G Klimt HOPE (MoMa New York)

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1 DIU HTA 28 Mai 2010 HTA ET GROSSESSE M BEAUFILS G Klimt HOPE (MoMa New York)

2 OMS 1990 Il y a chaque jour das le mode: q q q q q rapports sexuels coceptios aissaces ifectios coïtales morts materelles Estimatio: HTA gravidiques, Pré-éclampsies

3 Défiitios HTA : 140/90 mmhg Protéiurie: 0,3 g/24h Préeclampsie: HTA + Protéiurie 20 SA Préeclampsie «sévère»: 160/110 mmhg, protéiurie 2 g/24h Éclampsie: Crise covulsive sas autre cause apparete. Report of the Natioal High Blood Pressure Educatio Program Workig Group o High Blood Pressure i Pregacy. AJOG 2000;183:S1-S22.

4 Sydrome HELLP Hemolysis (gééralemet modérée) Elevated Liver ezymes (cytolyse hépatique) Associé Low à la Platelet pré-éclampsie (variate cout grave), (thrombopéie) mais peut être totalemet isolé

5 Doées épidémiologiques ACOG: 6 à 8% (ACOG Tech Bull 1996; 219:1-8) NHLBI: 8% (Hypertesio 2003; 41: ) Étude Zhag (éch représetatif 39 M), Hypert Preg 2003; 22: HTA 5,9% PE «modeste» 2% PE «sévère» 0,6% Autre estimatios PE: 2 à 3% (Shea 2003, Saftlas 1990)

6 Les risques ecourus Materels Éclampsie HRP (OAP, IRA, SHU, écrose corticale) Fœtaux Retard de croissace Mort i utero ou éoatale

7 Risque de mort fœtale suivat PA diastolique et Protéiurie (Friedma ad Neff) PA diastolique (mm Hg) Protéiurie < Total Néat Traces Total

8 Facteurs de risque Cliquez pour modifier le style des sous-titres du masque

9 Études Patietes RR brut (95% CI) RR ajusté (95% CI) Nulliparité ( ) 3.10 ( ) G. Gémellaire ( ) 4.17 ( ) PE atérieure ( ) Histoire familiale ( ) Age materel < ( ) Age > ( ) > 59 mois etre G 1.83 ( ) Diabète ( ) 5.58 ( ) Obésité ( ) PAS > 130 mm Hg ( ) 3.6 ( ) Sd Atiphospholipide ( ) Duckitt K et al BMJ 2005; 330(7491):565

10 Le Tabac Effet protecteur das toutes les études RR de PE = 0,68 (Code Agudelo 1999, aalyse de 35 études, femmes). RR de PE = 0,50 (Eglad 2007, 48 études) Mécaisme? Nicotie pro-agiogéique (Mayard 2003) sflt-1 plus basse chez les fumeuses (Powers 2005) Rôle du CO ihalé? Ihibe sflt-1 et seg, ihibe apoptose placetaire (Karumachi 2010)

11 Thrombophilies costitutioelles Egouemet iitial, puis déceptio Méta-aalyses Rey (2003), Li (2005) Peut-être Facteur V Leide Étude GOPEC (2005): 600 familles, 7 gèes cadidats: rie «Autres» : déficits e Protéies C, S et AT III, ou aticorps ACL

12 L immuisatio materelle Iductio d ue tolérace immue materelle Cotact répété des muqueuses avec le sperme Réactio iflammatoire post-coïtale TGF-β spermatique, recoaissace Ag HLA solubles du sperme Dévie la réactio immue vers le type Th-2 Robertso SA J Reprod Immuol 2003; 59(2):

13 U facteur de risque? Fréquece de PE plus élevée si "cohabitatio sexuelle" récete (p <.0001) PE chez multipare: 4,7% avec le même parteaire, 24% avec ouveau parteaire (Robillard et coll Lacet 1994;344:973-75) IA: RR 1,85 (1,20-2,85) si doeur étrager vs cojoit (Smith et coll AJOG 1997;177:455-8) Cotraceptio «barrière», ICSI. "Immuisatio orale" : RR 0,5 (p=0.0003) (Koelma et coll J Reprod Immuol 2003;46: )

14 Aspects géétiques: l histoire familiale Base de doées Isladaise : 94 familles suivies sur 4 géératios (H et F): Filles 23% PE, Belles-filles 10% (Argrimso 1997) Si histoire familiale, RR 3.4 ( ) (Cicotta et Breecke 1998) Les Jumelles: Cocordace 0 (héritabilité ulle) pour Thorto et al. (1999) ou Treolar (2001), héritabilité 0,54 pour Saloe (2000)

15 Aspects géétiques: quels gèes? Gèes cadidats: Étude de 28 polymorphismes chez 600 pts et leur famille: Agiotesiogèe, récepteurs AII, facteur V, enos, MTHFR, TNF-α: aucue associatio sigificative (GOPEC study Am J Hum Geet 2005; 77(1): ) Études de liaiso : 7q36 (gèe enos), 10q22 (gèe STOX1, ivasivité trophoblaste?) (Va Dijk 2005)

16 Géétique: tout est simple Oudejas et al Hum Geet 2007; 120:

17 Le père, facteur de risque? «Dagerous Father» Coflit immuologique, ou trasmissio d u gèe. Première PE chez multipare = chagemet de parteaire Après ue PE (Lie 1998): Même père: OR 11.8 ( ) Père différet: OR 8.2 ( ) Mère différete: OR 1.8 ( ) RR pour fils de PE: 2,1 (Espli 2001)

18 Physiopathologie Cliquez pour modifier le style des sous-titres du masque

19 Formatio du placeta Apparitio du sycitiotrophoblaste autour de l oeuf. Accrochage à la paroi utérie Différetiatio du tropohoblaste ivasif (HLA-G, MMP 9) Coloisatio de la décidua (ivasio iterstitielle) Ivasio trophoblastique edovasculaire Commuicatio etre l oeuf et la circulatio materelle Augmetatio de calibre des artères spiralées Ré-edothélialisatio (pseudo-vasculogéèse) Zhou Y JCI :

20 L ivasio trophoblastique Hors grossesse Grossesse ormale C Edomètre A B Myomètre Myomètre Parham J Exp Med 2004; 200(8):

21 Les coditios d ue placetatio adéquate Pas de rejet Agiogéèse Protéolyse

22 L'ischémie placetaire Les modèles expérimetaux d HTA chez u aimal gestat etraîet pas de PE. Ceux où l o crée ue ischémie ou ue iflammatio placetaires reproduiset la PE La PE est la coséquece d ue aomalie très précoce de l ivasio trophoblastique edovasculaire Broses I AJOG 2002; 187(5):

23 Défaut de l ivasio trophoblastique Hors grossesse Grossesse ormale Préeclampsie C Edomètre A B Décidua Myomètre Myomètre Myomètre Parham J Exp Med 2004; 200(8):

24 Ue pathologie e deux temps 1) Placetatio défectueuse, mauvais remodelage des artères spiralées => Placeta ischémique et hypoxique, e stress oxydatif 2) Libératio de substaces toxiques das la circulatio materelle => Dysfoctio edothéliale gééralisée, sydrome iflammatoire.

25 Pas de rejet de type greffe Le Trophoblaste exprime pas les Ag de trasplatatio, HLA A, B et D. Le CTEV (et lui seul) exprime HLA C, G et E. Peu de cellules B et T das la décidua, hormis T régulatrices. Cellules NK CD 56 bright, de type unk Coopératio HLA-C et NK das l ivasio Parham J Exp Med 2004; 200(8):

26 Cellules NK et HLA C NK de type utéri (unk): différetes des NK circulates. Répertoire cytokies différet, faible potetiel cytotoxique. Récepteurs KIR. Polymorphisme +++ Coopératio HLA-C et NK das l ivasio, via cytokies (IFNγ +++ ) et productio de VEGF. Certaies combiaisos phéotypiques KIR et HLA C sot défavorables. Hiby SE et al J Exp Med 2004;200:

27 Le HLA G Protectio immue o spécifique Forme soluble circulate Ihibe cytotoxicité des NK Expressio déficiete du HLA-G, ou certais polymorphismes, favoriseraiet PE. Yie S et al AJOG 2004;191:525-29

28 L agiogéèse L ivasio trophoblastique suppose ue activité agiogéique itese et cotrôlée Rôle essetiel des facteurs de croissace, VEGF et PlGF, produits par le placeta Taux augmete tout au log de la grossesse Directemet agiogéiques Stimulet vasodilatatio NO dépedate et PGI2

29 Foetus Trophoblaste EV HLAc (activatio) HLAG (bloque cytotoxicité) Décidua materelle unk Récepteurs KIR Facteurs agiogéiques VEGF, PlGF Vasodilatatio périphérique Cytokies Ezymes protéolytiques Ivasio trophoblastique Remodelage artères spiralées Croissace et vascularisatio placetaires Croissace foetale

30 U ihibiteur de l agiogéèse Soluble fms-like tyrosie kiase 1 (sflt-1) (variat du récepteur de VEGF), ihibiteur du VEGF et PlGF. Surexprimé das la PE Stimulé par l hypoxie (expressio de HIF-1 et 2) Baisse du VEGF et du PlGF libres circulats Réduit l ivasio trophoblastique sflt-1 iduit PE chez le rat Mayard S et al JCI 2003;111: Levie RJ et al NEJM 2004;350:672-83

31 Qui produit la sflt-1? E répose à HIF 1 et 2 Les cellules edothéliales produiset VEGF et Flt-1 Les trophoblastes produiset (massivemet) sflt-1 Nagamatsu et al Edocriology 2004;145:

32 sflt-1 et préeclampsie Levie RJ et al NEJM 2004;350:672-83

33 U secod ihibiteur de l agiogéèse Toujours le groupe de Karumachi S-Edogli Co-récepteur du TGF-β Produit par le placeta Ati-agiogéique, hyperteseur Augmeté +++ PE et HELLP Vekatesha et al Nature Med 2006; 12:

34 Admiistratio de sflt-1 et s-eg Vekatesha et al Nature Med 2006; 12:

35 Aticorps ati-récepteur AT1 (AT1-AA) Aticorps agoistes, activat le récepteur AT1 Présets das 18/20 grossesses PE? (Xia 2003) Stimulet Tissue Factor et NADPH-oxydase AT1 active directemet le gèe de PAI-1 Dimiutio de l ivasio trophoblastique Augmetatio stress oxydatif Ihibe agiogéèse médiée par VEGF Tous effets bloqués par losarta Deched R et al Circulatio 2003;107: Daviso J JASN 2004;15:2440-8

36 AT1-AA et perfusio utérie Walther T et al Hypertesio 2005;46:

37 Ecore e amot? Déficit e COMT Productio défectueuse de 2-méthoxyoestradiol (2-ME) Serait à l origie de l ischémie iitiale? Kaasaki K Nature 2008,

38 E bref Défaut de coopératio immue etre NK materelles et trophoblaste Mauvaise ivasio trophoblastique edovasculaire Agiogéèse ihibée Protéolyse défectueuse Stress oxydatif Placetatio défectueuse

39 «Maladaptatio» matero-foetale Mauvaise iteractio HLAc - unk Ivasio trophoblastique freiée Hypoxie Ischémie placetaire HIF 1 et 2 VEGF Flt-1 Trophoblastes sflt-1, seg + -- Dim VEGF et PlGF libres Vasocostrictio materelle Agiogéèse réduite

40 Du placeta ischémique aux symptômes materels Cliquez pour modifier le style des sous-titres du masque

41 Dualité de la PE Le sydrome cliique de PE est u troc commu fial («secode phase») cosécutif à ue ischémie placetaire L ischémie placetaire peut être coséquece: Placetatio défectueuse (PE «placetaire») Aomalies vasculaires materelles (PE «materelle») Ces deux types diffèret par: Date d apparitio RCIU

42 Deux types de préeclampsie Placetaire Materelle Date d apparitio < 34 sem > 34 sem Fréquece 20% 80% Risque de complicatios Élevé Miime Retard de croissace Oui No Caractère familial Oui No Morphologie placetaire Aormale Normale Etiologie Placetaire Materelle Facteurs de risque Histoire familiale Vasculaires Oudejas C Hum Geet 2007; 120(5):

43 Le placeta ischémique, hypoxique, e stress oxydatif, libère das la circulatio materelle des substaces toxiques. Celles-ci egedret les symptômes materels (HTA, protéiurie, coagulatio ) Par ue dysfoctio edothéliale gééralisée.

44 Les substaces libérées Débris trophoblastiques, micro-particules Iduiset sydrome iflammatoire gééralisé (moocytes, PMN) (Redma Placeta 2003; 24 Suppl A:S21-S27) sflt-1 : ati-agiogéique, vasocostricteur, iduit protéiurie (Mayard JCI : ). S-Eg : potetialise fortemet sflt-1. HELLP Sd (Vekatesha et al Nature Med 2006; 12: ) Aticorps ati-at1: activet le SRA, PAI-1, Tissue Factor, vasocostrictio (Wallukat JCI 1999; 103(7): )

45 Le troc commu fial: Dysfoctio edothéliale Ihibitio du système NO (ADMA?) Perte de la vasodilatatio edothelium dépedate Déséquilibre des PG (Tx > PGI2) Activatio de l hémostase Néphropathie (edothéliose)

46 Maladaptatio immue matero-foetale PE placetaire Patho. vasculaire materelle PE materelle Placetatio défectueuse Irrigatio défectueuse Ischémie Placetaire Apoptose -> microparticules sflt-1, seg?? Dysfoctio Edothéliale Souffrace foetale Edothéliose réale Coagulatio Hypertesio

47 Ecore bie des questios pedates Défaut de perfusio placetaire sas Sd materel Implique qu il y a des facteurs de susceptibilité Géétiques? Eviroemetaux? Facteurs vasculaires materels +++ Moduleraiet la répose materelle.

48 Traitemet

49 Immuologie Géétique Vaisseaux Ischémie placetaire? HRP Coséqueces fœtales Croissace Mort i utero Coséqueces materelles HTA Protéiurie Hémostase

50 Traiter l'hypertesio? Traitemet aigu: risque de MFIU Traitemet chroique: risque de RCIU Études cotrôlées: aucu effet bééfique Limité à la sécurité materelle

51 Pressio artérielle et débit sagui utéri % Miutes MAP QUA Effet d u embol de diazoxide sur la PA moyee (MAP) Et le débit sagui utéri (QUA). D après Brikma et Assali

52 Tout atihyperteseur vs rie 28 essais, 3200 patietes Critère N Essais N Patietes RR (95% CI) HT Sévère [ ]* Effets idésirables [ ]* Préeclampsie [ ] Éclampsie [ ] HELLP [ ] HRP [ ] Mort foetale/nn [ ] Prématurité [ ] Hypotrophie [ ] From Abalos et al Cochrae Database Syst Rev 2007;(1):CD

53 Comparaisos face à face 19 essais (1282 femmes) comparat deux types de médicamets BBs plus efficaces que méthyldopa pour éviter HT sévère (8 essais), autres comparaisos NS. Pas de différece sigificative etre médicamets pour préeclampsie, mort foetale, hypotrophie Aucu médicamet apparaît supérieur à u autre (methyldopa, BBs, CCBs). From Abalos et al Cochrae Database Syst Rev 2007;(1):CD

54 Limites statistiques Icidece de la mort périatale < 2% das HTA légère/modérée. Pour motrer ue différece de 50%, il faudrait ± 2000 patietes/groupe. Tous les essais publiés sot trop petits, et même les métaaalyses ot pas ue puissace suffisate. Doc o e peut exclure u effet, mais s il existe il est mieur Sibai BM NEJM 1996;335:257-65

55 Méta-aalyse vo Dadelsze Toutes études cotrôlées das la littérature 34 études, 2640 patietes Plus la PA est réduite par le traitemet, plus le pourcetage d hypotrophes augmete Chaque dimiutio de 10 mmhg de PAM est associée à ue réductio de 176 g du poids Lacet 2000;355: J Obstet Gyaecol Ca 2002; 24(12):

56 HTA «sévère» (hors PE) Si PA > 160/ à plusieurs reprises Pas d essais cotrôlés O admet (sas preuves) que le traitemet est utile Objectif = sécurité materelle Jamais vite, jamais fort! Au risque de RCIU, voire de mort fœtale. Sibai BM NEJM 1996;335:257-65

57 Quels médicamets? Cliquez pour modifier le style des sous-titres du masque

58 Les bêta-bloquats RCIU plus fréquet qu avec autres AHTs. RR 1.36 [ ]1 Surtout si traitemet précoce 2,3 Atéolol mais o Pidolol altère hémodyamique foetale 4 Par baisse excessive du débit cardiaque materel? 5 Labétalol ou pidolol seraiet mois dagereux qu atéolol. 1 Magee L et al Cochrae Database Syst Rev 2000; 4:CD Butters L et al BMJ 1990; 301: Bayliss H et al Hypertes Pregacy 2002; 2: Mota S et al BMJ 1992; 304: Easterlig TR et al Obstet Gyecol 2001; 98:

59 Les atagoistes calciques Usage très répadu das certais pays Apparaisset das les guidelies ESH/ESC 2003 Petits essais o cotrôlés Tératogèes das certaies espèces aimales, mais doées humaies égatives (Sorese 2001) Effet tocolytique Usage «décoseillé» das les RCP Niveau de preuve très faible vs expériece très large

60 Les IEC tératogèes? Classiquemet cotre-idiqués à partir du 2è trimestre efats, 209 exposés 1er trimestre à u IEC, 202 à autre AHT, aucu AHT RR de malformatio = 2,71 pour IEC Surtout CV (RR 3,72) et SNC (RR 4,39) Étude uique, résultat paradoxal, éamois: Arrêt des IEC et ARA avat la grossesse, ou dès qu elle est coue Cooper et al NEJM 2006; 354:2443- Cooper 2451 WO et al NEJM 2006; 354:

61 Quels atihyperteseurs das la grossesse? Boe sécurité Methyldopa (+) Hydralazie Labétalol, pidolol Alpha-bloquats Décoseillés mais possibles Diurétiques Autres BBs? CCBs? cotre-idiqués IEC et ARA

62 Coclusio Traitemet iutile das les HTA modérées Médicamets de choix: Aldomet, labétalol. CCBs (??) Seule vraie cotre-idicatio: IEC et ARA Jamais vite et jamais fort! Surveillace serrée Si les choses touret mal, seule l extractio y mettra fi.

63 Alors que faire? Prévetio Très précoce Atithrombotique Prostacyclie vs thromboxae «Oe baby aspiri per day takes eclampsia away» (Sibai)

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66 Aspirie Premiers essais ethousiastes (Beaufils 1985 ) = petits essais, patietes à très haut risque Puis essais décevats (CLASP 1994 ) = très grads essais, populatio à risque faible ou ul Au mois 3 méta-aalyses cofirmet que l aspirie est efficace e prévetio de PE et de RCIU Efficacité d autat meilleure que risque de base élevé Étude PARIS (méta-aalyse sur doées idividuelles), Askie, Lacet 2007; 369(9575):

67 Coclusio: aspirie Prévetio efficace Seulemet chez femmes à haut risque Dose mg/j Précoce +++ Stop ± 2 semaies avat accouchemet

68 Si les choses touret mal La seule issue est la fi de la grossesse semaies: e pas teter de performaces du traitemet médical. Plus précoce: risque fœtal élevé Parfois iterruptio pour sauvetage materel!

69 Perspectives Dérisio du traitemet symptomatique Tout traitemet est précoce, prévetif et vise à améliorer la foctio placetaire L aspirie. Bloquer sflt-1 ou saturer par VEGF? Surcharge e argiie ou blocage ADMA? Ati-oxydats: essais récets égatifs (Posto, 2006)

70 L aveir Le Cliquez risque pour cardiovasculaire modifier le style des sous-titres du masque

71 Persistace des facteurs de risque (18 mois PP) Preeclampsia ( = 29) Normotesive ( = 32) P sflt-1 (pg/ml) 41.6 ± ± 10.2 <0.01 VEGF (pg/ml) 424 (184, 628) 218 (149, 401) 0.06 Fastig glucose (mg/dl) 81 ± 7 80 ± Fastig isuli (µu/ml) 14 (9, 18) 9.7 (7.3, 14.5) 0.05 HOMAIR1 2.8 (1.7, 4.0) 1.9 (1.5, 2.9) 0.04 Wolf M et al JCEM 2004;89:

72 Grossesses après ue préeclampsie Secode G Suivates NT PE / E % occurrece of preeclampsia (mild ad severe). From Sibai Amer J Obstet Gyecol 1986;155:

73 Hypertesio après ue préeclampsie Icidece HTA (%) Noires Blaches 0 PE NT Cotrol From Sibai Amer J Obstet Gyecol 1986;155:

74 Prévalece de l HTA chroique Pop Gé PE vraie G Normale Fisher et al Medicie 1981;60:27

75 Aalyse trasversale d ue trache d âge Toutes les femmes ées e 1966 e Filade, 2678 éligibles, 68% au mois ue grossesse étudiées, 94 sot HTA, 45 ot eu HTAG, 30 PE mild, 19 PE sévère. Les femmes ayat eu HTAG ou PE: Plus souvet elles-même hypotrophes ou prématurées Plus souvet HTA Plus souvet sydrome métabolique complet Pouta A et al Hypertesio 2004;43:825

76 PA à 31 as chez 2678 femmes Pouta A et al Hypertesio 2004;43:825

77 Proostic CV après ue grossesse HTA Ray JG, Lacet 2005;366:

78 Risque CV après ue grossesse HTA Ray JG, Lacet 2005;366:

79 Risque de mort par cardiopathie ischémique ( aissaces) RCIU et prématurité 6.8 ( ) Prématurité et PE 6.4 ( ) RCIU et PE 3.9 ( ) RCIU, PE, prématurité 16.1 ( ) Smith GC et al Lacet 2001;357:2002-6

80 Risque d HTA et de stroke après ue PE Article Garovic. J Hypertes 2010 Bellamy L, BMJ 2010 [Chirurgie bariatrique. Beett W BMJ 2010] Hypersesibilité Agio persistate. Saxea, Hypertesio Smokig et CO: Karumachi Hypertesio 2010

81 Risque de mort CV ( aissaces) PE Terme Mère Père No > 37 s 1 1 No s 2.95 ( ) 0.97 ( ) Oui > 37 s 1.65 ( ) 1.01 ( ) Oui s 8.12 ( ) 1.03 ( ) Irges HU et al BMJ 2001;323:1215-7

82 Coclusios Le schéma physiopathologique se met e place Avacée cosidérable sur les facteurs de croissace et l agiogéèse La coduite thérapeutique a pas bougé Seule ue logique de prévetio reste de mise Gros travail sur la modulatio de l agiogéèse Risque CV pour l aveir: logique de prévetio

83 Coclusios (2) Il s agit de femmes à haut risque CV La PE récidive! La fréquece de l HTA et du Sd métabolique est bie plus élevée Le risque de mort CV est majoré Pour le cardiologue: il s agit de patietes à surveiller très attetivemet à l aveir.