Comment interpréter les biomarqueurs de la dyspnée aiguë en urgence? P. Ray patrick.ray@tnn.aphp.fr Service d Accueil des Urgences Groupe Hospitalier Tenon
CONFLITS D INTERET Radiometer biomérieux ThermoFischer B.R.A.H.M.S RocheDiagnostics BMD Sanofi-Aventis Novartis Boehringer Ingelheim Lilly Nycomed
www.biomarqueurs.eu
In press, Juin 2012
QUESTIONS/OBJECTIFS Epidémiologie? Évaluation des marqueurs cardiaques (BNP, NT-proBNP, MRproANP) dans les dyspnées aiguës en urgence Intérêt pronostique? Analyse des études d impact Rappel des recommandations sur prise en charge ICA En pratique?
Dyspnée aiguë du sujet âgé 514 patients > 65 ans 50 25 45% plusieurs causes 40 20 30 15 Prévalence de la maladie Mortalité hospitalière % 20 10 10 5 0 OAP pn IRC EP bronchite AA 0 Ray, Crit Care 2006
30 70 25 20 60 50 TTT inapproprié au SAU PaCO2 > 45 mmhg Taux de BNP et/ou de NT-pro-BNP Clairance créat < 50 ml/min Signes de détresse ventilatoire 15 40 30 n (%) mortalité (%) 10 5 20 10 Ray, Crit Care 2006 0 0 1 2 3 4 5 0 Mortalité des patients âgés s admis pour dyspnée e aiguë en fonction du nombre de facteurs de mauvais pronostic associés. s.
514 patients > 65 ans, 1/3 avec traitement inadéquate 25% 11% Ray, Critical Care 2006
514 patients âgés admis pour dyspnée Impacte d un diagnostic erroné ou pas et d un TTT adéquat ou pas sur le pronostic hospitalier 514 patients > 65 ans, 1/3 avec traitement inadéquate 25% 11% Ray, Critical Care 2006
Impact d un d TTT pré-hospitalier adéquat sur la mortalité de l ICA l p<0.05 17 13 9 traités non traités 5 Mortalité Hosp Wuerz Ann Emerg Med 1992
Incertitude diagnostique 31% Mortalité à 1 an Green Arch Med Intern 2008
Quand les conditions de travail SONT FACILES!!! Pas besoin de interpréter - biomarqueur
Mais, c est SOUVENT difficile!!!
ECHO-DOPPLER CARDIAQUE OAPc «diastolique» sous-estimée Pourtant 50% sujets âgés Examen de référence non-invasif Mais coûteuse (// BNP) opérateur-dépendant rarement en urgence ou pré-hospitalier difficile chez l emphysémateux ou obèse ou AC/FA critères de dysfonction «diastolique» difficile Marantz South Med J 1994 Vasan Circulation 2000
Embolie pulmonaire, CPA HTA Altération Myocarde Dilatation VD Dilatation VG Elévation de la pression et de l étirement des myocytes VG +++ la diurèse la natriurèse la filtration glomérulaire la résorption sodée BNP Actions directes Vasodilatation périphérique et pulmonaire Prolifération ç µ lisses endothéliales Action indirecte activité du SRAA, endothéline
Circonstances cliniques avec variation du BNP (liste non exhaustive) Pathologie Pathologies Cardiaques Insuffisance Cardiaque Syndrome coronarien aigus tachycardie supraventriculaire (ACFA) Pathologies Pulmonaires Embolie pulmonaire BPCO Hypertension artérielle rielle pulmonaire primitive SDRA, réanimationr Concentration Forte augmentation Augmentation Augmentation Normale ou Augmentation Normale ou augmentation Normale ou augmentation Normale ou augmentation Autres pathologies Insuffisance hépatique h avec ascite augmentation Insuffisance rénale r (aiguë ou chronique) Augmentation modérée e ou importante Choc septique Augmentation Hémorragie méningm ningée/avc Normale ou Augmentation Anémie Normale ou Augmentation Obésit sité Normale ou Diminution
Libération de BNP des myocytes ventriculaires préprobnp probnp (134 aa) probnp probnp (108 aa) Peptide signal (26 aa) sécretion myocyte NT-proBNP (1-76) Forme inactive (90 min?) BNP (77-108) Forme active Elimination urinaire +++ Elimination par endopeptidase,, rein et récepteurs A,B,C
Corrélation BNP et probnp N = 181 Ray JAmGeriatrSoc 2005
ANP ANP : Synthèse par les oreillettes Instable in vivo et ex vivo MR-proANP Mid-regional proanp ANP MR-proANP: Stable Dosage simple Reflet de la quantité d hormone mature sécrétée en cas d ICA Prohormone (fragment) Morgenthaler et al. Clin Chem 2004
BNP (pg/ml) 1400 1200 1000 800 600 400 200 0 110 + 225 346 + 390 675 + 450 N = 1586 Dyspnée sans ICA IC stable et dyspnée autre Dyspnée et ICA asthme et emphysème me n = 770 Pr RAY, Urgences n Tenon, = 72APHP n = 744
Optimal Diagnostic Accuracy Achieved @ 100 pg/ml 1.0 N = 1586 Sensibilité 0.8 0.6 0.4 BNP = 50 (pg/m l) BNP = 80 (pg/m l) BNP = 100 (pg/m l) BNP = 125 (pg/m l) BNP = 150 (pg/m l) AUC = 0.91 (0.90-0.93) 0.2 0.0 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1-Specificity
Dyspnée aiguë et NT- probnp 599 patients Age = 73 ans (22-95), H=51% 35% avec ICA et 59% avec nonica et 6% «mixte» Januzzi AmJCardiol 2005
Januzzi et al. Eur Heart J 2006
BNP en préhospitalier 200 patients 51% de femmes Age médian m : 79 (71-85) ans 900 200 Lapostolle, Rev SAMU,, 2010
Système nerveux : Besoins en eau Système sympathique Fonction neuroendocrine Arginine vasopressine (NPR-A, NPR-B) Dysfonction cardiaque (infarctus, insuffisance cardiaque, EP) Pression artérielle Volume intravasculaire proanp probnp Étirement Atrial Étirement des myocytes Ventriculaires ANP + MR-proANP BNP + NT-proBNP TONUS VASCULAIRE : Vasodilatation périphérique Perméabilité Prolifération des musculaires lisses (NPR-A, NPR-B) REIN : Diurèse et Natriurèse, Inhibition du système RAA, Epinéphrine, Endothéline (NPR-A) Récepteur A et B aux peptides natriurétiques
MR-proANP : performance identique 287 patients d âge = 77 ans 54% d ICA Seuil = 206 pmol/l; Sens = Spéc = Accuracy = 84% Dieplinger et al. Heart 2009 Potocki et al. J Intern Med 2009 Chenevier-Gobeaux et al. Clin Chem 2011
BACH: résultats Maisel et al. JACC 2010
Equivalence entre probnp, NT-proBNP et BNP N=156
Performance diagnostique : BNP NT-proBNP 250 1500 Ray et al., J Am Geriat Soc 2005 Ray et al., Intensive Care Med 20042
Comparaison entre BNP et NT-proBNP Performance diagnostique globalement identique Comparaison BNP vs. NT-proBNP Mueller Chenevier- Gobeaux Alibay Lainchbury Ray Nombre de patients 251 381 160 205 202 Age moyen 73 79 81 70 80 AUC BNP 92 80 82 89 85 AUC NT-proBNP 90 73 84 89 80* Quand âge,, seuil BNP Etudes hors US, seuil BNP
Conclusions pour le MR-proANP Intérêt diagnostique identique du MR-proANP Mais Intérêt supérieur ajouté pas démontré // BNP Aucune étude d impact Recherche clinique en cours Peu diffusé en terme de dosage
BNP + probabilité clinique intermédiaire Apport diagnostique important Modification de PEC Amélioration du pronostic? Dyspnée, 37.6 RT «difficile» McCullough Circulation 2002
BNP + probabilité clinique forte Crépitants pitants, HTA Dyspnée Confirmation de l OAPcl OAPc Mais, apport diagnostique faible Pas/peu de modification de PEC Intérêt pronostique? McCullough Circulation 2002
BNP + probabilité clinique faible Chute, 1/2pl 2plégie Dyspnée Pas d apport d diagnostique Délétère, iatrogène? McCullough Circulation 2002
ATTENTION A LA PROBABILITE PRE-TEST ET AU «BNPite» Pathologie Pathologies Cardiaques Insuffisance Cardiaque Syndrome coronarien aigus tachycardie supraventriculaire (ACFA) Pathologies Pulmonaires Embolie pulmonaire BPCO Hypertension artérielle rielle pulmonaire primitive SDRA,, réanimationr Concentration Forte augmentation Augmentation Augmentation Normale ou Augmentation Normale ou augmentation Normale ou augmentation Normale ou augmentation Autres pathologies Insuffisance hépatique h avec ascite augmentation Insuffisance rénale r (aiguë ou chronique) Augmentation modérée e ou importante Choc septique Augmentation Hémorragie méningm ningée/ e/avc Normale ou Augmentation Anémie Normale ou Augmentation Obésit sité Normale ou Diminution
Dame de 78 ans HTA dyspnée aiguë Rares crépitants, 37.5 C OAPc vs. pneumonie? NT-proBNp = 1800 pg/ml, PCT = 0.1 Bolus de nitrés Lendemain, pas mieux Angio-TDMt «opacités s alvéolaires olaires» EP«Massive Massive» + infarctus
En pratique : utilisation d un double seuil!! Antécédents, examen physique, RThx, GdS, ECG Etiologies intriquées ATCD de maladies respiratoires, sujet âgé > 70 ans Diagnostic évident Pneumonie, OAPc, asthme allergique Suspicion d ICA BNP ou NT-proBNP NT-proBNP <500 pg/ml ZONE GRISE 20%? NT-proBNP >2000 pg/ml ICA très peu probable Causes respiratoires? ICA toujours possible Doppler-echocardiographie ICA très probable Bolus IV de dérivés nitrés, diurétiquess, VNI, Doppler-EC Autres investigations TDM thoracique sans puis avec injection pour éliminer une EP
BNP et morbi-mortalité Admission au SAU Dyspnée aigue 213 exclus cause traumatique évidente état de choc - insuffisance rénale Dosage du BNP + recommandations Randomisation * Pas de dosage du BNP 225 patients 227 patients Mueller NEJM 2004
Résultats Tableau end-points Hospitalisation Coûts Mortalité Réadmission Durée d Hosp. 8 vs 11 jours * % Hosp. 75% vs 85% ** USI 15% vs 24 % * Prise en charge 5410$ vs 7264$ * USI 874$ vs 1516$ Hôpital : 6% vs 9% A 30 jours : 10% vs 12% À 30 jours 10% vs 12%
BNP et sujets âgés: BASEL's study 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 9 jours* BNP+, n=136 9%* 11j 17% BNP-, n=133 Durée de séjour Mortalité à 30 j Mueller Int J Med 2005
Méta-analyse négative Hospital Admission Trinquart et al. AJEM 2011
CONCLUSIONS A ce jour, 5 études interventionnelles 1 monocentrique suisse vraiment positive 1 multicentrique canadienne avec le NT-proBNP +/- positive 1 autre hollandaise monocentrique avec le NT-proBNP négative 1 autre bicentrique néo-zélandaise avec le BNP négative 1 étude en réa négative avec le BNP La méta-analyse montre que le dosage du BNP ou NT-proBNP: Réduirait le temps de prise en charge au SAU Diminuerait les coûts de prise en charge
Circonstances cliniques avec variation du BNP (liste non exhaustive) en dehors du contexte clinique de dyspnée e : suspicion de ICA Pathologie Pathologies Cardiaques Insuffisance Cardiaque Syndrome coronarien aigus tachycardie supraventriculaire (ACFA) Pathologies Pulmonaires Embolie pulmonaire BPCO Hypertension artérielle rielle pulmonaire primitive SDRA,, réanimationr Concentration Forte augmentation Augmentation Augmentation Normale ou Augmentation Normale ou augmentation Normale ou augmentation Normale ou augmentation Autres pathologies Insuffisance hépatique h avec ascite augmentation Insuffisance rénale r (aiguë ou chronique) Augmentation modérée e ou importante Choc septique Augmentation Hémorragie méningm ningée/ e/avc Normale ou Augmentation Anémie Normale ou Augmentation Obésit sité Normale ou Diminution
EXPLICATIONS Gravité variable des patients Pas de recommandations systématiques données avec le résultat du BNP ou du NT-proBNP Taux variable de patients «jeunes» Taux variable de patients dans la probabilité «intermédiaire» (40%) Quid des valeurs de BNP dans la zone grise? (15-20%) Différence de système de santé sur des critères «non durs» : réadmission TTT adéquat?
Clinical scenarii in acute heart failure 65% European Society of Cardiology Eur J Heart Fail 2008
Drugs administered in the ER Beta-Bloquants Bloquants Digitaliques Spironolactone 13.6% 16.0% 18.3% IEC Nitrates 42.6% 50.3% Diurétiques Nitrates sont sous utilisés par les médecins Diuretiques sont sur-utilis utilisés 87.0% Zannad et al. Eur J Heart Fail. 2006
Randomised trial of high-dose isosorbide dinitrate plus low-dose furosemide versus high-dose furosemide plus low-dose isosorbide dinitrate in severe pulmonary oedema. 1 - Le furosémide ne commence à agir qu'au bout de 15 mn avec un pic ne survenant qu'en 1 à 2 heures et les patients sont souvent «normo-volémiques» 2 - Les dérivés nitrés à petite dose n'agissent que sur le versant veineux (1 mg/h en SEIV) alors qu'à forte dose (bolus répétés de «3 mg en IVD / 5 min), ils agissent sur le versant artériel Cotter Lancet 1998
High dose intravenous isosorbide dinitrate is safer and better than and BiPAP ventilation combined with conventional treatment for severe pulmonary oedema. 1. Mortalité 2/20 vs. 0/20 2. Intubation 16/20 vs. 4/20 (p<0,01) 3. IDM 11/20 vs. 2/20 (p<0,01) Amélioration des paramètres physiologiques plus rapide avec le dinitrate d isosorbide et doses de 11 mg en moyenne en IVD Pas d antagonisme entre nitrés à fortes doses et VNI/CPAP! Sharon JACC 2000
240 160 Risordan chez le sujet âgé? Group B+ Group B- 200 160 120 Group B- Group B+ 80 80 40 0 0 Systolic BP on admission Lower Systolic BP after treatment 100 75 50 Group B- Group B+ 25 0 Hospitalisation ICU admission In hospital mortality Freund et al. EurJEmerg 2011
INTERET PRONOSTIQUE AJOUTE Plus le BNP ou NT-proBNP est élevée plus c est grave Et si en plus la troponine s élève c est encore plus grave!!! Sakhuja, Clin Chem 2006
30 70 25 20 60 50 TTT inapproprié au SAU PaCO2 > 45 mmhg Taux de BNP et/ou de NT-pro-BNP Clairance créat < 50 ml/min Signes de détresse ventilatoire 15 40 30 n (%) mortalité (%) 10 5 20 10 Ray, Crit Care 2006 0 0 1 2 3 4 5 0 Mortalité des patients âgés s admis pour dyspnée e aiguë en fonction du nombre de facteurs de mauvais pronostic associés. s.
Autres biomarqueurs : intérêt pronostique? Taux élevés de biomarqueurs associés à sur-mortalité à long terme Aucune étude d impact Recherche clinique en cours MR-proANP
Questions sans réponses?! Aider SMUR à orienter un patient en cardiologie/réanimation? Aider le clinicien à choisir le bon TTT de la dyspnée? Aider à adapter son TTT de l OAPc (intensité du TTT, VNI )? Répéter son dosage à 12-24h pour suivre évolution du patient? Interpréter chez 80 ans, IRC et septique?... Intégrer l intérêt pronostique de ces biomarqueurs en pratique?
CONCLUSIONS Importance du diagnostic et du TTT précoce et adéquat BNP/NT-proBNP largement utilisés en Europe et recommandés Mais, études d impact discordantes Importance de la probabilité pré-test Population «cible» : diagnostic difficile (BPCO, sujets âgés +++) Aucun intérêt des biomarqueurs si TTT inadéquate!! Recherche clinique toujours d actualités