Formes destinées à la voie oculaire. 3. Aspects biopharmaceutiques

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1 Formes destinées à la voie oculaire PLAN 1. Généralités 2. Formes pharmaceutiques 3. Aspects biopharmaceutiques

2 Formes destinées à la voie oculaire 1. Généralités Contexte : Nouvelles pathologies (le + souvent : infections) Usage croissant de syst. de contact Nécessité d améliorer les formes 15 à 20% des prescriptions

3 Objectifs majeurs : - Mécanismes de passage soit systémique-œil soit extérieur-œil - Restreindre l action pharmacologique au niveau local - Prolonger la durée d action (diminuer la fréquence d application)

4 2. Les collyres Définition : Solutions ou suspensions stériles, aqueuses ou huileuses, contenant une ou plusieurs substances médicamenteuses destinées à l instillation oculaire. administration de P.A. ophtalmique administration aisée Mais : élimination rapide (diminution de la biodisponibilité) exigences liées à la voie d administration

5 Propriétés : a) Exigence de stérilité source de contamination : lors de la préparation lors de l administration règle absolue : un traitement, une personne donc collyres : stériles + agent antimicrobien approprié à concentration convenable b) Tolérance et irritabilité : si mal tolérée ou irritante : génération de larmes réflexes clignements réflexes élimination rapide du collyre irritation banale voire altération existence de test in vitro et in vivo

6 Type de récipients : - récipients multidoses : < 10 ml, utilisables plusieurs jours - flacons en verre avec pipettes compte-gouttes - flacons en verre ou plastique munis d une tétine compte-gouttes - flacons en matière plastique souple et embout non déformable + capillaire

7 - récipients unidoses : administration en une fois ou sur une journée - principal avantage : bactériologique - ampoules ou dosettes en matière plastique avec embout effilé compte-gouttes languette avec mention du produit volume : 0,3 à 0,5 ml - inconvénient : mauvaise reproductibilité des volumes des gouttes due au mode d ouverture (rotation de la languette)

8 Indications des collyres : - antiseptique - anesthésique local - anti-infectieux - traitement du glaucome Administration : instillation dans le cul-de-sac conjonctival Action : cornée, conjonctive, paupière

9 3. Les pommades ophtalmiques Définition : préparations semi-solides, stériles, destinées à être appliquées sur les conjonctives. Elles contiennent un ou plusieurs substances médicamenteuses dissoutes ou dispersés dans un excipient approprié. Traitement local des états infectieux ou inflammatoires intérêt : prolonger le contact du P.A. avec les tissus oculaires externes et internes

10 4. Les solutions intra-oculaires - Solutions d irrigation intra-oculaires - liquides d infusion intra-oculaire : électrolytes, tampons - substances visco-élastiques : utilisation : chirurgie ophtalmique - Injections intra-oculaires - Antibiotiques : thérapeutique des endophtalmies infectieuses Injection intra-oculaire

11 Les lentilles de contact et solutions pour lentilles dispositifs médicaux portés sur l'œil pour corriger des problèmes de vision matériaux spéciaux compatibles avec l'œil deux catégories de lentilles de contact : les lentilles souples et les lentilles perméables au gaz Lentilles de couleur

12 Formes destinées à être administrées sur la sphère O.R.L. 1. Formes destinées à la voie buccale formes déjà décrites (tablettes, pastilles, cpés) formes galéniques bioadhésives

13 2. Formes destinées à la voie perlinguale Définition : Solutions présentées soit en ampoules, soit en gouttes, à placer sur un sucre, ou encore de petits comprimés destinés à se dissoudre sous la langue Vascularisation importante sous la langue Rapidité de l absorption du PA Traitement de l angor : La nitroglycérine (NTG) Usage homéopathique : granules, globules, cpés, solutions

14 3. Formes destinées à être administrées sur les muqueuse bucco-pharyngées Les collutoires Définition : Préparations liquides destinées à être appliquées sur les muqueuses de la cavité buccale et de l arrière-gorge afin d exercer une action locale. Utilisation : destinés à être appliqués localement sans être déglutis ni recrachés. Dispositif de pulvérisation Permet le dépôt de gouttelettes in situ (Angispray )

15 Formes destinées à être administrées sur les muqueuse bucco-pharyngées Les gargarismes Définition : Préparations liquides destinées au lavage de la gorge. Les bains de bouche Définition : Préparations liquides destinées au lavage de la bouche Ex/ antiseptique local(synthol ), hygiène bucco-dentaire (Alodont )

16 4. Formes destinées à être administrées par voie nasale 4.1. Généralités Définition : Préparations liquides, semi-solides ou solides contenant un ou plusieurs P.A. destinées à l administration dans la cavité nasale en vue d une action locale ou systémique. - unidose - multidose - éventuellement un dispositif de dispensation - conservateurs (solutions aqueuses) Différents types : liquides, poudres nasales, pommades

17 Voie nasale Avantages : - Absorption rapide, bonne biodisponibilité donc diminution des doses adm. - Action thérapeutique rapide - Pas de 1er passage hépatique - Pas de dégradation dans le TGI - Risque réduit de surdosage - Non invasif, risque réduit d infection - Administration aisée, bonne compliance - Traitement d appui à un autre

18 Voie nasale Limites et inconvénients : - Pas applicable à tout type de PA (défaut d absorption) - solubilité dans l eau - volume réduit : 25 à 200 µl - PA irritant pour cette muqueuse - moins adaptée à l administration chronique - peu adaptée à la libération proongée

19 4.1. Formes pharmaceutiques Type de forme pharmaceutique : gouttes nasales : le + fréquent et conventionnel généralement : solutions peu de précision sur le volume administré sprays : aérosol doseurs dose précise, reproductible volume ~ou > 25 µl

20 Type de forme pharmaceutique : suspensions en sprays : tient compte de la morphologie et de la taille des particules poudres nasales : Dispositif approprié dédié à PA possédant une action locale le + généralement limitation : irritation de la muqueuse coût plus élevé gels : minimise avalement minimise perte en partie antérieure permet de mieux localiser le dépôt bien tolérés Émulsions et pommades : peu de formes

21 5. Dispositifs d administration : Gouttes nasales : Coût réduit, conception et fabrication très simples multidose Pb potentiels : stabilités chimique et microbiologique Importance du mode d administration Flacons souples : multidose Le plus souvent pour des décongestionnants flacon souple en plastique + embout atomisation grossière remise à P atm : aspiration air ext. -> contamination dose : dépend du mode d administration donc mauvaise reproductibilité

22 Dispositifs d administration : Les pompes nasales multidoses - destinées à des formulations de type liquide (solutions et suspensions) ou gel, - applications pharmaceutiques - médication familiale.

23 Dispositifs d administration : Le spray nasal unidose Les systèmes Unidoses sont à usage unique. Ils sont conçus pour délivrer 1 ou 2 sprays (1 par narine) pour des formulations de type liquide, poudre sèche, ou même pour mélanger extemporanément deux produits avant pulvérisation. Principales caractéristiques : - prêts à l'emploi - très grande facilité d'utilisation : il suffit d'actionner et de pulvériser. - en ambulatoire, ils sont utilisables dans toutes les positions.

24 Dispositifs d administration : Monopoudre Ce système à technologie active permet de délivrer des doses de poudre sèche de 20 à 50 mg Principales caractéristiques : système rechargeable ou jetable simplicité d'utilisation

25 Formes destinées à la voie pulmonaire PLAN 1. Généralités 2. Formes pharmaceutiques 3. Aspects biopharmaceutiques

26 1. Généralités Rappels anatomiques et physiologiques

27 Avantages : action rapide évite l effet de 1er passage évite les dégradations inhérentes au tractus GI dose + faible : effet secondaires dose pouvant être adaptée au cas individuel voie alternative si Pb avec d autres P.A. voie alternative si comportement pharmacocinétique aberrant

28 2. Physique des aérosols et définitions Définition : Préparations pour inhalation : Préparations liquides ou solides destinées à être administrées sous forme de vapeur, d aérosols ou de poudre, dans la partie inférieure des voies respiratoires en vue d une action locale ou systémique.

29 Physique des aérosols et dépôt des particules Plusieurs mécanismes de dépôts des particules dans les poumons Facteurs importants : La quantité La taille des particules (répartition granulométrique) Nature des particules : solide ou liquides Hygroscopie de particules Évolution des gouttelettes Dépend de l anatomie et de la physiologie des poumons :

30 Physique des aérosols et dépôt des particules Concerne les particules dont le Mass Median Aerodynamic Diameter (MMAD) > 7 microns Favorisée par une inspiration rapide Arrête les molécules au niveau de l oropharynx et des bifurcations bronchiques IMPACTION Ø > 7 µm

31 Physique des aérosols et dépôt des particules Concerne les particules de MMAD de 1 à 7 microns Les particules descendent vers les bronches sous l action de la pesanteur Intéresse les particules dites «respirables» A lieu au niveau des bronches et des alvéoles Favorisée par les faibles débits inspiratoires et une pause respiratoire après l inspiration SEDIMENTATION 1 µm < Ø < 7 µm (le diamètre d une bronchiole terminale est de 0,5 mm : 100 fois celui de ces particules)

32 Physique des aérosols et dépôt des particules Concerne les particules les plus petites (MMAD < 0,5 micron) Porte peu de produit actif Déposition insignifiante : 80 % des molécules restent en suspension avant d être expirées DIFFUSION Ø < 0,5 µm

33 3. Formes pharmaceutiques 3.1. Nébuliseurs Principe Création d un brouillard d aérosol, à partir d une solution ou d une suspension Avantages Posologies locales très importantes Pas de coordination Inconvénients Encombrement et coût Nécessité d un «moteur» de propulsion (électrique pour les ultrasoniques, ou pneumatique) Parfois mauvaise tolérance du masque de nébulisation Attention aux procédures de nettoyage

34 Nébuliseurs pneumatiques Nébuliseurs ultrasoniques

35 3.2. Aérosols - doseurs Phée Eur. : les préparations liquides dispensées au moyen d inhalateurs pressurisés à valve doseuse sont des solutions, suspensions ou émulsions conditionnés en récipients spéciaux maintenues sous pression comportant : une valve doseuse Gaz ou mélange de gaz propulseurs liquéfiés appropriés pouvant servir également de solvants Co-solvants, solubilisants, stabilisants appropriés

36 Avantages : portables peu de maintenance ~ 100e de doses bonne stabilité à l oxydation, lumière, air faible dose action locale

37 Amélioration des aérosols : exemple de Autohaler Autodéclenchement Donc évite Pb synchronisation

38 Principales difficultés dans l utilisation des aérosols-doseurs : Défaut de coordination main-poumon jusqu à 75 % d erreurs : inspiration après le déclenchement de l appareil deux pressions sur la cartouche pour une même inhalation inspiration trop rapide expiration lors du déclenchement, etc Pas d apnée après l inhalation, jusqu à 79 % d erreurs si effectuée, dépasse rarement 5 secondes (insuffisant)

39 3.3. Inhalateurs à poudre sèche Phée Eur.: Poudre unidose ou poudre multidose. Leurs PA peuvent être combinés à un excipient approprié destiner à en faciliter l utilisation. Elles sont généralement administrées au moyens d inhalateurs à poudre sèche. Dans le cas de systèmes à doses pré-conditionnées, l inhalateur est chargé avec des unités de prise telles que des capsules ou autres formes pharmaceutiques appropriées.

40 Inhalateurs à poudre sèche Avantages: sans gaz propulseur pas besoin de coordination moins de Pb de formulation compteur de doses restantes (plus ou moins précis) meilleure déposition dans les voies aériennes pas de goût

41 Inhalateurs à poudre sèche Inconvénients : dépendant des conditions d inspiration (débit, volume) + de Pb d uniformité de dose coût plus élevé pas disponible dans tout les pays sensibilité à l humidité

42 Inhalateurs à poudre sèche : critères Force inspiratoire du patient Vitesse d aspiration conditionne la désagrégation : du principe actif de son vecteur donc améliorations : Particules de taille optimale et stable Affranchissement de l effort respiratoire

43 Dispositif : Diskhaler - multidose (8 doses) - système blister à disque tournant - libération de la poudre par perforation du blister à l ouverture du couvercle - nettoyage

44 Dispositif : Turbuhaler - bague rotative (50 à 200 doses) - réservoir et disque calibreur Indicateur rouge visible : reste moins de 20 doses

45 3.4. Chambres d inhalation Caractéristiques : Taille, volume, forme, prix Charge électrostatique (moindre si métallique) Pas de différence majeure entre les différentes chambre en terme d efficacité, mais incompatibilité (embouts différents)

46 Dépôt pulmonaire de budésonide marqué au 99m TC chez un patient asthmatique Suivi par imagerie scintigraphique A Aérosol doseur B Aérosol doseur + Nebuhaler C Turbuhaler

47 FORMES PHARMACEUTIQUES DESTINEES A LA VOIE CUTANEE 1. Généralités 2. Fonctions et propriétés de la peau 3. Les Préparations semi-solides* 4. Les liquides * 5. Les dispositifs transdermiques* * Monographies inscrites à la Pharmacopée Européenne 4 ème édition

48 1- Généralités Les formes destinées à la peau sont certainement les plus anciennes formes pharmaceutiques. Avantages Facilité d utilisation Application directe sur le lieu de la pathologie (entorses, plaies ) Action fonction de la formulation localisée en surface en profondeur systémique possible Inconvénients Temps de latence dans certains cas Certains PA ne sont pas compatibles Absorption liée à l état de la peau

49 2- Fonctions et propriétés de la peau Fonctions La peau = enveloppe qui protège l individu, (environ 1.8 m² pour un adulte) De protections contre les agressions (mécaniques, chimiques, microbiennes, UV) D échanges (échange thermique) Sensorielle Métaboliques (synthèse de la Vit D) Propriétés Barrière résistante et imperméable Résistance au froid et chaud Extensibilité Pouvoir hygroscopique (la peau peut capter 9 fois son poids en eau)

50 Structure et absorption cutanée Epiderme derme hypoderme voies de pénétration des PA Une voie trans-épidermique Une voie empruntant les annexes cutanées

51 3. Les préparations semi-solides pour application locale* «Les préparations semi-solides sont destinées à être appliquées sur la peau afin d exercer une action locale ou transdermique des PA. Elles sont utilisées également pour leur action protectrice ou émolliente.» Caractéristiques Préparations homogènes Préparations stériles Pour des plaies ouvertes ou sur une peau gravement atteinte. Qualité microbiologique Composition 1 ou +sieurs PA (dissout ou dispersé) Excipient simple ou composé Adjuvants (conservateurs, parfum..)

52 3.1 Les pommades «Les pommades se composent d un excipient monophase dans lequel peuvent être dispersés des liquides ou des solides» Les pommades hydrophobes Très petites quantités d eau incorporables Essentiellement composées de corps gras paraffine. type vaseline ou Les pommades absorbant l eau Elles peuvent absorber des qtés d eau + importantes Exemple : Mitosyl Les pommades hydrophiles L excipient est miscible à l eau.

53 3.2. Les pâtes dermiques 3.3. Les crèmes* «Les crèmes sont des préparations multiphases composées d une phase lipophile et d une phase aqueuse» = émulsions 3.4. Les gels* Les gels sont constitués de liquides gélifiés à l aide d agents gélifiants appropriés. hydrophiles : hydrogels lipophiles : oléogels

54 4. Les liquides pour application cutanée «Ce sont des liquides de viscosité variable destinés à être appliqués sur la peau, le cuir chevelu, les ongles en vue d une action locale ou trandermique» les solutions, émulsions, suspensions Les mousses Les shampooings

55 5. Les dispositifs transdermiques Préparations pharmaceutiques souples de dimensions variables, qui servent de support à un ou plusieurs PA. Placées sur la peau non lésée pour diffuser les PA dans la circulation générale après passage de la barrière cutanée. type PA dans adhésif Monolithe Réservoir structure Couche supérieure Matrice polymérique adhésive + PA Réservoir PA Matrice polymérique adhésive Membrane