins avant 8 ans. Aux USA, limite avancée à 7 ans poussée mammaire vue entre 8 et 9 ans dans certains cas vitesse de croissance rapide pronostic de taille inférieur à la taille cible familiale évolutivité clinique arguments pour une pathologie neurogène règles avant 10 ans Garçons Augmentation du VT > 35x25 mm ou 8 ml avant 10 ans Très facilement +++

25 Pubertés Précoces: mécanismes Gn-RH pulsatile LH et FSH LH et FSH LH et FSH LH et FSH LH et FSH E 2 E 2 E 2 DHA 4 T/E 2 PP centrale autonomie gonadique tumeur gonadique pseudo PP surrénalienne stéroïdes exogènes 25

26 Pubertés précoces: évaluation évolutivité de la puberté : signes pubertaires cliniques, histoire de la puberté retentissement psychologique (difficile) vitesse de croissance, âge osseux, pronostic statural taille et morphologie utérine (échographie pelvienne fille) estradiol (RIA) : faible valeur testostérone Mécanismes de la puberté précoce: signes associés (taches cutanées) contexte (adoption) gonadotrophines de base : faible valeur pic de LH après GnRH IRM cérébrale dosage d hcg ovaires (écho)

27 Test GnRH dans les pubertés précoces % des enfants filles B2 avant 8 ans > < pic LH au test GnRH (UI/L) 27

28 Etiologies des pubertés précoces centrales Garçons Filles idiopathiques 49 / 139 (35%) 661 / 827 (80%) lésions hypothalamiques 90 / 139 (65%) 166 / 827 (20%) Formes lésionnelles sur représentées dans les séries publiées fréquence inférieure à 10% dans les séries récentes 28

29 Etiologies des pubertés précoces centrales (n = 359) Hamartomes 19% Hydrocéphalies 12% Gliomes 11% Kystes arachnoidiens 6% Neurofibromatose de type 1 4% Astrocytomes 4% Ependymomes 0.5% Autres pathologies du système nerveux central sans précision 44% 29

30 Hamartome hypothalamique

31 Etiologies des pubertés précoces centrales

32 Florent père 178 cm, mère 163 cm 9 ans - 9,5 ans : pilosité pubienne signes pubertaires 9 ans 9 mois testicules 40 x 20 mm verge 10 cm, P

33 Mécanismes dans les formes idiopathiques Enfants adoptés (tiers monde) risque augmenté (x 11) Amérique du Sud ++, adoption tardive après l'âge de 3 ans pas d'augmentation chez les migrants rôle de la nutrition Formes familiales Rôle de la surcharge pondérale

34 Objectifs du traitement patientes : revenir à une apparence prépubère parents : prévenir la survenue précoce des règles stopper les troubles du comportement médecins : améliorer le pronostic de taille adulte

35 Pubertés précoces centrales : médicaments disponibles agonistes du récepteur de la GnRH exposition permanente : blocage de la synthèse de LH et FSH ß stimulation de la sous-unité alpha libre produits disponibles triptoreline (Decapeptyl ), i.m. 3 mg (28 jours) : AMM puberté précoce 11 mg (90 jours) : AMM adultes / étude pédiatrique en cours leuproreline (Enantone ), s.c mg (28 jours) : AMM puberté précoce mg (90 jours) : AMM puberté précoce

36 Adult height in girls after treatment target height spontaneous adult height prediction adult height achieved after tx Klein, n = 80 Heger, n = 50 Galluzzi, n = 22 Bertelloni, n = 14 Arrigo, n = 71 Carel, n = 58 Leger, n = 9 36

37 Conduite du traitement par agonistes GnRH Surveillance du poids, croissance et âge osseux Vérification de l'efficacité biologique échographie pelvienne, test à la GnRH Surveillance de la tolérance : tolérance cutanée (avec injections sous-cutanées) prise de poids signes de carence oestrogénique (bouffées de chaleur, céphalées, ) apports calciques densité osseuse Décision d'arrêt en général vers 10 ans et demi ou 11 ans 37

38 Tailles adultes du groupe traité 2 ans par les analogues de la GnRH pour puberté avancée, comparées au groupe contrôle 160 GnRH agonists height (cm) Bone age GnRH agonists At final height (years) At final height (years) 5 5 FIGURE 1. Evolution of height in the untreated (O) and treated girls ( ) *, P <0.05; **, P <0.025; ***, P <0.001.

39 Le pronostic de taille nécessite de connaître plusieurs paramètres Il n est jamais basé sur un seul critère (âge osseux, tailles parentales, courbe ) 1. Courbe de croissance 2. Pubertés familiales (âge des règles) (ou âge de démarrage pubertaire) 3. Diagnostic GHD: rattrapage complet MOC: pas d accélération pubertaire RCIU: petit pic pubertaire 4. Taille de naissance 5. Taille des parents 6. Radios de squelette 7. Maturation osseuse Surtout situation avance de maturation osseuse Plus l enfant est jeune moins bonne est la valeur prédictive Utile à partir du début pubertaire Suivi du traitement pendant la puberté++

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41 Traitement des pubertés précoces vraies Discussion des pubertés avancées, indications «psychologique» du traitement Après 9 ans, pas de gain sur la taille finale++

42 Retentissements de l âge de survenue de la puberté

43 Etude chez les filles ans, en Suisse Michaud PA Mol Cel Endocrinol 2006

44 Etude chez les filles ans, en Suisse Michaud PA Mol Cel Endocrinol 2006

45 Etude chez les garçons ans, en Suisse Michaud PA Mol Cel Endocrinol 2006

46 Etude chez les garçons ans, en Suisse Michaud PA Mol Cel Endocrinol 2006

47 Diagnostic: puberté précoce Echographie pelvienne Test LHRH Estradiol Utérus 45 mm, piriforme ligne de vacuité Ovaires :22x11 mm et non vu volumineuse tumeur ovarienne multikystique FSH: 0,87 1 UI/L LH: 0,05 0,8 UI/L 251 pg/ml

48 Léa, suite ovaire droit ovaire gauche

49 Autonomies Gonadiques garçons: testotoxicose (FMPP) pseudohypoparathyroidie McCune Albright filles: McCune Albright kystes ovariens récidivants Tumeurs gonadiques adénomes Leydigiens tumeurs de la granulosa Causes surrénaliennes: tumeurs blocs enzymatiques Tumeurs sécrétant de l'hcg (garçon) Hypothyroïdie Causes exogènes Pubertés Précoces "Périphériques"

50 Triade : Syndrome de McCune-Albright taches cutanées, dysplasie fibreuse des os puberté précoce d origine ovarienne Autres atteintes endocriniennes Kystes ovariens récidivants : souvent hémorragiques souvent bilatéraux souvent multiples aspect variable dans le temps +++

51 Syndrome de McCune-Albright adenylate cyclase (ou autres effecteurs) GTP AMPc Gs normale mutation activatrice de Gs

52 Syndrome de McCune-Albright

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55 Retard pubertaire

56 Retard pubertaire: définition Pas d augmentation du volume testiculaire (<25x35 mm ou 4 ml) à 14 ans (complet), ou absence d évolutivité 4 ans après début puberté (partiel). Pas de seins à 13 ans (complet) ou aménorrhée primaire 4 ans après début pubertaire. Beaucoup moins fréquent que chez le garçon

57 Démarche diagnostique 1. Hypogonadismes hypogonadotropes organiques (pathologie hypothalamo hypophysaire), acquis ou congénitaux 2. Hypogonadisme hypergonadotrope: pathologie gonadique primitive 3. Retard pubertaire simple: fréquent surtout chez les garçons, diagnostic d élimination, variante de la normale Evaluer le retentissement psychologique (insertion dans le groupe, rarement mise en avant par les adolescents), sur la taille (croissance pubertaire), sur l os (ostéoporose)

58 Démarche: 13 ans diagnostique (mécanisme, cause précise) retentissement (maturation osseuse, psychologique) thérapeutique Testicules < 15 x 10 mm Pas de retard statural Testostérone effondrée et non stimulable par hcg

59 Clinique du retard pubertaire chez la fille Distinguer impubérisme, aménorrhée I, arrêt d évolution d une puberté qui a débuté normalement Noter la pilosité pubienne Histoire familiale +++ Odorat

60 Clinique du retard pubertaire chez le garçon Mesurer le volume testiculaire et taille verge Noter une gynécomastie Histoire familiale +++ Cryptorchidie, micropénis, odorat

61 Explorations biologiques Estradiol, testostérone, inhibine B FSH, LH Pour éliminer un hypogonadisme gonadique: test à la GnRH informatif si déficit complet, peu discriminant si déficit "partiel" U/L test LHRH prépubertaire min test LHRH pubertaire Test hcg (ovitrelle) chez les garçons Bilan antehypophysaire complet: T4, TSH, cortisol, FLU, IGF1 Caryotype U/L min LH FSH

62 Le patient est hypogonadique (clinique, biologie) Les gonadotrophines sont basses C est un hypogonadisme hypogonadotrope, central, ou un retard pubertaire simple

63 Absence ou arrêt de développement pubertaire dans les 2 sexes Eliminer en urgence un hypogonadisme central acquis En général, la courbe de croissance est pathologique Il existe souvent des signes centraux associés (diabète insipide, hypothyroïdie) L imagerie cérébrale est indispensable Craniopharyngiôme Germinôme

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65 Maladie de cushing

66 En faveur d un hypogonadisme central congénital et génétique Son début précoce: défaut de production des stéroïdes sexuels pendant le troisième trimestre de la grossesse Cryptorchidie, micropenis chez le garçon Aucune clinique chez la fille Il existe une absence ou une stagnation du développement pubertaire Formes partielles fréquentes La vitesse de croissance est régulière sans pic pubertaire Rechercher un anosmie (syndromes de Kallmann)

67 Evoquer un déficit gonadotrope Micropénis Troubles de l odorat (Kallmann) Manifestations neurologiques Agénésie rénale Fente palatine Surdité

68 Hypogonadismes hypogonadotropes fonctionnels Toutes les maladies chroniques peuvent entraîner un retard pubertaire: asthme sévère cortico-dépendant, maladies inflammatoires systémiques sous corticoïdes au long cours, insuffisance rénale Sélections alimentaires, anorexie mentale

69 Traitement pubertaire HH RPS Testostérone IM Doses progressives Dès l âge de 13 ans Testostérone IM ¼ puis ½ ampoule 3 à 6 mois - But: normaliser la taille de la verge, obtenir un développement des caractères sexuels secondaires, et une libido normale - Pas d augmentation du volume testiculaire - Pas de spermatogénèse

70 Traitement pubertaire: gonadotrophines 32 adolescents Kallmann de Morsier n=15 Déficit gonadotrope sans anosmie n=10 Panhypopituitarisme congénital n=7 Induction de la puberté par gonadotrophines (2 ans) Cryptorchidie 17/32 (53%)

71 * Cryptorchidie Pas de cryptorchidie 0 Verge inclusion (cm) Verge fin tt (cm) * VT inclusion (ml) * VT fin tt (cm) Cryptorchidie Pas de cryptorchidie

72 Le patient est hypogonadique (clinique, biologie) Les gonadotrophines sont élevées Il s agit d une atteinte gonadique primitive

73 Hypogonadismes d origine gonadique Syndrome de Turner Caryotype : 45X, mosaïques Anomalies échographiques inconstantes FSH élevée Retard statural majeur Syndrome de Klinefelter Petits testicules Testostérone basse FSH élevée Inhibine B effondrée Cryptorchidie opérée, anorchidie Dysgénésies gonadiques 46,XX Taille normale Chimiothérapie, radiothérapie Chimiothérapie, radiothérapie

74 Puberté spontanée R+ Arrêt secondaire et EP Puberté totalement induite 45,X n=221 Mosaïque 45,X/46,XX n=65 9% 8,4% 58,8% 40,6% 10,2% 36% Total n=522 16% 11% 49%

75 232 retards pubertaires RPS HH fonctionels Hypo hypo Hypo hyper Autres Sedlmeyer IL, JCEM 2002

76 Traitements: induire la puberté Filles Estrogènes seuls (17 b estradiol en patch, crème ou per os) Puis estroprogestatifs Mesure de la longueur utérine et de l épaisseur de l endomètre Evaluation de la densité minérale osseuse Garçons Testostérone IM à doses progressives Petits testicules Pas de spermatogénèse Gonadotrophines recombinantes SC Augmentation VT Spermatogénèse Evaluation de la densité minérale osseuse

77 Conclusion Le retard pubertaire est un symptôme mal toléré Il doit être attentivement exploré chez l adolescent, d autant plus que C est un garçon La courbe de croissance s infléchit (IRM) Il existe un micropénis et/ou une cryptorchidie (déficit gonadotrope congénital) Doser facilement Testostérone, LH, FSH Faire un caryotype au moindre doute AO et écho pelvienne sont un bon reflet de l effet des stéroïdes sur les organes cibles La thérapeutique est simple

78 Hypogonadismes d origine gonadique Syndrome de Turner Caryotype : 45X, mosaïques Anomalies échographiques inconstantes FSH élevée Retard statural majeur Syndrome de Klinefelter Petits testicules Testostérone basse FSH élevée Inhibine B effondrée Cryptorchidie opérée, anorchidie Insuffisances ovariennes 46,XX Chimiothérapie, radiothérapie Chimiothérapie, radiothérapie

79 Masse osseuse et puberté tardive Filles Corrélation entre l âge de la ménarche et le risque de fractures > 17 ans, RR de fracture du col = 2,1 Fujiwara 1997 > 16 ans, RR de fracture vertébrale = 1,8 Roy 2003 > 15 ans, RR de fracture du poignet =1,5 Silman 2003

80 Masse osseuse et puberté tardive Garçons : résultats controversés Finkelstein J Diminution de la masse osseuse en cas de puberté tardive J Clin Endocrinol Metab 1996

81 Conclusions Faire un bilan chez la fille : Si pas de développement mammaire à 12 ans Si pas de règles à 14 ans

82 KAL 2 FGFR1 KAL3 prokinéticine KAL4 récepteur de prokinéticine Kiss GPR54

83 Clinique du retard pubertaire chez la fille Distinguer impubérisme, aménorrhée I, arrêt d évolution d une puberté qui a débuté normalement Noter la pilosité pubienne Histoire familiale +++ Odorat

84 Clinique du retard pubertaire chez le garçon Mesurer le volume testiculaire et taille verge Noter une gynécomastie Histoire familiale +++ Cryptorchidie, micropénis, odorat

85 Le patient est hypogonadique (clinique, biologie) Les gonadotrophines sont basses C est un hypogonadisme hypogonadotrope, central, ou un retard pubertaire simple Analyser la courbe de croissance

86 Absence ou arrêt de développement pubertaire dans les 2 sexes Eliminer en urgence un hypogonadisme central acquis En général, la courbe de croissance est pathologique Il existe souvent des signes centraux associés (diabète insipide, hypothyroïdie) L imagerie cérébrale est indispensable Craniopharyngiôme Germinôme

87 QuickTime et un décompresseur TIFF (non compressé) sont requis pour visionner cette image.

88 En faveur d un hypogonadisme central congénital et génétique Son début précoce: défaut de production des stéroïdes sexuels pendant le troisième trimestre de la grossesse Cryptorchidie, micropenis chez le garçon Aucune clinique chez la fille Il existe une absence ou une stagnation du développement pubertaire Formes partielles fréquentes La vitesse de croissance est régulière sans pic pubertaire Rechercher un anosmie (syndromes de Kallmann)

89 QuickTime et un décompresseur TIFF (non compressé) sont requis pour visionner cette image. nourrisson 13 ans Testicules < 15 x 10 mm Pas de retard statural Testostérone effondrée et non stimulable par hcg

90 Les hypogonadismes hypogonadotropes congénitaux sont rares La majorité d entre eux restent sans diagnostic moléculaire KAL 2 FGFR1 KAL3 prokinéticine KAL4 récepteur de prokinéticine Kiss GPR54

91 Retard simple de la croissance et de la puberté Très fréquent chez le garçon, variante du normal Histoire familiale Retard AO (AO=Age statural) Retard statural important, infléchissement de la VC LHRH prépubère, estradiol bas, testostérone basse Test hcg: Testostérone > 2,5 ng/ml (réponse nle) DD: hypogonadisme hypogonadotrope Diagnostic pédiatrique difficile (sauf formes congénitales) QuickTime et un décompresseur TIFF (non compressé) sont requis pour visionner cette image.

92 Le patient est hypogonadique (clinique, biologie) Les gonadotrophines sont élevées Il s agit d une atteinte gonadique primitive

93 Hypogonadismes d origine gonadique Syndrome de Turner Caryotype : 45X, mosaïques Anomalies échographiques inconstantes FSH élevée Retard statural majeur Syndrome de Klinefelter Petits testicules Testostérone basse FSH élevée Inhibine B effondrée Cryptorchidie opérée, anorchidie Insuffisances ovariennes 46,XX Chimiothérapie, radiothérapie Chimiothérapie, radiothérapie

94 QuickTime et un décompresseur TIFF (non compressé) sont requis pour visionner cette image. QuickTime et un décompresseur TIFF (non compressé) sont requis pour visionner cette image.

95 La plus fréquente des dysgénésies gonadiques 1/2000 naissances filles QuickTime et un décompresseur TIFF (non compressé) sont requis pour v isionner cette image. >99% des grossesses 45X s interrompent spontanément 1/50: présence chromosome Y. Risque de gonadoblastôme 7-10%

96 Q uicktim e et un décom pr esseur TI FF (non com pr essé) sont requis pour visionner cet t e im age.

97 Implantation basse des cheveux Qu ic k T im e e t un dé c om pres s eu r TI FF (non c om pre s s é ) s o nt re quis po ur v is io nne r c et te im ag e.

98 Aorte normale Dilatation de la crosse aortique QuickTime et un décompresseur TIFF (non compressé) sont requis pour visionner cette image. Coarctation aortique Dissection aortique

99 Dysgénésies gonadiques 46,XX Délétions X, APECED, ataxie telangiectasie, FRAX, BPES Chimiothérapie, radiothérapie Mutations des récepteurs FSH et LH Reversions sexuelles 46,XY S5 P0: CAIS S1 P5: Dysgénésies gonadiques pures

100 QuickTime et un décompresseur TIFF (non compressé) sont requis pour visionner cette image. Marie, 14 ans, S5P5 R0

101 Sedlmeyer IL, JCEM 232 retards pubertaires RPS HH fonctionel Hypo hypo Hypo hyper Autres