FOIE ET SYNDROME METABOLIQUE

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1 FOIE ET SYNDROME METABOLIQUE Risque de stéatopathies Influence de l obésité sur les maladies hépato-biliaires Obésité et transplantation hépatique

2 FOIE ET SYNDROME METABOLIQUE Risque de stéatopathies

3 OBESITE et FOIE : LES LESIONS * Stéatose isolée ou non : 90 % stéato-hépatite** Inflammation : 30 à 50 % non alcoolique Fibrose : 10 à 25 % et hépatosidérose Cirrhose : 3 à 5 % dysmétabolique Foie normal : 10 % * Palmer M, Gastroenterology, 1990, 90, ** - Femme, trouble glycorégulation, hyperlipidémie, évolution ± lente - autres étiologies-

4 Prévalence Obèses (1) : Stéatose Stéatohépatite 70 % (90 %) 30 % (50 %) NASH (2) : Insulinorésistance Syndrome polymétabolique 98 % 87 % Cirrhoses cryptogéniques (3) : Obésité Diabète 73 % 53 % ( * ) Obésité morbide (1) Angulo P. N Engl J Med 2002, 346: 1228 (2) Chitturi S. Hepatology 2002, 35: 373 (3) Lin HZ Nature Medecine 2001, 6: 998

5 STEATOSE Lésion hépatique la plus fréquente : 149 PBF avec cytolyse : stéatose 63% Alcoolisme Obésité pathologies intriquées Diabète * Huntorantz R, Scand J Gastroenterol, 1986, 21,

6 STEATO-HEPATITE LUDWIG 1980 Hépatopathie non alcoolique : ressemble histologiquement à une hépatite alcoolique Non alcoolique < 40 g/j en fait : F 20 g, H 30 g Maléate de perhexiline, amiodarone Bypass intestinal, maladie de Wilson

7 STEATO-HEPATITE (NASH SYNDROME) 4500 ans d histoire 20 ans de polémique MEIDOUN VI ème dynastie 2500 ans avant J.-C. Élevage d oies foie gras Canards migrateurs : avant la migration (foie x 7 ou x 8) après la migration (foie normal) Gavage avec boules de céréales broyées Rome (foie avec figues séchées : FICATUM)

8 STEATO-HEPATITE Obésité 73 % ( %) Diabète sucré 42 % (1-75 %) Hyper TG 47 % (21-81 %)

9 CLINIQUE Souvent asymptomatique : 70 % Symptômes : 30 % Asthénie Douleur hypochondre droit Hépatomégalie HTTP et IH = S de cirrhose

10 SIGNES BIOLOGIQUES ALAT, ASAT : 2-3 N ; ALAT / ASAT > à 1 ; γ GT ; PA ± ; Bilirubine normale Glycémie ; TG ; Cholestérol Uricémie Echographie : foie hyperéchogène, Scanner : IRM : hypo-dense hyper-intense en T2 en phase hypo-intense en opposition de phase

11 ECHOGRAPHIE Foie normal Foie hyperéchogène

12 SCANNER Stéatose modérée Stéatose importante

13 DETECTION GRAISSE En phase Opposition de phase Absence de stéatose

14 DETECTION GRAISSE En phase Opposition de phase Stéatose

15 DISCUSSION (1) En phase Opposition de phase Stéatose hétérogène

16 HISTOLOGIE Stéatose Hépatocytes ballonisés Nécrose Infiltrat à polynucléaires Corps de Mallory : non strictement indispensable Lésions plus importantes : fibrose ± expansive cirrhose

17 CORPS DE MALLORY

18 FIBROSE OH

19 NASH

20 FIBROSE OH

21 NASH FIBROSE

22 CAUSES SECONDAIRES DE STEATOPATHIE METABOLIQUE Kwashiorkor (malnutrition protéique sévère) Nutrition parentérale totale Chirurgie bariatrique - By-pass jejuno-iléal * - Résection du grêle étendue ** - Diversion biliopancréatique Diverticulose du grêle avec pullulation microbienne Déficit en carnitine (primitif ou secondaire) * Actuellement abandonné ** Surtout si perte de poids brutale

23 CAUSES SECONDAIRES DE STEATOPATHIE METABOLIQUE (suite) Virus B et C, CBP, Hépatite autoimmune, Déficit en α antitrypsine, Hémochromatose Déficits congénitaux du métabolisme - Maladie de Weber-Christian, de Wilson - Abetalipoprotéinémie - Déficit en medium-chain acyl-coenzyme A dehydrogénase - Autres : galactosemie, déficit en carnitine, tyrosinémie etc Lipodystrophies partielles ou généralisées Autres : - maladie de Turner - Atteinte hypothalamique / hypophysaire ; déficit en hormone de croissance - Substances petro-chimiques

24 CAUSES SECONDAIRES DE STEATOPATHIE METABOLIQUE (suite) Médicaments - amiodarone - maléate de perhexiline - analogues nucléosidiques (didanosine, stavudine, zidovudine) - tamoxifène, irinotecan, methotrexate - tetracyclines - nifedipine, diltiazien, (stéatose avec fibrose mais peu de lésions nécrotico inflammatoires) - glucocorticoïdes (surtout stéatose) - oestrogènes, 4, 4 diethylaminoéthoxyhexestrol

25 OBESITE et FOIE : LES LESIONS * Stéatose isolée ou non : 90 % stéato-hépatite** Inflammation : 30 à 50 % non alcoolique Fibrose : 10 à 25 % et hépatosidérose Cirrhose : 3 à 5 % dysmétabolique Foie normal : 10 % * Palmer M, Gastroenterology, 1990, 90, ** - Femme, trouble glycorégulation, hyperlipidémie, évolution ± lente - autres étiologies-

26 HEPATOSIDEROSE DYSMETABOLIQUE Surcharge hépatique en fer modérée (100 µmol/g, nl 36) Hyperferritinémie ( < 1000 ng/ml) mais CS normal Pas d intoxication alcoolique Un ou plusieurs composants du métabolique Pas de cause connue de surcharge en fer (HFE négative ; hétérozygote composite C 282Y / H 63 D? ) En outre stéatose et NASH (25 %), fibrose (12 %.. cirrhose

27 Stéatose NASH Hépatosidérose dysmétabolique

28 HISTOIRE NATURELLE DES STEATOPATHIES DANS L'OBESITE 80 % Obésité Stéatose insulinorésistance lipolyse hyperinsulinémie

29 HISTOIRE NATURELLE DES STEATOPATHIES DANS L'OBESITE 80 % 25 % Obésité Stéatose Stéato-hépatite ± fibrose 20 insulinorésistance stress oxydatif lipolyse hyperinsulinémie peroxydation lipidique induction cytokines activation Fas

30 HISTOIRE NATURELLE DES STEATOPATHIES DANS L'OBESITE 80 % Obésité Stéatose % 10 % Stéato-hépatite ± fibrosecirrhose 20 2 insulinorésistance stress oxydatif lipolyse hyperinsulinémie peroxydation lipidique induction cytokines activation Fas

31 HISTOIRE NATURELLE DES STEATOPATHIES DANS L'OBESITE 80 % Obésité Stéatose % 10 % Stéato-hépatite ± fibrose Cirrhose 20 2? CHC insulinorésistance stress oxydatif lipolyse hyperinsulinémie peroxydation lipidique induction cytokines activation Fas activité proliférative inhibition apoptose

32 Fibrotic Liver Disease F0 F1 F2 F3 F4 Hemorrhage Liver Failure Cancer

33 BIOPSIE HEPATIQUE : SCORE METAVIR F1 F2 F3 F4 F4

34 1.00 Poynard et al J Hepatol 2003;38: patients Hazard function HIV-HCV 701 Alcohol 812 HBV 382 Hemochromatosis 2313 HCV 93 Steatosis BMI> PBC Age in years

35 PLACE DE LA BIOPSIE HEPATIQUE Triple intérêt Fait la distinction entre stéatose isolée et NASH Reconnaît la sévérité de la maladie en évaluant le degré de fibrose Élimine d autres hépatopathies

36 FACTEURS PREDICTIFS DE FIBROSE IMC > 28 Age 50 ans ALAT 2 x N TG 1,7 mmol/l Ratziu, 2000 IMC > 31,3 H et 32,3 F Age ASAT/ALAT > 1 DNID Angulo, 1999 HTA Surcharge ferrique hépatique George 1998 Dixon, 2001

37 FACTEURS PREDICTIFS DE FIBROSE Age Obésité Diabète sucré ASAT/ALAT > 1 Ferritine > 500ng/ml et/ou Surcharge en fer Association avec hépatosidérose dysmétabolique Lien entre insulinorésistance et surcharge en fer

38 INTERET DE LA BIOPSIE HEPATIQUE Fait la distinction entre stéatose isolée et stéato-hépatite Implication pronostique portant sur la fibrogénèse : seuls les patients avec stéatohépatite progressent vers une fibrose marquée, vers une cirrhose, ont une augmentation de la mortalité hépatique par rapport à la population générale

39 EFFETS INDESIRABLES SEVERES ET MORTALITE DE LA BIOPSIE DU FOIE Biopsies du foie N % IC 95% Effets indésirables Mortalité

40 Bedossa et al, Hepatology 2003

41 TESTS NON INVASIFS Marqueurs sériques Fibrotest Fibromètre Elastométrie (Fibroscan )

42 TESTS NON INVASIFS Utiles pour différencier une fibrose minime (F0,F1) d une fibrose sévère (F3,F4) En l absence de: facteurs de confusion (inflammation, hémolyse) co-morbidité autre maladie associée L association d un fibrotest et d une élastométrie améliore la performance diagnostique

43 SCORES DE FIBROSE Fibrotest (Bioprédictive) Bilirubine totale GGT Haptoglobine Apolipoprotéine A1 α2 macroglobuline Fibromètre (Biolavescale) Age Urée Plaquettes ASAT TP Ac. hyaluronique α2 macroglobuline 98 (58 ) Variable (50 )

44

45 0-0.1 : ~ 96 % de certitude de ne pas être F2, F3 ou F : > 90 % de risque d avoir une fibrose F2, F3 ou F4 entre 0.1 et 0.6 : il est conseillé de faire une PBH L indication de TTT est souvent fonction du stade de fibrose

46 LE FIBROSCAN La sonde induit une onde mécanique à travers le foie La sonde mesure la vitesse de propagation de l'onde sur 4 cm de long 2.5 cm Volume exploré 1 cm 4 cm FibroScan : 1/500 du foie

47 ELASTROMETRY : PRINCIPLE Stifness estimate in vivo Depth (mm) Depth (mm) Depth (mm) Time (ms) % Time (ms) % Time (ms) % -5 V S = 1.0 m/s E = 3.0 kpa V S = 1.6 m/s E = 7.7 kpa V S = 3.0 m/s E = 27.0 kpa F0 F2 F4

48 FIBROSCAN ET FIBROSE Plus le foie est dur, plus l'onde se propage rapidement Valeurs : 2,5 à 75 kpa

49 LE FIBROSCAN Pas de jeûne Durée de l'examen < 5 min 10 acquisitions Médiane = valeur correcte Résultats en kpa

50 INTERPRETATION DU FIBROSCAN 75 kpa Cirrhose Fibrose sévère ,5 Absence de fibrose Fibrose minime 8 9,5 Fibrose modérée

51 A valider FIBROSCAN ET HEPATOPATHIES CHRONIQUES F 2 F 3 F = 4 de Lédinghen VIH-VHC 0,72 0,91 0,97 Marcellin VHB 0,81 0,92 0,90 Carrion VHC greffés 0,90 0,93 0,98 Corpechot CBP CSP 0,92 0,95 0,96 Foucher Alcool 0,96 de Lédinghen NASH 0,86 de Lédinghen Pédiatrie 0,88 de Lédinghen V et al. JAIDS 2006;41:175-9 Marcellin P et al. AASLD 2005 Carrion JA et al. Liver Transplantation 2006 in press Corpechot C et al. Hepatology 2006; 43: Foucher et al. DDW 2006 de Lédinghen et al. EASL 2006 de Lédinghen et al. AASLD 2005

52 FIBROSCAN ET CIRRHOSE 75 kpa Cirrhose Fibrose sévère ,5 Absence de fibrose Fibrose minime 7 9,5 Fibrose modérée

53 LE FIBROSCAN ET SES LIMITES Le FibroScan ne donne pas le diagnostic de la maladie hépatique! Le FibroScan s'interprète en fonction du contexte clinique Intérêt du FibroScan dans le diagnostic et l'évaluation de la gravité des cirrhoses Intérêt du FibroScan dans le suivi des malades

54 MARQUEURS NON INVASIFS DE FIBROSE FIBROTEST ET ELASTOMETRIE Fibrotest > F1 ou F2 Fibroscan : élasticité > 8 kpa : exploration hépatologique (incluant la biopsie) et bilan métabolique Si fibrotest ou fibroscan < à ces seuils : simple surveillance hépatologique annuelle avec bilan hépatique, marqueurs d insulinorésistance (insulinémie, HOMA) et évaluation non invasive de la fibrose par fibrotest et fibroscan? Attitude non validée

55 FOIE ET SYNDROME METABOLIQOE : CONDUITE PRATIQUE Alcool, VHB, VHC, médicament, auto-immunité? élevées Echographie Biopsie hépatique ALAT foie hyperéchogène? lithiase? - Age - Syndrome métabolique - Surcharge ferrique - Suspicion cirrhose normales Mesures hygiéno-diététiques stéatose NASH ± fibrose cirrhose

56 STRATEGIES THERAPEUTIQUES Obtenir une régression durable des complications métaboliques Les effets métaboliques bénéfiques peuvent apparaître dès la perte de 5 % du poids initial Chez certains patients, en outre amélioration des lésions histologiques (Huang MA, AM J Gastroenterol, 2005, 100, ) Etude japonaise : réduction du taux des aminotransférases chez tous les patients ayant perdu 5 % ou plus du poids sur une durée d un an (Suzuki A, J Hepatol, 2005, 43, Malheureusement la proportion de sujets ayant atteint cet objectif n a été que de 6 % Faible observance (abandon de 30 à 40 %)

57 EFFET DE LA PERTE DE POIDS (-8%) SUR LA STEATOSE HEPATIQUE ET L INSULINEMIE % Stéatose 12 Insulinémie de base mui/l % Avant Après Avant Après TIIKKAINEN M Diabetes, 2003, 52: 703

58 STRATEGIES THERAPEUTIQUES ET STEATOSE PURE Correction des autres anomalies métaboliques de l insulinorésistance Les règles hygiéno-diététiques paraissent suffisantes Surveillance annuelle du bilan hépatique La stéatose pourrait continuer à aggraver l insulinorésistance, l HTA et le diabète

59 STRATEGIES THERAPEUTIQUES ET STEATOSE PURE (suite) Correction des autres anomalies métaboliques de l insulinorésistance Les sujets avec stéatose sont à risque de développer à moyen terme les autres complications du syndrome métabolique (Adams LA, Gastroenterology, 2005, 129, ), d où la surveillance hépatologique et métabolique : stéato tests (Poynard T, Comp Hepatol, 205, 4, 10) ou imagerie par résonnance magnétique nucléaire (Szczepaniak LS, Am J Physio Endocrinol Metab, 2005, 288, E462-8) à valider.

60 LA STEATOHEPATITE : STRATEGIE THERAPEUTIQUE Risque hépatologique avec progression de la fibrose Mêmes règles hygiéno-diététiques Traitements pharmacologiques spécifiquement ciblés de la stéatohépatite 1 - en cas d échec ou d inapplicabilité de mesures hygiéno-diététiques 2 en cas de fibrose hépatique significative mais aucun produit n a l AMM aucun n a fait l objet d études randomisées et contrôlées sur un grand effectif.

61 LA STEATOHEPATITE : STRATEGIE THERAPEUTIQUE (suite) Metformine Glitazones, surtout s il existe un diabète associé, Effets secondaires limitant leur utilisation, La moitié des patients semblent répondre D autres approches thérapeutiques sont nécessaires : anti-oxydants, anti-fibrosants, hépatoprotecteurs, molécules anti-apoptotiques (acide ursodésoxycholique)

62 STEATOHEPATITE : STRATEGIE THERAPEUTIQUE (suite) Insulino résistance stéatose hépatique Perte de poids réduction des graisses viscérales et hépatiques réduction de la production hépatique du glucose Pratique régulière exercice physique Médicaments réduisant le poids (rimonabant?) le périmètre abdominal les triglycérides les anomalies lipidiques athérogènes et favorisant la normalisation de la glycémie = prévention et traitement de la stéatose hépatique?

63 SYNDROME METABOLIQUE ET MEDICAMENTS: CONSEILS PRATIQUES Doser les enzymes hépatiques avant l instauration de tout trt médicamenteux +++. Hypolipémiants : surveillance régulière des ASAT, ALAT, CPK avec fibrates (+ écho), statines et ézétimibe arrêt si ALAT > 3 x N. ADO : metformine ± sulfamides, glitazones Antihypertenseurs : intérêt des IEC, pas de nifédipine ou de diltiazem (inhibiteurs calciques). Pas d amiodarone ni de tamoxifène. AINS : ibuprofène le moins toxique?

64 STEATOHEPATITE METABOLIQUE : CONCLUSION Maladie frontière entre plusieurs disciplines Collaboration étroite Seule une minorité de patients sont adressés pour un bilan hépatique par les autres spécialistes Dépistage : priorité d où la nécessité de techniques non invasives facilement disponibles de quantification de la fibrose et de la stéatose

65 STEATOHEPATITE METABOLIQUE : CONCLUSION Forme à évolution fibrosante aboutissant à la cirrhose et au CHC : nécessité de traitements pharmacologiques spécifiquement orientés vers les lésions hépatiques Indications thérapeutiques précises restent encore largement à définir Tout reste à faire dans l évaluation rigoureuse de l efficacité des molécules candidates La recherche clinique et thérapeutique est une priorité avec le soutien actif du plus grand nombre de praticiens.

66 Σ METABOLIQUE CHEZ LES ENFANTS * 3203 enfants (42,9 % noirs américains) de 8 à 17 ans, zone rurale de Caroline du Nord IMC, HTA, TG, HDL, intolérance au glucose, hyperinsulinémie ¼ surpoids 59,3 % anomalie d'un des constituants du Σ métabolique 27,4 % 2 ou plus 13,5 % 3 ou plus 8,3 % entre 8-9 ans avaient déjà 3 facteurs péripuberté (10-13 ans) la plus touchée Risque fille / garçons (RR : 1,6) HDL 42,2 %, TG 8,6 %, hyperinsulinémie 16,1 %, HTA 7,7 %, gly > 1.10 g/l 4,7 % A Orlando, rien n'est accessible sans voiture motorways et fast-foods sucreries au roi de la ville, Disney.. * Congrès de l'american Heart Association

67 FOIE ET SYNDROME METABOLIQUE Risque de stéatopathies Influence de l'obésité sur les maladies hépato-biliaires

68 STEATOSE Fréquence Risque Obésité 76 % Alcool > 60 g/j 46 % Association 94 % Témoins 16 % Obésité x 1,3 x 2 Alcool > 60 g/j Bellentani, 2000

69 IMC m ± DS (kg/m 2 ) HEPATITE CHRONIQUE C ASSOCIATION STEATOSE IMC Stade stéatose 0 1 2/3 n Hourigan, 1999

70 HEPATITE CHRONIQUE C ASSOCIATION STEATOSE IMC - GENOTYPE Génotype 3a (n = 26) Génotype 1 (n = 100) Adinolfi, 2001

71 FACTEURS DE RISQUE DE FIBROSE SEVERE DANS L'HEPATITE CHRONIQUE C OR IC (95 %) p Age 1,1 1,02-1,20 0,002 Diabète type 2 6,5 1,10-38,50 0,040 NASH surajoutée 7,5 1,30-42,90 0,047 Ong, 2001

72 OBESITE ET TRAITEMENT ANTIVIRAL IFN-PEG 2b et Riba mg/j dose administrée/poids relativement faible réponse thérapeutique. réponse virologique prolongée Poynard 1998, McHutchison 1998, Manns 2001

73 PRINCIPAUX FACTEURS DE FORMATION DES CALCULS DE CHOLESTEROL

74 FOIE ET SYNDROME METABOLIQUE Risque de stéatopathies Influence de l obésité sur les maladies hépato-biliaires Obésité et transplantation hépatique

75 FREQUENCE DE L'OBESITE CHEZ LES PATIENTS TRANSPLANTES. USA, n = ( ) IMC % Surpoids > Obésité > Obésité sévère > Obésité morbide > 40 2 Nair, 2002

76 RESULTATS DE LA TH CHEZ LES PATIENTS OBESES Témoins Surpoids Obésité Obésité Obésité sévère morbide NFPG 6 % 7 % 7 % 9 % 10 % * Survie greffon 1 an 75 % 75 % 76 % 74 % 72 % 2 ans 70 % 70 % 70 % 68 % 64 % Mortalité 30 jours 6 % 7 % 8 % 8 % 12 % * 1 an 16 % 14 % 14 % 18 % 22 % * 5 ans 44 % 46 % 47 % 51 % * 57 % * Causes de décès Infections 39 % 39 % 42 % 32 % 44 % Cardio-vasc. 16 % 20 % 22 % * 28 % * 27 % * AVC 9 % 7 % 6 % 4 % 6 % Mortalité op. 6 % 7 % 6 % 10 % 7 % * p < 0,05 Nair, 2002

77 FREQUENCE DE L'OBESITE AVANT ET APRES TH 40 % obésité (IMC > 30) n = 774 n = 535 n = 542 n = 364 n = mois 1 an 2 ans 3 ans pré-th post-th Everhart, 1998

78 RECIDIVE DE LA NASH APRES TH POUR CIRRHOSE CRYPTOGENETIQUE stéatose NASH Contos, 2001

79 Le véritable amour passe par l estomac