Orientation du diagnostic devant une anémie (297) G.Michel, G.Sébahoun Novembre 2005

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1 Orientation du diagnostic devant une anémie (297) G.Michel, G.Sébahoun Novembre Introduction L anémie, baisse du taux de l hémoglobine du sang, est un symptôme très fréquent qui peut être sous-tendu par un très grand nombre de maladies. C est la caractérisation fine de l anémie et l analyse pertinente du contexte dans lequel elle survient, qui vont permettre au clinicien de s orienter. L objet de ce texte est de décrire les différentes démarches ordonnées qui conduisent du symptôme anémie au diagnostic étiologique, but intermédiaire généralement indispensable pour porter un pronostic et guider la prise en charge thérapeutique. 2. Définition, caractérisation et classification des anémies 2.1. Définition de l anémie au cours de l âge adulte L anémie est la diminution de la concentration en hémoglobine du sang, au-dessous de 130 g/l (13 g/dl) chez l homme, de 120 g/l (12 g/dl) chez la femme Constantes érythrocytaires Volume globulaire moyen (VGM) Exprimé en µ 3 ou fentolitres (fl), il correspond au rapport hématocrite (l/l) / nombre d hématies (10 12 /l ou téra/l). Sa valeur normale varie entre 80 et 100 chez l adulte Teneur corpusculaire moyenne en hémoglobine (TCMH) Exprimée en picogrammes (pg) par hématie, elle correspond à la quantité moyenne d hémoglobine contenue dans une hématie. Elle est égale au rapport hémoglobine (g/l) / nombre d hématies (10 12 /l, téra/l). Sa valeur normale varie entre 27 et 32 chez l adulte Concentration corpusculaire moyenne en hémoglobine (CCMH) Exprimée en grammes par litre, elle correspond à la quantité d hémoglobine contenue dans un litre d hématies. Elle est égale au rapport hémoglobine (g/l) / hématocrite (l/l). Sa valeur normale varie entre 310 et 350 chez l adulte Réticulocytes Le réticulocyte est un globule rouge jeune, qui vient d être lancé dans la circulation sanguine. Il est identifiable pendant 24 heures environ, tant que persistent dans son cytoplasme des organites, notamment des ribosomes visibles après coloration au bleu crésyl. Le nombre de réticulocytes, qui varie entre 50 et 100 x /l, est un reflet précis de l activité érythropoiètique. Je propose de supprimer cette partie qui va faire double emploi avec l item «hémogramme» DCEM 2 Module 12 «Hématologie» 1

2 2.3. Particularités pédiatriques Chez l enfant, le taux d hémoglobine normal et le seuil de l anémie dépendent de l âge. L érythropoïèse, active et stimulée in utéro, va être brutalement freinée à la naissance. L érythropoïèse du petit enfant est par ailleurs microcytaire alors qu elle se fait sur un mode macrocytaire pendant toute la vie fœtale. On considère qu il y a anémie lorsque le taux d hémoglobine est inférieur à 150 g/l le premier jour de la vie, à 90 g/l entre 2 et 6 mois, à 110 g/l entre 6 mois et 6 ans (cf. tableau 1) Tableau 1 : Valeurs normales et définitions de l anémie en fonction de l âge (tableau simplifié) J1 2-6 mois 6mois-4ans Adulte femme Adulte homme Hb Moyenne 185 g/l 115 g/l 120 g/l 130 g/l 150 g/l Anémie (<-2DS Hb) 150 g/l 90 g/l 110 g/l 120 g/l 130 g/l VGM Moyenne 110 µ 3 90 µ 3 80 µ 3 90 µ 3 VGM -2DS 95 µ 3 75 µ 3 70 µ 3 80 µ Classification des anémies selon les constantes érythrocytaires En fonction des constantes érythrocytaires, on classe les anémies en : microcytaire, normocytaire ou macrocytaire selon que le VGM est bas, normal ou élevé hypochrome ou normochrome selon que la TCMH et la CCMH sont basses ou normales régénérative ou arégénérative (peu régénérative) selon que le nombre de réticulocytes est augmenté ou non. Pour définir le caractère hypochrome d une anémie, la TCMH est plus sensible que la CCMH car toute diminution de la quantité d hémoglobine dans l hématie s accompagne d une microcytose qui a tendance à faire remonter la CCMH. Cette classification selon les constantes érythrocytaires est à la base de tout le raisonnement qui va conduire du symptôme anémie au diagnostic précis de sa cause Classification des anémies selon leur mécanisme (Figures 1 et 2) L anémie peut être due soit à une insuffisance de production des hématies par la moelle osseuse soit à des pertes excessives, elles-mêmes en rapport avec une durée de vie raccourcie des hématies (hémolyse) ou avec des pertes hémorragiques. Les insuffisances de production (anémies de cause centrale, arégénératives) peuvent être purement quantitatives : elles correspondent alors à l absence ou à la diminution du nombre des érythroblastes dans la moelle. Ailleurs, elles sont sous-tendues par une anomalie qualitative de l érythropoïèse. L insuffisance quantitative de production des hématies peut être au centre du mécanisme de l anémie comme c est le cas dans les érythroblastopénies et les aplasies médullaires globales, ou être en rapport avec l étouffement de l érythropoïèse normale par exemple du fait d une infiltration maligne de la moelle osseuse. Dans ces cas, l anémie est très généralement normochrome, normocytaire ou légèrement macrocytaire et toujours DCEM 2 Module 12 «Hématologie» 2

3 arégénérative. Ailleurs, l insuffisance de production est due à un défaut de synthèse de l hémoglobine par exemple du fait d une carence en fer : l anémie est alors microcytaire et hypochrome. Lorsque l insuffisance de production est en rapport avec un défaut de la vitamine B12 ou de l acide folique, il en découle un asynchronisme de la maturation nucléo-cytoplasmique avec mégaloblastose médullaire et macrocytose des hématies. Sous le terme dysérythropoïèse, on entend une insuffisance qualitative de l érythropoïèse caractérisée par un avortement intramédullaire des érythroblastes. Ce mécanisme est retrouvé notamment dans les anémies mégaloblastiques, les thalassémies β homozygotes et les anémies réfractaires. La diminution de durée de vie des hématies définit les anémies hémolytiques. L hémolyse peut être chronique, extravasculaire. Elle se produit alors dans les cellules du système réticulo-histiocytaire qui phagocytent prématurément des hématies fragilisées par une anomalie intrinsèque (hémolyse par anomalie «corpusculaire», exemple : sphérocytose héréditaire par anomalie congénitale de la membrane) ou une agression exogène (hémolyse par anomalie «extracorpusculaire», exemple : anémie hémolytique auto-immune). Dans d autres cas, l hémolyse est si intense et aiguë que le système réticulo-histiocytaire est dépassé. La mort brutale d une grande quantité d hématies conduit alors à la libération de l hémoglobine dans les vaisseaux sanguins : c est l hémolyse intravasculaire aiguë. Le prototype de ce type d anémie est le déficit de l enzyme G6PD, anomalie congénitale au cours de laquelle des poussées d hémolyse intravasculaire sont déclenchées par des agents oxydants, notamment après ingestion alimentaire de fèves crues. Dans tous les cas, les anémies hémolytiques sont normocytaires, normochromes et régénératives. Les réticulocytes étant plus volumineux que les hématies plus agées, on conçoit cependant que ce type d anémie puisse être légèrement macrocytaire. La classification exposée ci-dessus est relativement simple. Elle est un très bon reflet de la réalité dans un grand nombre de cas. Il existe cependant des anémies au cours desquelles plusieurs mécanismes sont intriqués. Ainsi dans la β thalassémie homozygote, l insuffisance de production des chaînes β de la globine qui définit la maladie, est responsable d un défaut de l hémoglobinosynthèse qui explique le caractère très hypochrome de l anémie. D autre part les chaînes α, qui sont produites en quantité normale, ne peuvent s apparier aux chaînes β et précipitent dans l hématie ce qui diminue sa durée de vie : hémolyse. Au cours de la même maladie, ce processus de précipitation des chaînes α se produit également dans les érythroblastes de la moelle osseuse ce qui aboutit à un avortement intramédullaire des érythroblastes : dysérythropoïèse. Ainsi la β thalassémie homozygote ou maladie de Cooley peut-elle être classée dans les anémies par défaut de l hémoglobinosynthèse, parmi les anémies hémolytiques ou les dysérythropoïèses. Plus simplement, les hémorragies chroniques «distillantes», par exemple par hernie hiatale, ont également un mécanisme intriqué : déperdition prématurée des hématies par hémorragie mais également défaut de l hémoglobinosynthèse par carence martiale secondaire à cette déperdition. Ces anémies sont généralement hypochromes et microcytaires. DCEM 2 Module 12 «Hématologie» 3

4 Figure 1: Mécanismes des anémies d origine centrale Figure 2 : Mécanismes des anémies par pertes excessives 3. Symptomes de l anémie et principales complications 3.1. Signes directement liés à l anémie Les deux principaux signes cliniques de l anémie sont l asthénie et la pâleur de la peau et des conjonctives. En dessous d un certain seuil, apparaissent la dyspnée d effort, la tachycardie, les vertiges et éblouissements à l effort ou aux changements de position. A un stade très avancé, la dyspnée est permanente, s accompagne d une tachycardie marquée puis d un galop cardiaque, de signes d insuffisance cardiaque, de trouble de la conscience à type d endormissement. Il y a alors menace vitale évidente Signes liés à l hémolyse Hémolyse extravasculaire Dans le contexte des anémies avec hémolyse extravasculaire, la diminution de la durée de vie des hématies aboutit à leur dégradation excessive dans les cellules du système réticulo- DCEM 2 Module 12 «Hématologie» 4

5 histiocytaire. La rate est très souvent un siège particulièrement actif de l hémolyse, d où la fréquence de la splénomégalie au cours des hémolyses. Certains constituants de l hématie, comme le fer, sont recyclés vers l érythropoïèse, tandis que d autres, tel l hème, sont dégradés. La dégradation de l hème produit la bilirubine qui sera glucurono-conjuguée dans l hépatocyte et excrétée dans la bile. Lorsque la production de bilirubine libre (ou indirecte, ou non conjuguée) est accrue, son taux augmente dans le sang. Ainsi s explique l ictère observé au cours des anémies hémolytiques. Si le phénomène persiste de manière chronique, il y a risque de précipitation dans la vésicule biliaire. La lithiase est particulière car les calculs sont formés de bilirubine, mais toutes les complications habituelles de la lithiase biliaire peuvent s observer Hémolyse intravasculaire aiguë Cliniquement, le début est brutal, en quelques heures avec malaise, fièvre souvent accompagnée de frissons, douleurs lombaires, pâleur et urines rouges voire noires (urines classiquement «porto» ou «coca-cola»). Cette coloration particulière des urines est liée à une hémoglobinurie, elle-même conséquence d une hémolyse intense intravasculaire avec hémoglobinémie qui sature les possibilités du système réticulo-histiocytaire et du système de l haptoglobine. Si elle est prolongée et si la diurèse n est pas maintenue importante par une hydratation correcte, la précipitation de l hémoglobine dans les tubules rénaux conduira le patient à l anurie. L ictère et la splénomégalie sont inconstants au début. Biologiquement, l anémie est souvent profonde avec réticulocytose élevée et haptoglobine effondrée (ce dernier examen est un bon marqueur du caractère intravasculaire de l hémolyse) Autres symptômes liés à l anémie Toutes les hémolyses chroniques et la plupart des dysérythropoïèses s accompagnent d une expansion de l érythropoïèse médullaire, liée à une hypersécrétion chronique d érythropoïétine réactionnelle à l anémie. Cette érythropoïèse très stimulée a des conséquences osseuses. L anomalie la plus classique est l aspect en poils de brosse des os de la voûte du crâne : l épaisseur des os plats de la voûte est augmentée et les travées osseuses se disposent dans un sens perpendiculaire au plan de l os. Dans certains cas particulièrement graves comme les β thalassémies homozygotes, l expansion érythroblastique est si importante qu elle fragilise les os avec risque de fracture, retentissement sur la croissance de l enfant et apparition de déformations osseuses. Au niveau de la face, ces déformations créent le faciès thalassémique classiquement décrit comme étant «mongoloïde». 4. Démarche du diagnostic devant une anémie microcytaire et hypochrome 4.1. Généralités Au cours de ce type d anémie, le primum movens est une insuffisance de synthèse de l hémoglobine dans les érythroblastes. Il en résulte une diminution de la quantité d hémoglobine contenue dans chaque hématie. Ce phénomène s accompagne de manière constante d une diminution de la taille des hématies ou microcytose, la membrane du globule rouge s adaptant en quelque sorte à un contenu plus faible que la normale. L insuffisance de synthèse d hémoglobine peut être en rapport avec un défaut des gênes qui codent la synthèse des chaînes de la globine. Par définition, il s agit d une thalassémie β ou α, selon que le déficit quantitatif de production porte sur les chaînes β ou α de la globine. La thalassémie β peut être hétérozygote ou homozygote selon qu un seul ou les deux gènes de la DCEM 2 Module 12 «Hématologie» 5

6 chaîne β sont touchés. Pour les thalassémies α, la situation est plus complexe car du fait d une duplication du gène α sur chacun des deux chromosomes 6, notre génome comporte 4 gènes codant pour les chaînes α (cf. Fig 3). Dans d autres cas, les gènes de la globine sont normaux, mais l hémoglobinosynthèse est perturbée par un processus pathologique qui touche un élément essentiel de l hémoglobine : le fer. Le fer peut être en quantité insuffisante dans l organisme : carence martiale. Il peut aussi être en quantité globalement suffisante mais détourné de l érythropoïèse vers les réserves martiales, comme c est le cas au cours des anémies inflammatoires. Thalassémie, carence martiale et syndrome inflammatoire sont les principales étiologies des anémies hypochromes et microcytaires. Les autres causes sont plus rares : saturnisme (ou intoxication par le plomb) car le plomb interfère avec la synthèse de l hémoglobine ) anémies dites sidéroblastiques, constitutionnelles ou acquises dont le substratum physiopathologique est un défaut d incorporation du fer dans l hémoglobine, que l on met en évidence par la coloration de Perls sur les érythroblastes de la moelle osseuse Les principales maladies en cause Carence martiale La carence d apport reste fréquente aux deux âges extrêmes de la vie : chez le nourrisson et le petit enfant malgré la supplémentation en fer des laits maternisés disponibles en France et chez les vieillards qui peuvent avoir des difficultés alimentaires. La fragilité de l espèce humaine à la carence en fer peut paraître en première analyse étonnante car le fer est un des métaux les plus abondants de l écorce terrestre. C est qu en fait il n est réellement absorbable par le tube digestif humain que sous forme héminique : ainsi s explique que les régimes pauvres en viandes soit grands pourvoyeurs de carence en fer. Chez l enfant, la carence alimentaire en fer s accompagne souvent d une pulsion alimentaire très particulière qui les pousse à absorber de la terre : géophagie, qui disparaît quelques jours après l institution du traitement martial substitutif. Dans d autres cas, la carence martiale est liée à des déperditions trop importantes. Les pertes sanguines peuvent être d origine gynécologique. Les adolescentes ont fréquemment des règles trop abondantes ou trop fréquentes avec déperdition martiale et anémie hypochrome secondaire : c est la chlorose de la jeune fille. Chez la femme adulte, l existence de règles abondantes doit faire rechercher plus systématiquement une cause organique. Les déperditions sanguines chroniques peuvent également être d origine digestive et de nombreuses causes sont possibles, de la hernie hiatale au cancer du colon Notons que les déperditions sanguines, quelle que soit leur origine, sont plus fréquentes chez les sujets porteurs d une anomalie de l hémostase. Enfin, au cours de la grossesse, une carence martiale peut survenir du fait de besoins augmentés par l érythropoïèse du fœtus Anémies inflammatoires L inflammation, aiguë ou chronique, détourne le fer de l érythropoïèse, en le dirigeant vers les réserves. Ainsi s explique le profil biologique particulier : sidérémie basse avec ferritine normale voire élevée car la ferritinémie, à l inverse de la sidérémie est un marqueur biologique des réserves en fer. Les inflammations chroniques peuvent être en rapport avec une infection chronique, une maladie maligne ou une maladie systémique Thalassémies (cf. fig. 3 et tableau 2 pour un rappel sur l hémoglobine et ses gènes) : DCEM 2 Module 12 «Hématologie» 6

7 Figure 3 : Les gènes de l hémoglobine et leurs produits Tableau 2 : Les différentes hémoglobines de l homme Les β thalassémies se rencontrent avec une assez forte densité sur le pourtour méditerranéen (Corse, Italie du sud, Grèce, Afrique du Nord) et certains pays d orient. A l état hétérozygote, le déficit lié au gène β thalassémique est compensé par une production accrue du gène β sain, une augmentation modérée du pourcentage d hémoglobine α2δ2 (Hb A2), et par une augmentation du nombre d hématies produites. Il en résulte un tableau de pseudo-polyglobulie hypochrome et microcytaire avec une diminution très modérée du taux d hémoglobine et un pourcentage d hémoglobine A2 un peu au-dessus de 3,2%. Ce tableau hématologique est très typique. La situation est très différente pour les formes homozygotes. Les enfants ne naissent pas anémiques car l hémoglobine fœtale (Hb F) est de type α2γ2. Au cours des premiers de la vie, la commutation des hémoglobines (processus physiologique de répression des gênes γ et d activation des gênesβ) démasque le déficit et aboutit à une anémie hypochrome sévère dont nous avons dit plus haut dans ce texte qu elle conjugue plusieurs mécanismes physiopathologiques : insuffisance de l hémoglobinosynthèse, hémolyse et dysérythropoïèse. Les α thalassémies par délétion d un ou deux gènes α sont également assez fréquentes. Elles sont soit asymptomatiques, soit associées à un tableau comparable à un trait β thalassémique mais avec une électrophorèse de l hémoglobine normale. Les formes graves d α thalassémie, par délétion de 3 ou 4 gènes ne s observent que dans certains pays d Orient et sont réellement très exceptionnelles en France. DCEM 2 Module 12 «Hématologie» 7

8 4.3. Les clefs du diagnostic L interrogatoire précise notamment l âge du patient l origine ethnique et l existence d antécédents familiaux d anémie les habitudes alimentaires : diversification de l alimentation, richesse en viande, géophagie l existence de troubles digestifs l abondance, la fréquence et la durée des règles chez la femme en période génitale la présence d une fièvre aiguë ou chronique, de signes de maladie générale Le lieu d habitation (le saturnisme de l enfant est généralement lié à l ingestion de peinture murale ancienne) Examen clinique recherche plus particulièrement des signes d hémolyse chronique (ictère, splénomégalie) et un faciès particulier, qui pourraient dans ce contexte et chez un jeune enfant faire évoquer une thalassémie homozygote l examen général doit être le plus complet possible pour rechercher une maladie potentiellement responsable d un syndrome inflammatoire : cancer, maladie de système, infection aiguë ou chronique une maladie potentiellement responsable d un saignement chronique des signes de malabsorption Examens paracliniques Les examens de première intention (cf. tableau 3) Sidérémie et ferritine : la sidérémie est basse au cours des carences martiales comme au cours des syndromes inflammatoires. Pour lui donner un pouvoir discriminant, il faut coupler cet examen à l étude de la capacité totale de fixation de la transferrine (ou sidérophiline), qui est élevée dans les carences martiales et pas dans les syndromes inflammatoires. Plus simplement, la ferritine est basse dans les carences martiales et normale ou élevée dans les syndromes inflammatoires. La vitesse de sédimentation et surtout la CRP: sont de bons examens de dépistage des syndromes inflammatoires Electrophorèse de l hémoglobine : révèle une augmentation de l hémoglobine A2 dans les β thalassémies hétérozygotes et une augmentation du pourcentage de l hémoglobine F dans les formes homozygotes. L électrophorèse de l hémoglobine est normale dans les thalassémies a par délétion d un ou deux gènes α. Il est important de savoir que l électrophorèse de l hémoglobine n a de valeur qu en l absence de carence martiale En fonction des orientations que donne le bilan précédent En cas de carence martiale : soit carence d apport apparaît évidente, par exemple parce qu il s agit d un nourrisson ou d une jeune enfant dont l alimentation est pauvre en viande. Il est alors parfaitement licite de prescrire un traitement martial et d en surveiller l efficacité. DCEM 2 Module 12 «Hématologie» 8

9 soit l attention est attiré sur l appareil génital parce qu il s agit d une femme qui a des troubles des règles, ce qui conduit à des explorations gynécologiques dans les autres cas, il faut prévoir une exploration endoscopique du tube digestif à la recherche d une lésion qui saigne En cas de syndrome inflammatoire : il faut orienter le diagnostic étiologique sur une maladie systémique une maladie maligne une infection aiguë ou chronique Tableau 3 : Profil biologique des principales causes de microcytose / hypochromie Profil biologique Carence martiale sidérémie basse, augmentation de la capacité totale de fixation de la transferrine ferritine basse VS/CRP normales Maladies inflammatoires sidérémie basse, capacité totale de fixation de la transferrine normale ou basse ferritine normale ou élevée VS/CRP élevées Thalassémie β hétérozygote élévation du pourcentage d Hb A2 (pseudo-polyglobulie hypochrome) Thalassémie β hétérozygote élévation du pourcentage d Hb F (fœtale) (pseudo-polyglobulie hypochrome) 5. Démarche du diagnostic devant une anémie chronique normochrome, normocytaire et régénérative Un tel tableau correspond selon toute vraisemblance à une anémie par hémolyse extravasculaire que viendront confirmer d autres stigmates d hémolyse : splénomégalie et ictère clinique, élévation biologique de la bilirubine libre (indirecte) et des LDH. Rappelons que, du fait de l abondance des réticulocytes, ce type d anémie a tendance à être légèrement macrocytaire. On distingue classiquement les anémies hémolytiques dites corpusculaires, congénitales et de transmission génétique variable, les anémies hémolytiques extracorpusculaires acquises. L hémoglobinurie paroxystique nocturne est un cas particulier puisqu il s agit d une anomalie corpusculaire acquise et que d autre part, l hémolyse est de type intravasculaire et chronique Les maladies en cause Les anémies corpusculaires congénitales Elles peuvent toucher la membrane du globule rouge, ses enzymes ou l hémoglobine. Ces maladies sont généralement diagnostiquées au cours de l enfance mais il arrive que certaines formes peu sévères ne soit reconnues qu à l âge adulte. C est notamment le cas de certaines formes atténuées de sphérocytose héréditaire. Dans certains cas, la révélation peut être très précoce sous la forme d un ictère néonatal hémolytique, notamment dans la sphérocytose héréditaire et le déficit en G6PD. Par contre les maladies de l hémoglobine qui touchent les chaînes β de la globine ne se manifestent pas à la naissance car l hémoglobine du nouveau-né est majoritairement de type fœtal (α2γ2) DCEM 2 Module 12 «Hématologie» 9

10 Maladie de la membrane du globule rouge la plus fréquente est la sphérocytose héréditaire ou maladie de Minkovski-Chauffard, au cours de laquelle une anomalie des protéines membranaires modifie la forme de l hématie qui est normalement un disque biconcave et qui dans le cas particulier devient sphérique. La maladie est le plus souvent autosomique dominante mais parfois récessive. Sa sévérité est très variable : certaines formes se manifestent dès la première année de la vie par une hémolyse sévère tandis que d autres passent inaperçues pendant plusieurs décennies. Le tableau réalisé est celui d une hémolyse chronique pure, avec parfois aggravation brutale de l anémie par érythroblastopénie au cours d une primo-infection par le parvovirus B19. Les sphérocytes sont identifiables sur le frottis sanguin du fait de leur forme particulière. In vitro, la résistance des hématies aux solutions hypotoniques est diminuée et l autohémolyse spontanée à 48 heures est augmentée. Ces tests sont utilisés pour le diagnostic de l affection. Il est désormais possible, bien que pas de pratique médicale courante, d analyser les différentes protéines de la membrane. Les autres maladies de la membrane érythrocytaire sont plus rares : citons l ovalocytose ou elliptocytose Maladies des enzymes du globule rouge la seule anomalie assez fréquente est le déficit en G6PD qui peut se manifester par une hémolyse néonatale. Cependant, en dehors de la période néonatale, il n y a pas d hémolyse extravasculaire. La maladie se révèle habituellement par une hémolyse aiguë intravasculaire et sera étudiée dans le chapitre correspondant. Toutes les autres enzymopathies du globule rouge sont rares, la mieux individualisée étant le déficit en pyruvate kinase dont les manifestations cliniques ressemblent à la sphérocytose héréditaire. Figure 4 : Diagnostic des anémies normochromes normocytaires et arégénératives Figure 5 : Diagnostic des hémolyses chroniques extravasculaires DCEM 2 Module 12 «Hématologie» 10

11 Les maladies de l hémoglobine Les thalassémies ne seront pas étudiées dans ce chapitre car elles sont très hypochromes et microcytaires. L hémolyse par hémoglobinopathie la plus fréquente est la drépanocytose. La maladie est très fréquente chez les noirs d origine africaine. Elle est liée à une mutation du sixième codon de la chaîne β de la globine. A l état hétérozygote, la maladie est asymptomatique. A l état homozygote, l hémoglobine anormale (hémoglobine S = sickle = faucille) a tendance à se polymériser dans l hématie lorsqu elle est déoxygénée. Elle forme alors un long filament qui donne à l hématie son aspect en faucille (drepanos = faucille). Il en résulte d une part une hémolyse chronique, d autre part des accidents rhéologiques liés au fait que les hématies falciformes sont capables d obstruer les vaisseaux, créant ainsi une hypoxie voire des infarcissement d aval. Ceci explique la symptomatologie de la maladie. Les patients souffrent de crises douloureuses osseuses ou abdominales très intenses qui surviennent à des fréquences variables et durent généralement quelques jours. Ces crises douloureuses nécessitent fréquemment le recours aux antalgiques majeurs. En outre, la falciformation chronique des hématies peut entraîner des lésions ischémiques sur la plupart des organes : cerveau, poumon, rein et os notamment. Un grand nombre d autres variants de l hémoglobine ont été décrit, qui peuvent ou non être responsable d hémolyse à l état homozygote : hémoglobine D, C, E Anémies hémolytiques extracorpusculaires L agression est le plus souvent un phénomène auto-immun. Les anémies hémolytiques mécaniques donnent plus volontiers des anémies intravasculaires et seront étudiées au chapitre correspondant. Au cours des anémies hémolytiques auto-immunes, l auto-anticorps peut être de type IgG ou IgM, très rarement de type IgA. Il peut être actif aux environs de 37 (auto-anticorps chaud) ou à basse température (agglutinine froide). Le test de COOMBS direct recherche la présence d anticorps fixés sur les hématies. Le test de COOMBS indirect permet la détection d anticorps anti-hématies dans le plasma. L auto-immunisation peut être primitive (idiopathique) ou secondaire à : Une infection (mycoplasma pneumoniae, EBV, CMV) Une hémopathie lymphoïde chronique, plus rarement à une autre hémopathie maligne ou un cancer Une maladie de système, lupus érythémateux disséminé notamment Un déficit immunitaire constitutionnel Hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN ou maladie de Marchiafava-Micheli) Cette maladie rare qui touche essentiellement l adulte est très particulière dans le domaine des anémies hémolytiques. Tout d abord parce qu il s agit d une anomalie à la fois corpusculaire et acquise. La maladie est sous-tendue par l apparition d un clone médullaire anormal, porteur d une mutation génique acquise qui modifie la fixation d un certain nombre de protéines sur la membrane cellulaire. Au niveau des érythrocytes, cette anomalie aboutit à une sensibilité particulière au complément qui explique les poussées d hémolyse intravasculaire. La maladie est également singulière car elle se présente comme une hémolyse intravasculaire chronique, alors que les autres hémolyses intravasculaires sont habituellement aiguës voire suraiguës (cf. chapitre V). Cette maladie s accompagne d un DCEM 2 Module 12 «Hématologie» 11

12 risque de thrombose élevé. Elle peut évoluer vers une aplasie médullaire ou plus rarement vers une leucémie aiguë. Le diagnostic repose classiquement sur le test d hémolyse acide de Ham Dacie. Ce test est peu sensible et le diagnostic est fait par mise en évidence en cytométrie de flux de l absence des protéines membranaires CD55 et CD Les clefs du diagnostic étiologique L interrogatoire et l examen clinique précisent L âge du patient L origine ethnique Les éventuels antécédents hématologiques personnels et familiaux, ainsi que les antécédents de lithiase biliaire L importance de l ictère et sa périodicité Chez l enfant la notion d antécédents d ictère néonatal à bilirubine libre particulièrement marqué, d antécédents d épisodes aigus douloureux osseux ou abdominaux Le contexte infectieux La taille de la rate Le bilan biologique comporte L examen des hématies sur lame à la recherche d anomalies morphologiques, sphérocytes notamment L étude de la résistance globulaire osmotique et de l auto-hémolyse in vitro L électrophorèse de l hémoglobine Le test de COOMBS érythrocytaire Le dosage de la pyruvate-kinase L étude en cytométrie de flux des protéines déficitaires de l HPN 6. Démarche du diagnostic devant une anémie aiguë ou suraiguë normochrome, normocytaire et régénérative Elles peuvent être dues soit à une hémorragie aiguë, soit à une hémolyse aiguë, généralement intravasculaire. Seule cette problématique de l anémie par hémolyse aiguë intravasculaire sera étudiée ci-dessous Généralites Ce contexte d anémie suraiguë intravasculaire est une des urgences hématologiques les plus difficiles. Quatre diagnostics principaux doivent être évoqués : déficit en G6PD, anémie hémolytique auto-immune, anémie mécanique (syndrome hémolytique et urémique chez l enfant, maladie de Moschcowitz chez l adulte), poussée d hémolyse intravasculaire au cours d une hémoglobinurie paroxystique nocturne de l adulte. A noter que le paludisme peut donner un tableau comparable mais dans ces cas, la notion d un séjour en période impaludée oriente en général à lui seul fortement le diagnostic. De même certaines infections septicémiques peuvent être en cause. DCEM 2 Module 12 «Hématologie» 12

13 6.2. Les maladies en cause Le déficit en G6PD Maladie liée à l X, transmise par les femmes et qui touche essentiellement les garçons, le déficit en G6PD est fréquent dans certaines ethnies : sardes, italiens du sud, comoriens notamment. La maladie se manifeste soit par un ictère néonatal, soit par une hémolyse suraiguë secondaire en général à l absorption de fèves crues ou de certains médicaments (certains antipaludéens et certains sulfamides surtout) Les anémies hémolytiques auto-immunes Certaines anémies hémolytiques auto-immunes, notamment celles qui comportent une agglutinine froide, se manifestent par une hémolyse suraiguë intravasculaire avec hémoglobinurie. Il s agit souvent de formes secondaires à une infection, notamment par mycoplasma pneumonia Anémies mécaniques par fragmentation Ces anémies étaient classiquement décrites après chirurgie des valves cardiaques, avec mise en place de prothèses artificielles mal calibrées. Sur les frottis sanguins, on constate la présence de fragments de globules rouges ou schizocytes. A l heure actuelle, on rencontre ces anémies par fragmentation au cours de deux maladies apparentées : le syndrome hémolytique et urémique de l enfant et le syndrome de Moschcowitz. Dans les deux cas, la maladie concerne l endothélium des vaisseaux sanguin (microangiopathie). Dans le cas du syndrome hémolytique et urémique de l enfant, l atteinte endothéliale est le plus souvent secondaire à une infection entérale par Escherichia Coli qui sécrète une toxine. L atteinte endothéliale est assez localisée au rein : la maladie associe une hémolyse intravasculaire, une thrombocytopénie de consommation et une insuffisance rénale. Dans le cas du syndrome de Moschcowitz ou purpura thrombotique thrombocytopénique, l atteinte endothéliale est plus disséminée, le tableau clinique est sévère avec fièvre, signes neurologiques, atteinte rénale. Figure 6 : Diagnostic des hémolyses aiguës intravasculaires 6.3. Les clefs du diagnostic étiologique L interrogatoire et l examen clinique précisent L âge et le sexe du patient L origine ethnique et les antécédents hématologiques familiaux DCEM 2 Module 12 «Hématologie» 13

14 Les antécédents hématologiques personnels à la recherche notamment d épisodes identiques préalables La notion d ingestion récente de fèves crues et les prises médicamenteuses au cours des 10 derniers jours La notion d un voyage en pays d endémie palustre L existence d un épisode infectieux récent et notamment d une diarrhée L importance de la diurèse au cours des 24 dernières heures Le bilan paraclinique comporte L examen des hématies sur lame à la recherche de schizocytes et de paludisme L étude des autres lignées sanguines sur l hémogramme, notamment le taux des plaquettes Le bilan rénal avec ionogramme, azotémie, créatininémie, protéinurie à la bandelette. Le test de COOMBS érythrocytaire Le dosage de l enzyme G6PD La radiographie du thorax et la sérologie de mycoplasma pneumoniae Les hémocultures en cas de contexte fébrile La recherche de HPN si le contexte est évocateur. 7. Démarche du diagnostic devant une anémie normochrome normocytaire (ou macrocytaire) et arégénérative 7.1. Le myélogramme Il est ici presque toujours indispensable car la réticulocytose basse signe l origine centrale de l anémie. Une des seules exceptions à la règle est l anémie de l insuffisance rénale chronique car dans ce cas, le myélogramme n est généralement pas utile au diagnostic. L analyse des autres lignées sur l hémogramme est essentielle car dans ce contexte d anémie normocytaire et arégénérative, il est rare que l anémie soit complètement isolée. Figure 7 : Anémies normochromes, normocytaires (ou macrocytaires) et arégénératives DCEM 2 Module 12 «Hématologie» 14

15 7.2. Les maladies en cause Les anémies «aplastiques» L aplasie médullaire : cette maladie, au cours de laquelle le tissu hématopoïétique disparaît, comporte une anémie arégénérative habituellement associée à une neutropénie et à une thrombocytopénie car l atteinte porte sur l ensemble du tissu hématopoïétique. Les aplasies médullaires peuvent être constitutionnelles (maladie de Fanconi) ou acquise. Dans ce dernier cas, la forme dite idiopathique correspond généralement à une agression dysimmunitaire contre la moelle osseuse. Certaines aplasies médullaires acquises s accompagnent d une élévation des transaminases. On parle alors d aplasie post-hépatitique mais on sait maintenant que l hépatite n est secondaire à aucun des virus connus. Les aplasies médullaires peuvent également être d origine médicamenteuse ou post-radique Erythroblastopénie : l atteinte centrale porte alors exclusivement sur la lignée rouge. Le parvovirus B19 infecte les érythroblastes et donne chez l individu immunocompétent une érythroblastopénie de durée brève (environ 10 jours). L érythroblastopénie n est symptomatique que lorsqu elle survient dans le contexte d une hémolyse chronique préalable, car la durée de vie des hématies est courte ou lorsque l hôte est immunodéficient car alors, la durée de l érythroblastopénie est prolongée. D autres érythroblastopénie sont d origine dysimmunitaire, parfois dans le contexte d un thymome. Enfin, l insuffisance rénale comporte une anémie arégénérative par déficit de production d érythropoïétine mais le contexte de maladie du rein est alors généralement déjà connu Les anémies «centrales» par étouffement L anémie centrale peut alors être due à une maladie maligne, leucémie, infiltration lymphomateuse, maladie de Khaler, métastase médullaire d un cancer (notamment neuroblastome chez l enfant). Parfois l étouffement médullaire est en rapport avec une fibrose médullaire ou chez l enfant avec une ostéopétrose Les dysmyélopoïèses non mégaloblastiques Sous le terme dysmyélopoïèse acquise ou anémie réfractaire, on regroupe un certain nombre de situations pathologiques complexes qui surviennent généralement après 50 ans, caractérisées par des anomalies morphologiques des précurseurs de la moelle osseuse et par un avortement intramédullaire de ces précurseurs. Dans certains cas, la nature clonale de l affection est démontrée par l existence d une anomalie cytogénétique acquise des cellules médullaires. Ces maladies peuvent se transformer en leucémie aiguë, souvent après une phase au cours de laquelle l infiltration leucémique est partielle : «anémie réfractaire avec excès de blastes». on décrit des exceptionnelles dysérythropoïèses congénitales Les anémies mégaloblastiques : Ce cadre tout à fait particulier mérite d être décrit à part car la démarche du diagnostic est assez spécifique (cf. chapitre 8) DCEM 2 Module 12 «Hématologie» 15

16 7.3. Les clefs du diagnostic L interrogatoire et l examen clinique précisent L existence de douleurs osseuses, d une hépatosplénomégalie, d adénopathies L existence d un syndrome hémorragique associé, la fièvre Les antécédents hématologiques personnels et familiaux L existence d un syndrome dysmorphique pouvant orienter vers une aplasie constitutionnelle de Fanconi Le bilan biologique comporte L examen des hématies sur lame à la recherche de dacryocytes L étude des autres lignées sanguines sur l hémogramme, notamment le taux des plaquettes ainsi que la recherche de cellules malignes circulantes Le myélogramme 8. Les anémies mégaloblastiques 8.1. Physiopathologie La mégaloblastose médullaire est sous-tendue par un défaut de la synthèse de l ADN pendant la phase S du cycle cellulaire, lui-même en rapport avec une anomalie de la Vitamine B12, de l acide folique ou des deux vitamines. La perturbation du cycle cellulaire qui en résulte donne un asynchronisme de la maturation nucléocytoplasmique des érythroblastes. Le noyau qui évolue lentement garde l aspect morphologique qu il a dans les érythroblastes jeunes alors que le cytoplasme déjà hémoglobinisé ressemble à celui des érythroblastes plus murs. Les érythroblastes sont plus volumineux que les érythroblastes normaux, un grand nombre d entre eux avortent dans la moelle tandis que d autres forment des hématies très macrocytaires. La mégaloblastose touche également les autres lignées médullaires : granulopoïèse et mégacaryocytopoïèse. Globalement la moelle est très riche mais produit peu d éléments figurés du sang : il y a insuffisance médullaire qualitative et pancytopénie périphérique. Enfin, quelle que soit la carence vitaminique en cause, l extension du défaut de synthèse de l ADN à d autres tissus à renouvellement rapide explique la possibilité d atrophie des muqueuses digestives (aphtes, glossite atrophique vernissée, atrophie de l intestin grêle avec diarrhée) et parfois également des muqueuses génitales et urinaires Principales étiologies Maladie de Biermer Dans ces cas, une agression auto-immune dirigée contre les cellules pariétales de l estomac empêche la production de facteur intrinsèque (FI). L absorption de la vitamine B12 est ainsi perturbée. L atteinte des cellules pariétale explique également l atrophie de la muqueuse gastrique avec achlorydrie histaminorésistante. Cette atteinte de la muqueuse gastrique est un état précancéreux. La vitaminémie B12 est basse, le dosage du facteur intrinsèque dans le liquide gastrique est également bas. On retrouve dans 70% des cas des anticorps anti-fi dans le sérum et plus fréquemment encore des anticorps anti-cellules pariétales. Ces possibilités de dosage du FI et des anticorps associés permet actuellement de se passer du classique test de Shilling. Comme dans toutes les mégaloblastoses liées à la vitamine B12, le tableau hématologique est parfois associé à une atteinte neurologique, réalisant au maximum la sclérose combinée de la moelle DCEM 2 Module 12 «Hématologie» 16

17 épinière, qui associe des troubles sensitifs, atteinte de la sensibilité profonde et paresthésies, à un syndrome pyramidal Autres causes d anémie mégaloblastique Le défaut peut porter sur l acide folique ou la vitamine B12 ou les deux vitamines. Il peut s agir d une carence d apport, plus fréquemment observée pour l acide folique. Les gastrectomies entraînent une carence en FI. Ailleurs il s agit d une malabsorption, qu elle soit en rapport avec une résection chirurgicale du grêle, avec une malformation ou une maladie intestinale, avec une parasitose (classique anémie bothriocéphalique par consommation de Vitamine B12). Certains médicaments (methotrexate, trimétoprime) et l alcool sont responsables de troubles de l utilisation de l acide folique. On décrit également des atteintes par augmentation de la consommation de l acide folique : grossesse, surtout chez les multipares et en cas de grossesse gémellaire, anémie hémolytique chronique avec hyper-érythropoïèse. Chez l enfant, notons l existence de maladies héréditaires avec défaut de production de FI, déficit électif de l absorption de vitamine B12 (maladie d immerslund), déficit d un transporteur de la vitamine B12 (transcobalamine II) et des anomalies du métabolisme de l acide folique Les clefs du diagnostic Le diagnostic Il se pose devant une anémie macrocytaire arégénérative. Le VGM est habituellement très élevé, supérieur à 110 µ 3. Le myélogramme est essentiel parce qu il permet d écarter les autres causes d anémie centrale qui peuvent être macrocytaires et qu il met en évidence la mégaloblastose médullaire : moelle riche avec érythroblastes géants, asynchronisme de maturation nucléocytoplasmique particulièrement marqué sur la lignée rouge mais également présent sur les autres lignées L interrogatoire et l examen clinique sont très important habitudes alimentaires et état nutritionnel du patient recherche d une diarrhée chronique, de troubles digestifs, d antécédents médicaux et chirurgicaux touchant le tube digestif (résection digestive de l estomac ou du grêle) prises médicamenteuses, alcoolisme examen de la bouche à la recherche d aphtes, d une glossite atrophique examen neurologique : trouble de la sensibilité profonde, dysesthésies, recherche d un syndrome pyramidal contexte global : femme enceinte Les examens paracliniques Après le myélogramme qui permet le diagnostic de mégaloblastose, les deux examens de première intention sont les dosages de la vitamine B12 et de l acide folique. En cas de vitamine B12 abaissée avec folates normaux, il faut en priorité rechercher une anémie de Biermer : achlorydrie histaminoresistante, baisse du FI sur le tubage gastrique (ou test de Schilling positif), présence d anticorps anti-fi et/ou anti-cellules pariétales de l estomac. Le traitement par Vitamine B12 intramusculaire est très efficace mais ne dispense pas d une surveillance digestive car il y a un risque de cancer gastrique. Si la maladie de Biermer est exclue : o Vitamine B12 abaissée, folates normaux : rechercher botriocéphale et anses borgnes DCEM 2 Module 12 «Hématologie» 17

18 o Folates abaissés : rechercher malabsorption o Vitamine B12 et folates normaux : remettre en question le diagnostic de mégaloblastose et penser à une anémie réfractaire. DCEM 2 Module 12 «Hématologie» 18