Influenza A (H1N1)v. Actualités et mise au point. B. Guery Maladies Infectieuses CHRU Lille

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1 Influenza A (H1N1)v Actualités et mise au point B. Guery Maladies Infectieuses CHRU Lille

2 Pas d immunité antérieure sauf pour les sujets nés avant 1957 Hancok C, et al, New Engl J Med 2009 sept PB1 H1N PB2 PA

3 Menace sérieuse - Nombre de cas limité mais virus à fort potentiel - Cassure antigénique La dernière «cassure»: pandémie de 1968 (H3N2) Mais - H1N1Sw 2009 différent d H1N % - H1N1Sw 2009 différent d H1N1 Sw % - Site de liaison au récepteur (a. sialique) identique à H1N1 saisonnier Faible niveau de virulence

4 Population cible

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9 Facteurs de risque et Gravité

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13 Two risk factors seem of particular importance: pregnancy and metabolic condition

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15 Formes Graves de Grippe A(H1N1)v en Réanimation. Expérience Espagnole. 32 cas en 5 semaines (06-07/09). Age médian: 36 ans. Pneumonie virale: 96,3% des cas. Délai traitement par Tamiflu : 2-8 jours. 8 décès (25%). Facteur de risque Cas (n = 32) Obésité 10 BMI > 40 / BMI 30/40 4 / 6 Asthme 5 BPCO 4 Grossesse 2 Insuffisance cardiaque 1 HTA 1 Diabète 1 VIH 1 Maladie neuro-musculaire 1 Hémopathie 1 Aucun 15 6/10/09 Rello J, Crit Care 2009, sous presse 15

16 Définition des Personnes à Risque de Grippe Grave A(H1N1)v (i) Tranches d âges les plus touchées : 5 à 50 ans. La très grande majorité des cas graves et des décès : < 60 ans. Dans 50-90% des décès rapportés il existe une pathologie sous-jacente: Facteurs de risques associés globalement identiques à ceux de la grippe saisonnière. Maladies chroniques sous-jacentes (pathologie cardiovasculaire, respiratoire, hépatique ou rénale, immunosuppression ou diabète). Biais possible : Les cliniciens ne rapportent que les facteurs de risque déjà connus pour la grippe saisonnière. 6/10/09 16

17 Définition des Personnes à Risque de Grippe Grave A(H1N1)v (ii) Grossesse : Terrain prédisposant aux complications pour la grippe A(H1N1)v, Risque maternel plus élevé au cours du 3 ème trimestre. USA, 15 avril mai 2009 : 32% des femmes enceintes infectées ont été hospitalisées. Taux d hospitalisation plus élevé chez les femmes enceintes qu en population générale (0,32/ versus 0,076/ ). Grossesse : facteur de risque de décès. Entre le 15 avril et le 16 juin 2009, 6 des 45 décès notifiés aux USA, par les CDC, étaient des femmes 6/10/09 enceintes soit 13% des décès survenus aux USA. 17

18 Définition des Personnes à Risque de Grippe Grave A(H1N1)v (iii) Obésité Indice de masse corporelle (IMC) >30). L'obésité morbide (IMC >40) est un facteur de risque de décès de grippe A(H1N1)v. Cependant la part de l obésité et des comorbidités qui y sont fréquemment associées reste à déterminer. 6/10/09 18

19 Définition des Personnes à Risque de Grippe Grave A(H1N1)v (iv) Nourrissons < 6 mois : excès de risque de mortalité. De 0 à 2 ans et surtout ceux âgés de 0 à 1 an : excès de risque d hospitalisation. Mais, données américaines (4 septembre 2009) Pas, à ce stade, de sur-risque de décès, par rapport aux autres tranches d âge, pour les nourrissons de moins de 6 mois sans pathologie associée. 6/10/09 19

20 Transmission

21 R 0 : Nombre moyen de personnes infectées par le patient index R0 = Grippe saisonnière = Grippe 1918, 1957, 1968 =

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24 Durée d incubation : 1 à 7 jours Espagne (n=98) : Médiane = 3.5 j (1 à 6) Transmission : 24h avant le début des Transmission : 24h avant le début des symptômes jusqu à 7 jours après le début des symptômes (?)

25 Dynamique d évolution

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28 A(H1N1)v : Extension en Quelques Semaines Alerte OMS OMS Phase 4 OMS Phase 6 : Pandémie OMS Phase 5. Trois premiers cas en Europe USA : état d urgence sanitaire Propagation Europe : SP, UK, DE, AU, CH France : Phase 5A Asie Abandon surveillance individuelle Afrique

29 Cas Hospitalisés Confirmés Grippe A/H1N1v en France Métropolitaine au 3 novembre 2009 Depuis le 3 novembre, 8 nouveaux décès (grippe confirmée). Au total : 24 décès confirmés dont 2 chez des patients sans FDR

30 Patients avec Grippe A/H1N1v Confirmée, en Réanimation, Ventilés. AP-HP depuis le 1/10/ VA ECMO /10 8/10 15/10 22/10 29/10 5/11 Situation au 6 novembre à l AP-HP 32 patients en réanimation: 21 adultes, 11 enfants

31 Clinique

32 Symptômes chez les 342 Premiers Cas (USA) Symptômes cliniques n % Fièvre 371/ Toux 365/ Mal de gorge 242/ Diarrhée 82/ Vomissements 74/ Hospitalisation Total 36/399 9 Infiltrats radiologiques 11/22 50 Admission USI 8/22 50 Ventilation mécanique requise 4/22 18 Traitement par oseltamivir 14/19 74 Guérison 18/22 82 Vaccination contre la grippe /19 16 Décès 2/36 6 N Engl J Med 2009;360: /10/09 32

33 Prise en charge et ICU

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39 71% survie

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42 La Grippe A(H1N1)v n est PAS une Grippe Bénigne Elle touche principalement des sujets jeunes. Elle affecte une proportion élevée de sujets en bonne santé. Elle comporte des complications respiratoires graves, inhabituelles. Le nombre de décès sera élevé du fait de la proportion de sujets atteints. 42

43 Le Vaccin

44 Vaccination et Effets Indésirables Si à une date donnée, la population générale recevait un placebo au lieu du vaccin contre A(H1N1)V, on observerait Sur 10 6 individus, dans les 6 semaines suivant l injection 21 cas de Guillain-Barré 86 cas de névrite optique 6 morts subites inexpliquées Sur 1 x 10 6 de femmes enceintes 397 avortements spontanés dans les 24h avortements spontanés dans les 6 semaines suivant l injection Steven Black, Lancet 2009, sous presse 44

45 Adjuvants (i) Définition : substances utilisées pour augmenter l efficacité des vaccins (Alum, MF59, AS04, AS03) avec pour objectifs : Réduction des doses d antigènes. Réponse immunitaire croisée. Adjuvants pour les vaccins non grippaux : ASO4 : Présent dans le Cervarix, vaccin déjà commercialisé. Sels d'aluminium Utilisés de longue date (dtpolio, pneumocoque, hépatites ). Recul de pharmacovigilance très important : Ne fait apparaître que des effets indésirables locaux et bénins. Causalité non établie ce jour avec les pathologies auto-immunes. 45

46 Adjuvants (ii) pour les Vaccins Grippaux : Squalènes Substance organique naturelle présente dans des végétaux (olives, céréales) et fabriquée par les animaux et l homme lors de la synthèse du cholestérol. Adjuvants de génération récente dite "huile dans l eau". Études pré-cliniques chez l animal: Pas de toxicité particulière, notamment de foeto-toxicité, ou de tératogénicité. Études cliniques humaines avec vaccins comportant ces mêmes adjuvants : Pas de signal de risque. Augmentation des réactions locales au point d injection. Syndrome de la guerre du Golfe et AC antisqualène : Absence de causalité entre le syndrome et la présence des Ac. 6/10/

47 Adjuvants (iii) : à Base de Squalène MF59 Gripguard, vaccin saisonnier, autorisé depuis 2001 en France, 1997 dans d autres pays (MF59) doses, largement utilisé en Europe. Suivi de pharmacovigilance : pas de signal (tolérance, réaction immunologique anormale). (Pelligrini M, Vaccine 2009, sous presse) Adjuvant présent dans Focétria (Novartis) AS03 Plus de volontaires dans les essais cliniques. H5N1, grippe saisonnière, H1N1, malaria. Adjuvant présent dans le vaccin Pandemrix (GSK). Pas de signal de risque au cours des essais réalisés. AF03 Présent dans le vaccin Humenza (Sanofi Pasteur, non disponible)

48 L Utilisation d un Adjuvant Permet de Réduire les Doses d Antigène Après 2 injections de la plus faible dose avec adjuvant (AS03), 82% des volontaires ont multiplié par 4 leur titre en Anticorps contre le virus H5N1 A/Vietnam/1194/ µg H5 7.5µg H5 15µg H5 30µg H5 40 Seroconversion rate (%) µg H5 AS 7.5µg H5 AS 15µg H5 AS 30µg H5 AS seuil requis CHMP 0 Après Post 1ère first injection dose Après Post 2ème se cond injection dose 48 Leroux-Roels I, Lancet 2007; 370 : 580-9

49 L Utilisation d un Adjuvant Permet une Immunité Croisée Après 2 injections de la plus faible dose avec adjuvant (AS03), 72% des volontaires ont des anticorps neutralisants contre H5N1 indonesia 100 Vaccination avec souche Vietnam (Clade 1) Test neutralisation vis à vis souche Indonesia (Clade 2.1) Taux Séroconversion 95% IC H5N1 3.8 µg H5N1 3.8 µg +AS Après 1ère injection Après 2ème injection H5N1 7.5 µg H5N1 15 µg H5N1 30 µg H5N1 7.5 µg + AS H5N1 15 µg + AS H5N1 30 µg + AS 49 Leroux-Roels I, Lancet 2007 ; 370 : 580-9

50 Le Thiomersal (i) Conservateur contenant du mercure pour médicaments et vaccins. Prévient la contamination bactérienne des vaccins +++ Améliore la stabilité des médicaments. Très longtemps utilisé dans de nombreux vaccins. Déficits neuropsychiques de l enfant, atteintes rénales liées à une exposition précoce? Association causale non établie (NEJM 27/09/2007). AFSSAPS, EMEA, OMS Risque neurologique non établi. Vaccins : Doses minimes : 0,003% à 0,01% soit 25 à 50µg/dose Toxicité a priori exclue à cette dose. 50

51 Le Thiomersal (ii) Allergène de contact? Mais > 90% des patients ayant une allergie de contact ne développent pas d allergie lors de l administration du vaccin. Risque développement embryonnaire et fœtal? Exposition alimentaire au méthylmercure : pas de risque de toxicité pour la femme enceinte. Incitation à la production de vaccins uni-doses sans thiomersal en vue d une utilisation en pédiatrie et chez la femme enceinte. Les Mais bénéfices conservateur indispensable de l utilisation dans les présentations du thiomersal multidoses. l emportent sur le risque toxicologique théorique 51

52 Les Vaccins contre le Virus A(H1N1)v ayant une AMM Composition qualitative et quantitative (pour 0,5 ml) Focetria* (Novartis) Type de vaccins Souches Quantité d hémagglutinine (HA) Adjuvant Antigènes de surface A/California/7/200 7,5 microgrammes MF59C.1 Cultivé sur oeuf 9 pour 0.5 ml X-179A from NYMC Pandemrix* (GSK) Virion fragmenté Cultivé sur oeuf A/California/7/200 9 X-179A from NYMC 3,75 microgrammes pour 0.5 ml AS03 Celvapan** (Baxter) Virion entier Cultivé sur cellule vero A/California/7/200 9 * AMM septembre 2009 ** AMM octobre ,5 microgrammes pour 0.5 ml sans 52

53 Les Vaccins contre le Virus A(H1N1)v (i) Premiers résultats des essais : 1 dose du vaccin avec ou sans adjuvant induit une réponse immunitaire satisfaisante chez l adulte jeune bien portant. Chez l enfant: données disponibles avec le vaccin sans adjuvant: Immunogénicité satisfaisante après une dose chez l enfant > 10 ans Immunogénicité diminuée chez l enfant de 9 ans et moins 53 53

54 Les Vaccins contre le Virus A(H1N1)v (ii) Début des vaccinations : 20 octobre Pour les professionnels de santé hospitalier. Vaccin avec adjuvant sauf cas particulier Femmes enceintes. Certaines maladies auto-immunes. Flacons multidoses

55 Contre-Indications à la Vaccination Antigrippale A(H1N1)v Contre-indications : Antécédent de réaction anaphylactique à l un des constituants du vaccin ou à des résidus à l état de traces Oeuf, protéines de poulet, ovalbumine. Formaldéhyde. Sulfate de gentamicine. Désoxycholate de sodium. Précautions d emploi : Antécédents d hypersensibilité à la substance active. ou à l un des excipients. ou au thiomersal. ou aux résidus à l état de traces

56 La Vaccination contre le Virus A(H1N1)v Est gratuite. Est conseillée. N est pas obligatoire. Les vaccins utilisés ont tous obtenu l AMM. Évaluation selon les modalités habituelles des médicaments et des vaccins. La responsabilité du fabricant est celle de tout produit ayant une AMM et mis sur le marché en France 56

57 Recommandations du HCSP pour le Vaccin Dirigé contre le Virus A(H1N1)v En priorité, les personnels de santé, médico-sociaux et de secours, en commençant par ceux qui sont amenés à être en contact fréquent et étroit avec des malades grippés ou porteurs de facteurs de risque. Femmes enceintes à partir du début du 2 ème trimestre. Nourrissons âgés de 6-23 mois avec facteur de risque. Entourage des nourrissons de moins de 6 mois. 2 Sujets âgés de 2 à 64 ans avec facteur de risque. 3 3 Sujets âgés de 65 ans et plus avec facteur de risque. Nourrissons âgés de 6-23 mois sans facteur de risque. 4 Sujets âgés de 2-18 ans sans facteur de risque. 5 Sujets âgés de 19 ans et plus sans facteur de risque. 57

58 Pour la Première Fois dans l Histoire de la Grippe, un Vaccin Adapté à une Souche Pandémique est Disponible 58